本次CDE培訓(xùn)主要圍繞化學(xué)創(chuàng)新藥的藥學(xué)審評、非臨床評價、臨床評價、臨床試驗安全風(fēng)險管理以及上市后的變更等方面進(jìn)行分享。
化學(xué)創(chuàng)新藥藥學(xué)審評篇
問題1：IND申報的批次和批量要求？高活性且價格昂貴的創(chuàng)新原料藥IND申報批量是否可以采用實驗室規(guī)模？
答：IND申報處于研發(fā)階段的早期，注冊批次和批量沒有具體要求。但批量太小可能和臨床批次的樣品沒有銜接性或代表性，尤其是一些復(fù)雜化合物或復(fù)雜制劑，批量盡量不要與商業(yè)批差距太大。
問題2：臨床研究期間藥學(xué)變更審評要求？
答：參考創(chuàng)新藥臨床實驗期間藥學(xué)變更的指導(dǎo)原則來實施，相關(guān)變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進(jìn)行評估，判斷是重大還是一般，再開展相應(yīng)的研究，重大變更要按臨床期間的補(bǔ)充申請進(jìn)行申報。建議申請人在關(guān)鍵臨床實驗啟動前確定處方工藝和生產(chǎn)工藝，避免上市時發(fā)生重大變更。
問題3：注射劑包裝系統(tǒng)密封性的研究？
答：參考注射劑密封性相關(guān)指導(dǎo)原則。常用兩種方法，一種是微生物侵入法，一種是物理方法。用于實際商業(yè)化樣品的檢測，需要分別對兩種方法進(jìn)行驗證，用于持續(xù)商業(yè)化樣品的檢測方法的靈敏度一般不得低于微生物侵入法。安瓿瓶產(chǎn)品需要100%檢測。
問題4：新舊版本藥典更新時，申報能否先報舊版，發(fā)補(bǔ)時標(biāo)準(zhǔn)升級？
答：建議還沒申報的按照新版中國藥典申報。如果已經(jīng)按舊版藥典申報，可以發(fā)補(bǔ)的時候參照25版完善。
問題5：新藥申報IND前應(yīng)完成的哪些內(nèi)容？
答：中心出臺的指導(dǎo)原則，如新藥Ⅰ期臨床實驗申請技術(shù)指南，Ⅰ期臨床新藥共性問題和臨床期間變更指導(dǎo)原則，以及ICH相關(guān)指導(dǎo)原則，另外中心有共性問題回答的模塊有相關(guān)信息可以參考，最近創(chuàng)新藥臨床實驗申請申報資料要求等相關(guān)文件處于征求意見的階段，可以關(guān)注一下。要關(guān)注與臨床安全性相關(guān)的研究內(nèi)容，比如原料的關(guān)鍵理化性質(zhì)、雜質(zhì)的安全性分析、致突變雜質(zhì)、輔料種類、用量，無菌制劑的滅菌除菌工藝和無菌保證措施等。
問題6：原料藥存放出現(xiàn)結(jié)塊，檢測晶體、水分、雜質(zhì)、含量無異常，請問質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對該原料的外觀描述有什么要求，是否應(yīng)描述為塊狀物？
答：建議參考2025版藥典相關(guān)要求，和類似的品種的要求，另外藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)撰寫與制定工作手冊可以參考。可以咨詢省局或者省所的老師，他們對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和樣品復(fù)核檢驗更權(quán)威。除了描述，這個現(xiàn)象對產(chǎn)品的質(zhì)量是否有影響，能否通過改變貯藏條件或包材避免結(jié)塊。這種原材料用于制劑，結(jié)塊或吸潮的現(xiàn)象是否會對制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響。
問題7：采用CDE網(wǎng)站原輔料備案平臺上A狀態(tài)原料藥作為起始物料經(jīng)過一步苯甲酰保護(hù)，一步成鹽合成制得藥物，是否符合用已備案原料藥采取較為簡單的化學(xué)變化得到另一種原料藥，是否受Q11起始原料選擇中經(jīng)充分的化學(xué)成步驟的原則的限制？
