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摘 要： 建立高效液相色譜-質(zhì)譜法對鹽酸氟桂利嗪膠囊中基因毒性雜質(zhì)A、B、C同時(shí)進(jìn)行定量檢測。色譜柱為Agilent Poroshell 120 EC C18柱（100 mm×3 mm，2.7 μm），流動相為10 mmol/L乙酸銨溶液-乙腈，流量為0.3 mL/min，梯度洗脫，柱溫為30 ℃。質(zhì)譜采用電噴霧離子源，多反應(yīng)監(jiān)測模式和正離子掃描模式。3種基因毒性雜質(zhì)的質(zhì)量濃度在3~150 ng/mL范圍內(nèi)與色譜峰面積的線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均為0.998，定量限為3.00~3.02 ng/mL，檢出限為1.00~1.01 ng/mL。測定結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.4%~3.3%（n=6），樣品加標(biāo)平均回收率為99.35%~106.26%。該方法適用于鹽酸氟桂利嗪膠囊中3種遺傳毒性雜質(zhì)的同時(shí)定量檢測，可對鹽酸氟桂利嗪的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測。

 

關(guān)鍵詞： 高效液相色譜-質(zhì)譜法； 鹽酸氟桂利嗪膠囊； 基因毒性雜質(zhì)

 

鹽酸氟桂利嗪化學(xué)名稱為（E）-1-［雙（4-氟苯基）甲基］-4-（2-丙烯基-3-苯基）哌嗪二鹽酸鹽，是一種鈣通道阻斷劑，能阻滯過量鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞內(nèi)病理性鈣超載造成細(xì)胞損傷［1-2］。鹽酸氟桂利嗪臨床應(yīng)用廣泛，適用于治療腦動脈硬化、偏頭痛、眩暈、耳鳴、腦出血、腦栓塞等，具有改善腦部微循環(huán)、神經(jīng)元代謝等作用［3-8］。

 

基因毒性雜質(zhì)分為N-亞硝胺類、氮氧化合物、鹵代烴類和環(huán)氧化物等，痕量即可損傷人體DNA，導(dǎo)致基因突變［9-10］。環(huán)氧化合物分子內(nèi)環(huán)張力較大，易與DNA堿基發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，導(dǎo)致基因突變；鹵代烴類化合物具有較大的電子云密度，易發(fā)生親核取代反應(yīng)致基因突變［11-12］。4-［雙（4-氟苯基）甲基］-1-［2-（3-苯基氧雜環(huán)-2-基）乙基］哌嗪-1-氧化物（雜質(zhì)A）、雙（4-氟苯基）溴甲烷（雜質(zhì)B）、肉桂基氯（雜質(zhì)C）含有基因毒性警示結(jié)構(gòu)，可能會引發(fā)基因突變進(jìn)而誘發(fā)癌癥。根據(jù)人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH ）M7指導(dǎo)原則，對于具有潛在基因毒性和致癌性的雜質(zhì)，其毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）為1.5 μg/d，鹽酸氟桂利嗪膠囊每日最大用量為20 mg，按此計(jì)算，含基因毒性雜質(zhì)A、B、C不得超過75 ng/mg?；蚨拘噪s質(zhì)A、B、C均為鹽酸氟桂利嗪生產(chǎn)或儲存過程中可能產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)，需嚴(yán)格控制其限量。

 

