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剛剛，中國器審發(fā)布《登革病毒NS1抗原檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿）》，全文如下：

 

 

登革病毒NS1抗原檢測試劑注冊審查

指導原則（征求意見稿）

 

本指導原則旨在指導注冊申請人對登革病毒NS1抗原檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。

本指導原則是對登革病毒NS1抗原檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍
　　

本指導原則適用于采用免疫層析法、化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法等基于抗原抗體特異性反應原理，以特定的登革病毒NS1抗原為檢測目標，對人血清、血漿或靜脈全血等樣本中的登革病毒NS1抗原進行體外定性檢測的試劑。

登革病毒（Dengue virus，DENV）是登革熱的病原體，屬黃病毒科（Flavivirade），黃病毒屬（Orthoflavivirus），是單股、正鏈RNA病毒。DENV的基因組長約11kb，兩端為非編碼區(qū)，內(nèi)部的單一開放讀碼框依次編碼3種結構蛋白（C、prM/M和E）和7種非結構蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。根據(jù)抗原性不同DENV可分為4個血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4），各血清型病毒間抗原性有交叉，每種血清型DENV均可引起登革熱和重癥登革熱。 

NS1蛋白是DENV的重要非結構蛋白，在DENV感染的早期大量分泌于患者血液中，登革病毒NS1抗原檢測可作為實驗室早期診斷的特異性指標?！　?/span>

本指導原則適用于登革病毒NS1抗原檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對登革病毒NS1抗原檢測試劑注冊申報資料中的部分內(nèi)容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規(guī)要求。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關法規(guī)的要求，如登革病毒NS1抗原檢測試劑盒（熒光免疫層析法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840-01-01038

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料
　　綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較應著重從方法學、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術要求及檢驗報告

1.1產(chǎn)品技術要求

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的要求編寫。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應當以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用國家標準、行業(yè)標準，產(chǎn)品技術要求的相關要求應不低于相應的要求。

1.2產(chǎn)品檢驗報告

如有登革病毒NS1抗原檢測試劑國家參考品發(fā)布，技術要求中應體現(xiàn)國家參考品的相關要求，并使用國家參考品對三批試劑進行檢測。

2.分析性能研究

注冊申請人應采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗方案、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行性能評估的研究資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。對于不同的樣本類型應分別進行驗證，對不可比的樣本類型應分別提交相應的分析性能評估資料。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來源、樣本類型、采集和處理方式、定值過程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的登革病毒NS1抗原陽性樣本，應采用合理方法確定其陰陽性和滴度/濃度水平，并提交具體的試驗資料。分析性能評估用樣本一般應為真實樣本或病毒培養(yǎng)物，如需稀釋應采用陰性適用樣本基質(zhì)進行稀釋。

2.1樣本穩(wěn)定性

應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件和運輸條件（如涉及）等。

2.2適用的樣本類型

列明產(chǎn)品適用的樣本類型。

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿和/或全血樣本，可采用一定數(shù)量血清、血漿、靜脈全血同源樣本進行對比試驗的方法進行驗證。

2.3準確度

可采用與已上市同類產(chǎn)品或臨床參考標準進行方法學比對的方式，同時檢測臨床樣本，比較申報試劑檢測結果與已上市同類產(chǎn)品或臨床參考標準檢測結果之間的一致性程度，進行申報試劑的準確度評價。

樣本應選擇符合樣本穩(wěn)定性的預期人群樣本，研究應納入一定數(shù)量的陰性和陽性樣本，并注意包含不同血清型樣本及一定數(shù)量的陽性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

2.4企業(yè)參考品驗證

根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設置情況，采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進行檢驗并提供詳細的試驗數(shù)據(jù)。

2.5精密度

應對精密度指標，如標準差或變異系數(shù)等的評價標準做出合理要求（如適用）。應考慮運行、時間、操作者、儀器、試劑批次和地點等影響精密度的條件，設計合理的精密度試驗方案進行評價。

設定合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價相關文件進行。

應采用臨床樣本或病毒培養(yǎng)物進行精密度評價，應至少包含3個水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、中/強陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設定適當?shù)木芏纫?，例如?/span>

陰性樣本：待測物濃度為零濃度，陰性符合率應為100%（n≥20）。

檢出限水平樣本：檢測檢出限水平樣本陽性檢出率應不低于95%（n≥20）。

中/強陽性樣本：待測物濃度呈中度到強陽性，陽性符合率為100%，且CV≤10%（n≥20），或條帶結果顯色均一。

2.6檢出限

2.6.1檢出限的確定

將不同來源的至少3份登革病毒NS1抗原陽性樣本或病毒培養(yǎng)物分別梯度稀釋于與適用樣本類型一致的陰性基質(zhì)中，進行檢出限的確定。每個濃度梯度重復檢測不少于20次，將具有95%陽性檢出率的濃度水平作為檢出限。