答：原料藥是A狀態(tài)，工藝、雜質(zhì)控制等各方面都是經(jīng)過按照現(xiàn)行的技術(shù)要求經(jīng)過審評，做起始物料是有一定的可能性的，建議向中心提交溝通交流確認(rèn)。
問題8：在研化藥仿制藥長期穩(wěn)定性的考察，亞硝胺雜質(zhì)超EMA規(guī)定限度，但低于FDA此前推薦的限度，按現(xiàn)有結(jié)果申報是否能受理，如果能，是否需要在批準(zhǔn)前進(jìn)行補(bǔ)充達(dá)到FDA的限度？
答：是否影響受理可以咨詢業(yè)務(wù)管理處。受理后審評是根據(jù)現(xiàn)行最新的國內(nèi)外技術(shù)要求進(jìn)行評價。
非臨床篇
問題9：生產(chǎn)工藝一致不同包裝的注射劑，是否需要重新做安全性評價？
答：已上市化藥注射劑僅改變包裝不改變處方工藝，變更后的包裝如果是常用包材，不需要重新開展非臨床的安全性實驗
問題10：注射液一致性評價中，毒理實驗需要做哪些？
答：根據(jù)仿制藥一致性評價要求，注射液只需開展制劑安全性試驗，具體包括刺激性試驗、過敏性試驗，涉及到靜脈血管給藥有溶血性實驗，實驗設(shè)計和結(jié)果分析的技術(shù)要求參考14年發(fā)布的指導(dǎo)原則。如果涉及到的注射液是特殊劑型，要考慮做藥代相關(guān)研究，需要具體問題具體分析。
問題11：藥物改變劑型所需重復(fù)毒性實驗選擇1個月、3個月、6個月和新藥的選擇是否一致？
答：改變劑型需要基于改劑型前后藥物體內(nèi)的暴露情況、藥代的特征的變化，以及改劑型前已經(jīng)開展獲得的非臨床研究信息，來考慮是否需要開展額外的毒理學(xué)實驗。如果為特殊劑型如緩釋制劑、脂質(zhì)體，需要考察改劑型后藥代特征是否能夠橋接之前的毒理實驗數(shù)據(jù)，如果不能，就需要開展新劑型的毒理實驗。毒理重復(fù)給藥實驗給藥期限參考ICH M3和S9
問題12：改劑型新藥的申請尺度？
答：目前藥理毒理審評主要包括三個方面，一個是立題的合理性，是否需要非臨床的研究數(shù)據(jù)來支持改良的立題，有時候立題合理性并不只是藥理毒理單專業(yè)能夠評估的，還涉及到藥學(xué)、臨床專業(yè)，需要綜合的信息進(jìn)行評價。第二是有效性評價，比如新增適應(yīng)癥的申請，就需要提供用支持新適應(yīng)癥的藥理相關(guān)的研究信息。第三是安全性的評價，比如新增適應(yīng)癥、延長臨床時間的用藥療程、提高給藥的劑量，原有非臨床安全性數(shù)據(jù)能否支持安全性的評價，如果不能，需要再開展相應(yīng)的毒理實驗。
問題13：中藥的非臨床安全性評價有無特殊的要求？
答：中藥審評基本的邏輯和化藥、生物制品是相同的，都是基于法規(guī)、科學(xué)性、實驗數(shù)據(jù)、獲益風(fēng)險的評價。不同在于，中藥的開發(fā)路徑主流是中醫(yī)藥理論支持、人用經(jīng)驗的支持，國家提出了中藥三結(jié)合的審評證據(jù)體系。對于古代經(jīng)典名方非臨床方面，只需要在報NDA的使用提交一般毒理學(xué)的實驗資料就可以；針對已經(jīng)有人用經(jīng)驗的，來自于經(jīng)驗方，按照中藥新藥來申請IND；如果處方工藝、制備工藝是傳統(tǒng)的，非臨床只需提供單次給藥毒性實驗、重復(fù)給藥毒性實驗；如果制備工藝不是傳統(tǒng)的工藝，要加上安全藥理學(xué)的實驗。中藥三結(jié)合的審核體系下，利用中藥理論和人用經(jīng)驗的數(shù)據(jù)做了一些毒理實驗的減項。
問題14：原研藥基本結(jié)構(gòu)明確，細(xì)胞學(xué)研究和動物研究部分完成，后續(xù)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是什么，原研藥物目前細(xì)胞學(xué)實驗是多靶點多通路的藥物，推薦的篩選靶點的方法是什么？能否推薦優(yōu)秀的靶點篩選單位？