目前國內(nèi)有鹽酸氟桂利嗪膠囊、鹽酸氟桂利嗪片、鹽酸氟桂利嗪分散片等多種劑型上市，其中膠囊劑應(yīng)用最為廣泛［13］?！吨腥A人民共和國藥典》2020版及歐洲藥典收載了鹽酸氟桂利嗪原料有關(guān)物質(zhì)檢測方法。其中，《中華人民共和國藥典》方法中相關(guān)雜質(zhì)不能有效分離，靈敏性低，且并未設(shè)置鹽酸氟桂利嗪制劑有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)［14］；歐洲藥典方法僅檢測在原料合成過程中可能引入的雜質(zhì)，方法樣品濃度過高，可能對鹽酸氟桂利嗪制劑不適用［15］。現(xiàn)有技術(shù)采用高效液相色譜（HPLC）法進(jìn)行鹽酸氟桂利嗪制劑有關(guān)物質(zhì)檢測所涉及到的有關(guān)物質(zhì)包括1-［雙-（4-氟苯基）甲基］哌嗪、反式-1-肉桂基哌嗪、4，4-二氟二苯甲酮、4，4-二氟二苯甲醇和氮氧化物等［16-17］。目前未見對鹽酸氟桂利嗪膠囊中基因毒性雜質(zhì)A、B、C進(jìn)行明確的控制，沒有對于三者同時(shí)檢測的方法，3種基因毒性雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。筆者采用高效液相色譜-質(zhì)譜法快速且同時(shí)測定鹽酸氟桂利嗪膠囊中3種基因毒性雜質(zhì)，能夠?qū)崿F(xiàn)多種基因毒雜質(zhì)的有效分離和定量檢測。

圖1   3種基因毒性雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式

Fig. 1   Structural formula of 3 genotoxic impurities

 

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

高效液相色譜儀：LC-30AD型，日本島津公司。

質(zhì)譜儀：QTRAP™6500型，美國愛博才思公司。

電子天平：XS105型，感量為0.01 mg，梅特勒托利多科技（中國）有限公司。

雜質(zhì)A對照品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95.0%，批號為3883-087 A4，美國TLC公司。

雜質(zhì)B對照品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.5%，批號為CB-62413-05，加拿大ECO公司。

雜質(zhì)C對照品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95.0%，批號為RN1037-21-1，湖北瑞諾醫(yī)藥科技有限公司。

甲醇：LC-MS級，德國默克公司。

乙酸銨、甲酸：均為LC-MS級，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

鹽酸氟桂利嗪膠囊：批號為190302，石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司。

實(shí)驗(yàn)用水：純凈水，廣州屈臣氏食品飲料有限公司。

1.2 儀器工作條件

1.2.1 色譜儀

色譜柱：Agilent Poroshell 120 EC C18柱（100 mm×3 mm，2.7 μm，美國安捷倫科技有限公司）；流動相：A相為10 mmol/L乙酸銨溶液，B相為乙腈，流量為0.3 mL/min；梯度洗脫，洗脫程序見表1；柱溫：30 ℃，進(jìn)樣體積：3 μL。

表1   梯度洗脫程序

Tab. 1   Gradient elution program

 

1.2.2 質(zhì)譜條件

離子源：電噴霧電離源（ESI）；掃描模式：正離子掃描模式；監(jiān)測模式：多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）；離子源溫度：350 ℃；輔助氣流量：0.035 L/min；氣簾氣壓力：103 kPa；離子噴霧電壓：5 500 V；干燥氣壓力：241 kPa；基因毒性雜質(zhì)A、B、C的MRM參數(shù)見表2。

表2   3種基因毒性雜質(zhì)多反應(yīng)監(jiān)測質(zhì)譜參數(shù)

Tab. 2   MS parameters of MRM for 3 genotoxic impurities

注：1）為定量離子對。

 

1.3 樣品處理

稱定20粒鹽酸氟桂利嗪膠囊，傾出內(nèi)容物，研細(xì)混勻，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸氟桂利嗪20 mg）于10 mL容量瓶中，加甲醇5 mL溶解，渦旋5 min，振搖10 min使其充分溶解，用甲醇稀釋至標(biāo)線，搖勻，離心，過濾，取續(xù)濾液5 mL，加甲醇至10 mL，搖勻，作為樣品溶液；取續(xù)濾液5 mL，精密加入0.75 mL對照品儲備溶液，加甲醇至10 mL，搖勻，作為加標(biāo)樣品溶液。同時(shí)做樣品空白試驗(yàn)。

1.4 溶液配制

混合對照品儲備溶液：分別精密稱取雜質(zhì)A、B、C對照品約10 mg，置于10 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至標(biāo)線，搖勻，再精密量取0.1 mL至100 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至標(biāo)線，搖勻。