申請人應至少針對DENV-1和DENV-2分別進行檢出限確定研究。
    2.6.2檢出限的驗證
    另外選擇具有時間和區(qū)域特征性的至少3個臨床樣本或病毒培養(yǎng)物在檢出限濃度水平進行驗證，應達到95%陽性檢出率。

檢出限驗證應針對四種血清型的登革病毒分別進行研究。

應提供詳細的病毒滴度/濃度的確定方法，同時應詳細描述病毒樣本的確認方法及驗證結果。

2.7包容性 

驗證樣本應覆蓋DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4四種血清型，每種血清型使用具有時間和區(qū)域特征性的不同來源的多例樣本進行驗證，驗證內(nèi)容應包括重復性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認方法、試驗數(shù)據(jù)。

包容性使用的樣本與檢出限驗證使用的樣本應為不同的樣本。

2.8分析特異性

2.8.1交叉反應驗證
    用于登革病毒NS1抗原檢測試劑交叉反應驗證的病原體種類主要考慮以下幾方面：抗原結構的同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物。具體目錄請參見表1。
　　建議在病毒和細菌感染的醫(yī)學相關水平進行交叉反應的驗證。通常，細菌感染的水平為106 cfu/ml或更高，病毒為105 pfu/ml或更高。申請人應提供所有用于交叉反應驗證的病毒和細菌的來源、種屬/型別和濃度確認等試驗資料。
　　有關交叉反應驗證的信息應在產(chǎn)品說明書的【產(chǎn)品性能指標】項中有所體現(xiàn)。

 

表1　推薦用于交叉反應性研究的微生物

西尼羅病毒	日本腦炎病毒 （乙型腦炎病毒）	圣路易腦炎病毒
黃熱病毒	甲型肝炎病毒	乙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒	愛潑斯坦巴爾病毒（EB病毒）	麻疹病毒
鉤端螺旋體病	巨細胞病毒	東方馬腦炎病毒
基孔肯雅病毒	甲型和乙型流感病毒	帶狀皰疹病毒
肺炎支原體	蜱傳腦炎病毒 （森林腦炎病毒）	瘧原蟲
梅毒螺旋體	人類免疫缺陷病毒	風疹病毒
弓形蟲	布魯氏桿菌	大別班達病毒 （新布尼亞病毒）
皰疹病毒	東方立克次體	寨卡病毒
戊型肝炎病毒

2.8.2干擾實驗

干擾物質(zhì)包括內(nèi)源性干擾物質(zhì)和外源性藥物。內(nèi)源性干擾物質(zhì)應至少包括：血紅蛋白、白蛋白、膽紅素、甘油三酯、膽固醇、類風濕因子、自身抗體等；外源性藥物應包含表2中內(nèi)容。

建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（最差條件）在待測登革病毒NS1抗原檢出限水平和陰性水平，進行干擾實驗驗證。對于常見藥物干擾試驗，建議參照相應藥物藥代動力學研究確定的治療藥物濃度添加相應藥物進行干擾驗證。

表2 用于進行干擾研究的常見外源性藥物

潑尼松	地塞米松	卡巴克洛
對乙酰氨基酚	利巴韋林	阿莫西林
氨芐青霉素	咖啡因	阿司匹林
布洛芬	地西泮	波尼松

2.9高劑量鉤狀效應

應評估高劑量鉤狀效應并提交研究資料。

建議采用高濃度的待測登革病毒NS1抗原陽性樣本進行梯度稀釋后分別檢測，每個梯度重復3至5次，將顯色深度或檢測信號值隨濃度升高反而變淺或降低時的濃度，作為不出現(xiàn)鉤狀效應時的最高濃度。

2.10反應體系

2.10.1反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時間、判讀時間、反應溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

2.10.2反應體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進行研究。

3.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性、開瓶/開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等，注冊申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結果判斷的陽性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群及受試者樣本選擇、評價標準、統(tǒng)計學分析和研究數(shù)據(jù)等。陽性判斷值研究用樣本來源應具有多樣性和代表性，考慮不同年齡、感染階段及不同血清型等因素，盡量納入含有干擾物質(zhì)或其他易引起交叉反應病原體的樣本。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對所有樣本類型進行陽性判斷值的驗證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結果存在灰區(qū)（equivocal zone），應明確灰區(qū)建立的基礎。如采用其他方法對陽性判斷值進行確認研究，應說明這種方法的合理性。