答：非臨床怎么做、做什么來支持IND都有明確的技術(shù)要求指南，CDE官網(wǎng)可以查到。靶點建議咨詢CRO機(jī)構(gòu)。
問題15：抗腫瘤藥物給藥方式是靜脈注射，在光安全性評價時MEC值大于1000，重復(fù)給藥毒性實驗中只進(jìn)行了皮膚組織中的原型藥和代謝產(chǎn)物含量的檢測，皮膚組織中含量均很低，是否可以評估得出結(jié)論本品沒有光安全性潛在風(fēng)險？
答：參考ICHS9，如果方法特性有提示有安全性風(fēng)險，要看組織分布里面眼睛、皮膚有沒有暴露，問題中說皮膚里面檢出量很低就是有暴露，而眼睛的暴露情況是未知的。對于抗腫瘤藥物提示有風(fēng)險時也不一定要做非臨床毒性試驗，因為開展臨床試驗獲得一部分人體實驗數(shù)據(jù)，可以看人體臨床的實驗數(shù)據(jù)是否能夠評價光安全風(fēng)險，如果不能，建議可以先開展體外的光毒性的試驗，根據(jù)實驗結(jié)果，考慮是要做動物體內(nèi)的毒性試驗，還是后續(xù)基于臨床做風(fēng)險評估
問題16： pre-IND會議可以召開幾次？
答：不限次數(shù)，但盡量一次性就把溝通交流的資料準(zhǔn)備好來申請一次溝通。
問題17：ICHM3 R2中5.1的B小節(jié)提到如果獲得三個月的嚙齒類動物或三個月的非嚙齒類動物的重復(fù)給藥毒性數(shù)據(jù)，且預(yù)計在臨床試驗給藥超過三個月前能夠完整的獲得常規(guī)給藥數(shù)據(jù)，則可啟動給藥期限超過三個月的臨床試驗，是否可以參照上述要求準(zhǔn)備IND？
答：M3R2里面對于支持不同給藥期限試驗的非臨床要求，臨床試驗如果要2-6個月的給藥周期，相應(yīng)的動物實驗的給藥周期要達(dá)到臨床試驗的周期，下面小條目中提到的某些情況涉及這個問題，這個某些情況指的是非常特別的情況。問題中試驗還沒有完成，數(shù)據(jù)還沒有獲得，未知風(fēng)險是很大的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒法下安全性評價的結(jié)論，臨床試驗機(jī)構(gòu)也很難下結(jié)論，整體的風(fēng)險會轉(zhuǎn)嫁到企業(yè)和受試者身上。
問題18：化藥改良新藥的臨床評估怎么考量？
答：參考CDE官網(wǎng)化藥改良新藥的技術(shù)指導(dǎo)原則、兒童的化藥改良新藥的開展、臨床藥理學(xué)的開展等指導(dǎo)原則，基本能夠覆蓋化藥改良新藥的臨床問題。藥品注冊分類中的明顯臨床優(yōu)勢，按照化學(xué)藥品改良新藥的指導(dǎo)研究，提高有效性、改善安全性、還有改善依從性這些都是可以接受的，具體要求指導(dǎo)原則里很明確。在改善安全性方面，要明確改善的是在臨床實驗或在新藥的臨床使用中暴露的安全性問題，而不是從機(jī)制上可能存在的風(fēng)險。對于依從性，申請在立項和臨床研發(fā)的過程中，要對同活性成分已上市的和目前在研的進(jìn)行全面調(diào)研，確保在申報上市時較其他的已上市的同活性成分劑型仍具有臨床優(yōu)勢。
問題19：哪些情形可以豁免臨床實驗？
答：審評中最關(guān)注的是已有的數(shù)據(jù)是否支持獲益大于風(fēng)險，再考慮是否可以豁免。3類藥通常是需要開展臨床實驗的來支持仿制藥物患者安全有效性。但實際審評過程中，口語化把3類藥分為真3類和假3類，假3類是指原研沒有進(jìn)口但仿制藥在中國已上市，用于中國人群的安全有效性是明確的，再對比國內(nèi)已上市的仿制藥和參比制劑的適應(yīng)癥、用法用量是不是一樣，然后判斷是否開展試驗。真3類用于中國人群的有效性還沒有完全確證，需要開展驗證性的實驗，實驗的設(shè)計通常參考參比制劑進(jìn)行研究，同時要符合國內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。四類藥只要符合數(shù)據(jù)保護(hù)的要求，用于參比制劑已經(jīng)進(jìn)口批準(zhǔn)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)支持安全有效性，數(shù)據(jù)保護(hù)可以關(guān)注國家局發(fā)布的征求意見。