混合對照品溶液：精密量取混合對照品儲備溶液5 mL至50 mL容量瓶中，加甲醇定容至標(biāo)線，搖勻。

系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：精密量取混合對照品儲備溶液1.5、1 mL，混合對照品溶液7.5、5、0.75、0.3 mL，分別置于10 mL容量瓶中，加甲醇定容至標(biāo)線，搖勻，得質(zhì)量濃度均分別為150、100、75、50、7.5、3 ng/mL的系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。

1.5 實(shí)驗(yàn)步驟

分別取甲醇、系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液和加標(biāo)樣品溶液進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。采用線性回歸分析定量，以雜質(zhì)質(zhì)量濃度為x軸坐標(biāo)、以色譜峰面積為y軸坐標(biāo)構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，擬合線性回歸方程，依據(jù)方程計(jì)算各雜質(zhì)含量。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 稀釋劑的選擇

為獲得較高響應(yīng)值，降低檢出限，使用加標(biāo)樣品考察水、乙腈、甲醇不同溶劑色譜的分離情況。結(jié)果表明，甲醇相較于其他稀釋劑響應(yīng)值最大，峰形較好，檢出限最低，故選擇甲醇作為稀釋劑。

2.2 色譜條件優(yōu)化

2.2.1 色譜柱的選擇

分別考察Agilent Poroshell 120 EC C18柱[100 mm×3 mm，2.7 μm，安捷倫科技(中國)有限公司]、Waters XBridge C18柱[100 mm×4.6 mm，3.5 μm，沃特世科技(上海)有限公司]、Phenomenex Kinete F5柱（100 mm×3.0 mm，2.6 μm，天津博納艾杰爾科技有限公司）等色譜柱的分離情況。試驗(yàn)結(jié)果表明，Agilent Poroshell 120 EC C18色譜柱對3種雜質(zhì)的分離效果和峰形最好，因此選擇Agilent Poroshell 120 EC C18色譜柱。在不同色譜柱條件下，3種雜質(zhì)色譜分離參數(shù)見表3。

表3   不同色譜柱下3種雜質(zhì)色譜分離參數(shù)

Tab. 3   Chromatographic separation parameters of 3 impurities by different columns

 

2.2.2 流動相的選擇

分別以水、10 mmol/L乙酸銨溶液作為流動相A，分別以甲醇、乙腈作為流動相B，考察4種流動相體系對混合標(biāo)準(zhǔn)溶液中3種雜質(zhì)色譜行為的影響，不同流動相下的色譜圖如圖2所示。從圖2可以看出，當(dāng)10 mmol/L乙酸銨溶液-乙腈作為流動相時(shí)，3種雜質(zhì)可有效分離，且色譜峰形較好，因此選擇10 mmol/L乙酸銨溶液-乙腈為流動相。

圖2   不同流動相下3種雜質(zhì)混合標(biāo)準(zhǔn)溶液的色譜圖

Fig. 2   Chromatograms of 3 impurites mixed standard solution with ifferent mobile phase

2.3 專屬性試驗(yàn)

取空白溶液、75 ng/mL的混合對照品溶液和加標(biāo)樣品溶液分別進(jìn)樣，記錄色譜圖，如圖3所示。從圖3可以看出，空白溶劑對雜質(zhì)A、B、C的檢測無干擾。

圖3   空白溶液、混合對照品溶液和加標(biāo)樣品溶液色譜圖

Fig. 3   Chromatograms of solvent， mixed control solution， and Labeled sample solution

2.4 線性關(guān)系考察

精密量取系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液進(jìn)樣測定，以3種雜質(zhì)的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x），對應(yīng)的色譜峰面積為縱坐標(biāo)（y），繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算線性方程及相關(guān)系數(shù)。3種雜質(zhì)的質(zhì)量濃度線性范圍、線性回歸方程以及相關(guān)系數(shù)見表4。由表4可知，3種雜質(zhì)質(zhì)量濃度在3～150 ng/mL范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均為0.998。