提交陽性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來源機構等信息。

5.其他資料 

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線）、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量控制標準等相關研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應提供其詳細制備過程；如主要原材料源于外購，應提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗資料、生產(chǎn)商提供的質(zhì)量標準、出廠檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，生產(chǎn)商應固定，不得隨意更換。

5.1.1特異性抗體

特異性抗體（如抗登革病毒NS1單克隆抗體等）是該類產(chǎn)品的關鍵原材料。由于登革病毒包含4種不同血清型，且不同地域、不同人群感染的毒株之間可能存在差異，因此在選擇抗體原料時，應注重結合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，原材料研究資料中應詳述該方面的考慮。

首先應詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應提交抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標準（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應提供該天然抗原的來源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應提供相應的核酸或者蛋白序列信息。針對抗體的制備、鑒定等過程，應提交詳細的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗證資料。

外購抗體，應詳述抗體的名稱及生物學來源，供應商名稱；提交供應商選擇的研究資料及供應商出具的抗體性能指標及檢驗報告。

建議采用企業(yè)參考品及臨床真實樣本進行原材料的篩選，應當提供陰陽性檢測結果、色度及彩色照片。

5.1.2其他原料

除上述原材料外，產(chǎn)品中還包含其他原料，如膠體金、熒光微粒、磁微粒、硝酸纖維素膜、微孔板、發(fā)光底物、標記物等，均應進行選擇及驗證，并提交相關資料。明確供應商和質(zhì)量控制標準。

5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線

產(chǎn)品應設置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應至少包含陰性和陽性兩個水平，免疫層析類產(chǎn)品應包含質(zhì)控線。提交相關原料的來源、選擇和陰、陽性確認等相關研究資料，明確供應商和質(zhì)量控制標準。注冊申請人應對質(zhì)控品/質(zhì)控線的檢測結果做出明確的范圍要求（試驗有效性的判斷）。

5.1.4企業(yè)參考品

該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際需要設置企業(yè)參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度/滴度確認方法或試劑等相關驗證資料。企業(yè)參考品可采用臨床樣本或者使用病毒培養(yǎng)物添加陰性適用樣本基質(zhì)進行制備。企業(yè)參考品的設置建議如下： 

5.1.4.1陽性參考品

陽性參考品設置應考慮覆蓋4種不同的血清型，并包含不同的濃度水平。

5.1.4.2陰性參考品

陰性參考品應考慮檢測特異性的評價，納入正常臨床樣本、除待測登革病毒外含有黃熱病毒、乙型腦炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、麻疹病毒等其他病原體陽性的樣本。 

5.1.4.3檢出限參考品

可設置系列稀釋梯度樣本，其中應包含檢出限水平，應針對四種不同血清型的登革病毒分別設置。

5.1.4.4重復性參考品

建議包括高、低兩個濃度的樣本，其中一個濃度應為檢出限附近的濃度。

5.2生產(chǎn)工藝的研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應原理介紹。

5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3包被/標記工藝研究，注冊申請人應考慮如包被/標記液量、濃度、時間、條件等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床評價資料

臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，如相關法規(guī)、文件有更新，臨床試驗應符合更新后的要求。

1.臨床試驗機構

登革熱屬于區(qū)域性傳染性疾病，建議申請人在相關流行病學多發(fā)區(qū)域選擇臨床試驗機構，應為經(jīng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構。臨床試驗機構數(shù)量應不少于3家，且具有免疫學方法檢測的優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，試驗體外診斷試劑和對比方法均應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

2.臨床試驗設計

臨床試驗可選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學、檢測性能等方面應與試驗體外診斷試劑具有較好的可比性。

3.臨床試驗入組人群

臨床試驗的入組人群應為產(chǎn)品的預期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為具有登革熱相關癥狀/體征的人群。臨床試驗方案中應根據(jù)相關研究數(shù)據(jù)明確受試者入組標準，并說明依據(jù)。入組受試者應能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，應包括按照《登革熱診療指南》所確定的確診病例、臨床診斷病例、疑似病例。同時還應包括不同年齡、不同性別受試者、不同疾病進展期（發(fā)熱期、極期）的病例。同時還應入組部分需要進行鑒別診斷的其它發(fā)熱伴出疹性疾病病例進行特異性評價。