問題20：罕見病能否減免臨床，每期臨床實驗的樣本要求是多少？
答：53號文提到罕見病的創(chuàng)新藥減免臨床實驗的要求和情形。早期臨床階段，如一期臨床實驗期要符合臨床藥理學(xué)、藥代研究相關(guān)的要求，探索性臨床試驗可以考慮比較新型的臨床試驗設(shè)計，用更少的樣本量、用更快的效率推進(jìn)到關(guān)鍵性臨床試驗階段；三期實驗階段單純樣本量的意義不大，要依托于總體的設(shè)計，如果基于對照設(shè)計的樣本量是要考慮統(tǒng)計的要求的。對于安全性樣本的要求，ICH E1明確規(guī)定罕見病可以考慮較小安全性樣本量。
問題21：確證性臨床實驗陽性對照藥是不是可以選擇通過一致性評價的藥品？
答：可以關(guān)注ICH E10相關(guān)要求。建議選擇有參比制劑地位的藥品。
問題22：編盲隨機(jī)機(jī)構(gòu)有要求是獨立于CRO、申辦方和研究者的第三方機(jī)構(gòu)嗎？
答：22年的隨機(jī)化指導(dǎo)原則和23年的盲法審核指導(dǎo)原則都有明確要求，里面提到正式的隨機(jī)分配表包括非盲實驗，都應(yīng)由第三方外包公司的專業(yè)人員或者第三方防火墻內(nèi)的專業(yè)人員制作，申辦者、防火墻內(nèi)專業(yè)人員應(yīng)與研究項目保持完全獨立，并且具有合理的組織架構(gòu)和流程以確保防火墻內(nèi)專業(yè)人員的獨立性。
問題23：外用制劑選擇日本沒有進(jìn)口的參比制劑，但是參比制劑在國內(nèi)有批文，可不可以按3類仿制藥來申報？
答：批件還有效的話不符合注冊分類3類藥的定義
問題24：臨床研究在什么情況下可以進(jìn)行抗過敏的預(yù)處理？
答：IND審評中，已經(jīng)把臨床試驗期間的風(fēng)險控制和管理，作為的重要的審評方面，來評估新藥是不是能夠進(jìn)入臨床研發(fā)階段。風(fēng)險控制措施的制定，主要基于新藥自身的前期的數(shù)據(jù)，比如機(jī)制靶點、非臨床提示、疾病本身的背景和一些同靶點同機(jī)制藥物所提示的安全性風(fēng)險。過敏的預(yù)處理方面，在制定風(fēng)險控制的時候，可以從這幾個方面來進(jìn)行考量，一個是入選人群，對于風(fēng)險較高的人群什么階段入選、什么樣的數(shù)據(jù)支持入選；第二就是劑量的方面，是否所有的人群都使用相同劑量，一些特殊人群如肝腎功能損傷，這些人群什么時候入選及選擇什么劑量是需要前期的研究來支持的；第三就是監(jiān)測，對于不同程度的風(fēng)險采取什么樣的時間、頻次等來進(jìn)行監(jiān)測，對于非常嚴(yán)重的風(fēng)險是否應(yīng)讓受試者在住院監(jiān)測；第四就過敏的處理，包括必要的措施和用藥。
臨床實驗安全信息風(fēng)險管理篇
問題25：關(guān)于藥物臨床試驗的風(fēng)險管理？
答：涉及到兩方面，一是實驗藥物的安全性，需要開展臨床實驗時盡可能多收集實驗藥的安全性信息，明確藥物的已知風(fēng)險和潛在風(fēng)險，提前采取風(fēng)控措施。第二是臨床實驗的體系的建設(shè)，是否遵照GCP制定藥物試驗體系，盡可能規(guī)避風(fēng)險。
問題26：研究者判斷為相關(guān)，申辦者判斷為不相關(guān)，是否需要按照SUSAR來處理？
答：需要，申辦者雙方只要有一方判斷為相關(guān)，都需按照SUSAR進(jìn)行報告
問題27：仿制藥如何開展研發(fā)期間安全性報告工作？