表4   3種雜質(zhì)的線性范圍、線性方程及相關(guān)系數(shù)

Tab.4   Liner ranges, calibration curves, correlation coefficient of 3 impurities monitored by multiple reactionsxia

 

2.5 檢出限與定量限試驗(yàn)

逐級稀釋混合對照品溶液進(jìn)樣分析，按照信噪比為3∶1對應(yīng)的質(zhì)量濃度作為檢出限，信噪比為10∶1時(shí)對應(yīng)的質(zhì)量濃度作為定量限。

當(dāng)雜質(zhì)A、B、C質(zhì)量濃度分別為1.01、1.00、1.00 ng/mL時(shí)，其信噪比不小于3，即為檢出限；當(dāng)雜質(zhì)A、B、C的質(zhì)量濃度分別為3.02、3.00、3.01 ng/mL，其信噪比不小于10，即為定量限。

2.6 穩(wěn)定性考察

移取適量1.4中75 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液、加標(biāo)樣品溶液，在室溫條件下，分別放置0、1、2、4、10、16 h后，在1.2儀器工作條件下進(jìn)樣檢測，計(jì)算色譜峰面積測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），考察其穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果見表5。

表5   穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

Tab. 5   Stability test results

 

由表5可知，混合標(biāo)準(zhǔn)溶液中雜質(zhì)A、B、C色譜峰面積測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為4.1%、3.0%和4.7%，加標(biāo)樣品溶液中雜質(zhì)A、B、C色譜峰面積測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為1.7%、2.9%和2.0%，表明在室溫條件下，對照品溶液和樣品溶液在16 h內(nèi)均具有良好的穩(wěn)定性。

2.7 精密度試驗(yàn)

按照1.3方法平行制備6份加標(biāo)樣品溶液，分別在1.2儀器工作條件下進(jìn)行測定，計(jì)算測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，精密度試驗(yàn)結(jié)果見表6。由表6可知，基因毒性雜質(zhì)A、B、C測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為2.8%、1.4%、3.3%，表明該方法具有良好的精密度，滿足測定要求。

表6   精密性試驗(yàn)結(jié)果

Tab. 6   Precision test results

 

2.8 樣品加標(biāo)回收試驗(yàn)

按照1.3方法平行制備9份樣品溶液，分別加入0.375、0.75、1.125 mL混合對照品儲備溶液各3份，用甲醇定容至標(biāo)線，搖勻，在1.2儀器工作條件下進(jìn)行測定，計(jì)算加標(biāo)回收率，試驗(yàn)結(jié)果見表7。

表7   樣品加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果

Tab.7   Spiked sample recovery test results

 

由表7可知，雜質(zhì)A的加標(biāo)回收率為99.62%~105.93%，雜質(zhì)B加標(biāo)回收率為100.57%~106.26%，雜質(zhì)C加標(biāo)回收率為99.35%~103.07%，表明該方法的具有較高的準(zhǔn)確度。

 

3 結(jié)論

以峰形、分離效果為指標(biāo)，對提取溶劑、色譜柱、流動相等進(jìn)行了優(yōu)化，采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法首次建立了同時(shí)檢測鹽酸氟桂利嗪中3種基因毒性雜質(zhì)的含量，雜質(zhì)可有效分離。該方法操作簡便、準(zhǔn)確度高、靈敏度好，具有較強(qiáng)的抗干擾能力，同時(shí)對3種基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行測定可減少分析時(shí)間，為鹽酸氟桂利嗪產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了一種可靠的方法，可為基因毒性雜質(zhì)的控制提供參考，有利于提高患者的用藥安全。

 

目前對于鹽酸氟桂利嗪中基因毒性雜質(zhì)研究仍不充分，未來將以該研究為基礎(chǔ)繼續(xù)進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)的研究，采用高分辨質(zhì)譜繼續(xù)進(jìn)行未知雜質(zhì)篩查，開發(fā)多組分同時(shí)分析的快速方法，為鹽酸氟桂利嗪的質(zhì)量控制提供支撐。

 

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