答：以備案的形式看仿制藥工作，不需要遞交DSUR。但是GCP第48條里面有規(guī)定，如果機(jī)構(gòu)要求申辦方提交DSUR，已經(jīng)撰寫了報告，也可以向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交。
問題28：判斷為無法評價的SUSAR是否應(yīng)上報？
答：如果無法評價就報給監(jiān)管機(jī)構(gòu)意義不大，建議進(jìn)一步的收集信息，按照相關(guān)性評價指導(dǎo)原則和二分法或五分法給出明晰的判斷。
問題29：本院發(fā)生的SUSAR給本機(jī)構(gòu)和倫理委員會上報，有沒有法規(guī)依據(jù)？
答：GCP里面有相應(yīng)的要求。醫(yī)院有不同的規(guī)定和流程，但對于SCE是必須要報告給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的。
問題30：關(guān)于慢病的不良反應(yīng)收集的工作？答：對于非嚴(yán)重非預(yù)期的不良反應(yīng)，不需要報到監(jiān)管機(jī)構(gòu)。但建議申辦者盡可能全面收集不良反應(yīng)做整體安全性評價。關(guān)于臨床醫(yī)生反饋的溝通機(jī)制，目前中心有一般性問題咨詢，可以提問或申請溝通。
問題31：關(guān)于MedDRA編碼的問題？
答：MedDRA編碼定期更新，希望申辦方按最新的MedDRA編碼報告SUSAR。
問題32： DSUR截止日期？
答：截止到申辦者不在境內(nèi)繼續(xù)研發(fā)或遞交上市申請為止，如果產(chǎn)品上市后批件中留有監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求開展的臨床試驗，需要繼續(xù)遞交DSUR。
化學(xué)藥品上市后變更篇
問題33：藥品藥學(xué)變更的重大變更，是否必須在申報時完成3個月或6個月的穩(wěn)定性考察，是否可以在驗證研究工作完成后直接申報，在審評期間再補(bǔ)充穩(wěn)定性考察資料？
答：按指導(dǎo)原則在申報時就要提供3到6個月的穩(wěn)定數(shù)據(jù)，不能后續(xù)提供。
問題34：補(bǔ)充申請變更規(guī)格表述，同時涉及工藝變更事項，工藝變更屬于中等變更，產(chǎn)品屬普通制劑，是否需要現(xiàn)場核查和抽檢？
答：如果是以普通申請的形式進(jìn)行申報，藥審中心目前按照檢查和檢驗的規(guī)則，涉及到處方工藝變更以及批量變更的，需要進(jìn)行隨機(jī)核查。如涉及到多個變更疊加起來按照重大變更申報，還是要進(jìn)行隨機(jī)核查和注冊檢驗。
問題35：企業(yè)是否可以前置送檢到省級藥檢所進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，縮短審批周期？
答：建議企業(yè)可以和省局溝通開展這部分工作，目前陜西省局還沒正式開始。
問題36：中國藥典2025版二部凡例第17條，增加了ICH Q3D元素雜質(zhì)轉(zhuǎn)化實施的有關(guān)要求，風(fēng)險評估和控制符合要求的，可不在品種正文規(guī)定的重金屬進(jìn)行檢查。對于原料注冊標(biāo)準(zhǔn)中有重金屬檢查項目，企業(yè)要進(jìn)行免檢，應(yīng)按哪種變更類型進(jìn)行上市后變更？
答：去掉重金屬檢測項目，按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報。
問題37：對于進(jìn)口制劑有多個生產(chǎn)廠，其中一個制劑廠增加原料供應(yīng)商已批準(zhǔn)，另一個制劑廠使用該原料藥，是否可以按中等變更備案？
答：個人建議按照中等變更備案，不確定可以和藥審中心溝通。
問題38：注射劑無參比，處方中抗氧劑會和主成分產(chǎn)生雜質(zhì)，生產(chǎn)過程嚴(yán)格控制是否可以去掉抗氧劑？是否可以按中等變更備案？
答：指導(dǎo)原則里變更處方中輔料的種類和用量只提到了口服固體制劑、緩控釋制劑、半固體制劑，沒提及的其他劑型、輔料種類、用量的變更都是重大變更。是否可以去掉需要申報后評估。
問題39：大容量注射劑和凍干粉針劑無參比，處方中有活性炭，成品質(zhì)量中有細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源的檢測項目，是否可以去掉活性炭，按中等變更報備案？
答：去掉活性炭屬處方變更，企業(yè)應(yīng)對原輔料、包材這些方面的細(xì)菌內(nèi)毒素、熱源的起始端進(jìn)行控制，達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量的不降低，按照補(bǔ)充申請進(jìn)行申報。
問題40： 上市后變更溶出曲線具體的研究對于微小、中等、重大變更等級不同，是否可以對于溶出曲線研究深淺有所區(qū)別？
答：先鑒定變更等級是微小還是中等還是重大，確定后參照指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，批次、要求都是不一樣的。開展溶出曲線的對比，一般微小不需要，中等和重大需具體分析，要考慮變更產(chǎn)生的影響或者風(fēng)險點在哪里。
問題41：上市后變更輔料包材供應(yīng)商或場地，為I或未登記的。指導(dǎo)原則是重大變更，但研究資料是否可以按照微小變更資料申報，申報路徑為重大變更，受理后，當(dāng)前直接發(fā)送制劑藥檢通知單，本身輔料包材標(biāo)準(zhǔn)型號等級不變，制劑變更前后結(jié)果一致，是否可以免檢，審批時限由200工作日縮短到60工作日？
答：包材和輔料的變更，如果是I狀態(tài)和未登記按重大變更管理，研究內(nèi)容按照上市后變更指導(dǎo)原則提供資料。是否可以申請免檢，還在探討的過程中，建議可以試著申請一下免檢。
問題42：人用經(jīng)驗達(dá)到什么樣的情況下才可能滿足藥品治療管理辦法的第21條和23條？
答：指導(dǎo)原則當(dāng)中，首先臨床經(jīng)驗方在臨床使用的時候會有加減化裁，而中成藥的處方和工藝是固定的。轉(zhuǎn)化為中成藥的處方用于注冊目的通常有兩個要求，一個是處方工藝是要跟申報的制劑是基本一致，涉及到物質(zhì)基礎(chǔ)是不是能夠傳遞，就是人用經(jīng)驗、數(shù)據(jù)能不能用于支持制劑的使用。第二條就是，已經(jīng)有的人用經(jīng)驗，數(shù)據(jù)要真實可靠可追溯，同時數(shù)據(jù)如果是既往開展研究或者我已有的病案病例系統(tǒng)中找到的這些數(shù)據(jù)是要經(jīng)過治理的。滿足這兩條之后，數(shù)據(jù)產(chǎn)生的證據(jù)能夠指示后續(xù)研發(fā)的臨床定位、適用人群、用法用量、有效性的特點、甚至療效趨勢的話，這樣的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)就是可以認(rèn)為滿足第23條或第21條。
問題43：人用經(jīng)驗的研究是怎么樣去研究？
答：不用非得去拘泥于RCT，首先看處方治什么病，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到的作用，是否有臨床的需求和價值，建議先梳理已有的數(shù)據(jù)來支撐臨床定位。但沒有明確療效，人用經(jīng)驗就是針對沒有明確的問題開展相應(yīng)的設(shè)計，建議前期就請臨床專家和統(tǒng)計學(xué)專家介入。
問題44：為什么大家都這么關(guān)注院內(nèi)制劑，覺得院內(nèi)制劑是擁有三結(jié)合，或者進(jìn)行人用經(jīng)驗研究非常好的載體？
答：院內(nèi)制劑在省局備案過，是合法的制劑。其適應(yīng)證，用法用量人群已經(jīng)固定；作為院內(nèi)制劑搜集人用經(jīng)驗，非常高效；院內(nèi)制劑工藝已經(jīng)做過研究，在轉(zhuǎn)化為中成藥時，研究滿足商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的質(zhì)控要求就可以了，院內(nèi)制劑是一個中間載體。
問題45：已上市藥品說明書中沒有的適應(yīng)癥在臨床中廣泛使用，是否可以使用相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，進(jìn)行適應(yīng)癥申報？
答：這是超說明書使用的數(shù)據(jù)能不能開展真實世界研究或者用數(shù)據(jù)去申報的問題，這個問題是在指導(dǎo)原則里面的。但要提醒的是數(shù)據(jù)源，如果是醫(yī)保的數(shù)據(jù)，真實性和準(zhǔn)確性可能會有問題。臨床上目前遇到大部分都是在兒童用藥適應(yīng)癥會有這種情況，其他也很少會有廣泛的超出說明書適應(yīng)癥，數(shù)據(jù)量不會特別大。
問題46：PCT研究中可以采用開放式型，以患者醫(yī)院進(jìn)行載體嗎？
答：PCT研究，是一個美國學(xué)者很久之前提出的概念。P就是實用的意思，實用臨床試驗，學(xué)界定義是一種過渡性的。從觀察性研究到RCT并不是一個完全割裂的，是有一個漸變的過程，比如你在入排標(biāo)準(zhǔn)或是使用方式，哪一個地方相對放寬一點，這種中間地帶都會分類到PCT里面去，這個問題的開放研究和自然意愿入組其實就是已經(jīng)完全滑落到觀察性研究中去了，沒有必要再去套PCT的帽子。中藥質(zhì)量控制研究篇
問題47：大蜜丸改水丸，按增加規(guī)格報補(bǔ)充申請，是按照2.2改劑型進(jìn)行申報？
答：如果其他各方面都不變，應(yīng)該報補(bǔ)充申請；補(bǔ)充申請里面就是有一個選項是變更規(guī)格，按變更規(guī)格選項來報。
問題48：基源怎么鑒定？是不是每一批都要做鑒定？鑒定企業(yè)去哪里找？
答：申報資料呈現(xiàn)藥材明確的基源，就可以了。一般需要固定單一基源，如果用多個基源，要確定使用比例?；磋b定不鑒定，去哪鑒定，是企業(yè)需要研究的。
問題49：毒藥材可不可以用于中藥處方的外用開發(fā)？
答：藥學(xué)角度沒有說不允許使用大毒類的藥材，要根據(jù)后續(xù)的真正的藥理毒理，來判斷這個藥的風(fēng)險和獲益。
問題50：新舊版本藥典更新時，申報能否先報舊版，發(fā)補(bǔ)時標(biāo)準(zhǔn)升級？
答：建議還沒申報的按照新版中國藥典申報。如果已經(jīng)按舊版藥典申報，可以發(fā)補(bǔ)的時候參照25版完善。
問題51：中藥固體口服制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)中，性狀的變更是重大變更還是中等變更，研究資料有什么要求？
答：中藥藥學(xué)變更指導(dǎo)原則里面，性狀的變更，如果是屬于縮小范圍的，算是中等變更，除此之外不是中等變更。
問題52：中藥1.1類創(chuàng)新藥建立制劑的含量范圍，控制在多大范圍可以接受？
答：3.1類古代經(jīng)典名方里面對含量范圍明確要求要在30%以內(nèi)，1.1類創(chuàng)新藥可以在這個數(shù)字的基礎(chǔ)上結(jié)合實際情況考慮。
問題53：補(bǔ)充申請時，如批件上要求做含量上下限，有沒有完成時限的要求？
答：以前會注明，下次再注冊時要怎么樣，但后續(xù)這是一個硬性要求。具體時限要求跟各地的省局要求有關(guān)，當(dāng)然還是建議對產(chǎn)品負(fù)責(zé)。
問題54：經(jīng)典名方，是不是要親自去到道地產(chǎn)區(qū)或主產(chǎn)區(qū)采收還是說從藥材供應(yīng)商直接采購？
答：資料呈現(xiàn)確定研究了哪幾個產(chǎn)地，最后確定了哪幾個產(chǎn)地，符合至少三個產(chǎn)地總共不少于15批次的研究就可以接受。企業(yè)要保證供應(yīng)商審計等環(huán)節(jié)保證核查檢驗，包括對研究性資料的核查檢驗要能夠過關(guān)，全程合規(guī)就可以。呈現(xiàn)的資料肯定要有批號，能夠符合核查檢驗和后續(xù)一些GMP相關(guān)的檢驗的要求。
問題55：濃縮丸、水丸等丸劑增加復(fù)合膜包裝是否需要做相容性實驗？
答：參考藥典的附錄9621藥包材通用要求的指導(dǎo)原則，列出了藥包材風(fēng)險程度的分類，如果符合包符合膜包裝已有國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)，不用做相容性試驗。
問題56： 藥品標(biāo)準(zhǔn)勘誤問題，如何申報變更？
答：勘誤要找原來批的部門。如果是部頒標(biāo)準(zhǔn)，還有藥典委批的需要去找藥典委，如果是國家局藥審中心批的就來中心勘誤。
問題57：甘肅省批準(zhǔn)的中藥飲片體外培育牛黃是否可以作為藥品原料使用？
答：不可以的，需要有批準(zhǔn)文號的新藥材。有批準(zhǔn)文號的體外培育牛黃才可以作為藥品原料使用。
問題58： 藥品的性狀是否可以申報變更？
答：跟已有的標(biāo)準(zhǔn)的性狀不符合時，需要去找原因讓產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。如果是原料變化工藝變化導(dǎo)致的性狀變化，可以按變更來研究并提補(bǔ)充申請。
問題59：中藥制劑產(chǎn)品因歷史遺留問題批件沒有規(guī)格，但實際生產(chǎn)中標(biāo)簽、說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都有規(guī)格，甚至中國藥典有規(guī)格，在批件中加上規(guī)格是報補(bǔ)充申請，但這種特殊情況能否只報備案簡化程序？
答：共性問題，2025年版藥典里面，有些品種的規(guī)格發(fā)生了變化，涉及到的品種跟藥典品種一樣，能不能就直接變?yōu)樾鹿嫉囊?guī)格，需要再咨詢藥典委或者注冊司。
問題60：B證企業(yè)能不能申報中藥經(jīng)典名方制劑？
答：B證企業(yè)可以申報經(jīng)典名方制劑，經(jīng)典名方制劑的生產(chǎn)企業(yè)得有A證。
問題61： 對上市后變更分類及要求不明確？
答：參考已上市中藥變更的事項及申報資料要求和已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
問題62：注冊過程中有效期是否可以按最新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提交批準(zhǔn)，具體怎么做？
答：可以滾動提交，在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)完善后或到達(dá)某一節(jié)點，通過申請人之窗滾動提交的按鈕提交，并和中心留言或者是跟我們?nèi)〉寐?lián)系，提醒我們注意看這方面的資料。
問題63：經(jīng)典名方注冊審評的要點和時限？
答：200日。關(guān)于加快古代經(jīng)典方中藥配方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施文件里面，三個專業(yè)都推出了加快的措施，建議在申報的幾個節(jié)點，基準(zhǔn)樣品研究完成后、制備工藝確定后/開展毒理研究前、申請上市許可前，申請溝通交流，提供跟申報資料一樣去整理的申報資料，這樣在報進(jìn)來之前有三次機(jī)會，三個專業(yè)的老師把關(guān)提出相關(guān)的建議。
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