應注意臨床試驗中應納入登革病毒的不同血清型的受試者，應包括DEN-1～4型等不同型別。

4.臨床試驗樣本類型

樣本類型一般為血清、血漿、靜脈全血等。對于血清和血漿樣本，如經(jīng)臨床前研究證明分析性能沒有差異，則臨床試驗中可進行匯總統(tǒng)計。血清/血漿與靜脈全血樣本，可采用同源比對的方式進行臨床評價。

臨床樣本的處理、保存等應分別滿足申報產(chǎn)品說明書及對比試劑說明書的相關要求。

5.臨床試驗樣本量

與對比試劑比較研究的臨床試驗樣本量應滿足統(tǒng)計學要求，可采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行估算。臨床試驗可依據(jù)試驗用體外診斷試劑相對于對比方法的陰陽性符合率分別估算最低陰陽性樣本例數(shù)。

臨床樣本量的估算建議采用如下樣本量公式計算，

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗體外診斷試劑評價指標預期值。其中，陰陽性符合率的臨床可接受標準（P0）建議不低于90%。

臨床試驗總體樣本量確定時應在上述陰、陽性樣本最低樣本量估算的基礎上，同時考慮其他可能造成受試者脫落的情況適當增加入組樣本量。

對于血清/血漿與靜脈全血的同源比對部分，陽性及陰性樣本應分別不少于70例。

6.臨床試驗結果的統(tǒng)計分析

首先應進行描述性分析，對入組人群的人口學進行分析，包括年齡、性別、臨床診斷背景等。

此類產(chǎn)品的臨床試驗目的在于驗證試驗體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品的一致性，統(tǒng)計分析一般以四格表的形式對結果進行總結，并計算試驗體外診斷試劑與對比試劑的陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其相應的95%置信區(qū)間。

同時應針對確診病例、臨床診斷病例和疑似病例進行分層分析。

臨床試驗中所有不一致結果均應結合患者的流行病學背景、臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸等信息進行充分的分析。

7.境外臨床試驗數(shù)據(jù)的認可

境外臨床試驗數(shù)據(jù)應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導原則》的相關要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。

注冊申請人應根據(jù)上述臨床試驗技術審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。

8.臨床證據(jù)的形式要求

申請人應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機構倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結、臨床試驗報告以及臨床試驗數(shù)據(jù)庫。

臨床試驗數(shù)據(jù)表作為臨床試驗小結的附件提交。數(shù)據(jù)表中應包括唯一且可溯源的樣本編號、年齡、性別、樣本類型、臨床診斷背景信息、發(fā)病時間、采樣時間、試驗體外診斷試劑檢測結果、對比試劑的檢測結果等。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書格式應滿足《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料的相關研究結果保持一致。如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關信息。

產(chǎn)品說明書編寫建議參考附件中的模板。

1.【預期用途】

1.1本產(chǎn)品用于體外定性檢測人血清、血漿或靜脈全血樣本中的登革病毒NS1抗原。

1.2簡單介紹登革病毒的病原學特征、流行病學特征、NS1抗原的結構特征以及臨床表現(xiàn)和現(xiàn)有診斷方法等。

1.3待測人群特征介紹：根據(jù)《登革熱診療指南》確定的疑似登革病毒感染的人群。

2.【檢驗原理】

描述試劑盒的技術原理，可結合圖示進行說明。

3.【主要組成成分】

3.1詳細說明試劑盒內(nèi)各組分的名稱、數(shù)量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應說明其（生物學）來源、活性及其他特性；對于免疫層析法試劑應描述試劑條/卡結構組成。說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應列出相關試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱、注冊證號/備案號或貨號等信息。

4.【儲存條件及有效期】

說明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等，應標明具體的儲存條件及效期，明確溫度、濕度（如適用）要求。

5.【適用儀器】（如適用）

注明所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關的重要信息以指導用戶操作。酶標儀應明確波長要求。

6.【樣本要求】

說明對樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、運送條件、保存條件及效期、凍融要求、預處理方法等，相關內(nèi)容應經(jīng)過前期驗證。

7.【檢驗方法】

7.1試驗環(huán)境：檢測試劑及樣本的復溫要求、濕度要求（如適用）等。

7.2試劑配制方法，試劑開封后使用方法等。

7.3樣本稀釋的方法。

7.4試驗條件：操作步驟、溫度、時間、儀器條件等。

7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結果的要求（試驗有效性的判斷），質(zhì)控結果不符合要求的處理方式。

7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序及注意事項等。特別注意應強調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結果的時間。

7.7特別說明檢驗操作過程中的注意事項。

8.【陽性判斷值】

明確陽性判斷值，簡要描述陽性判斷值確定的試驗方法。

9.【檢驗結果的解釋】

描述檢測結果的判定標準或計算方法，如有灰區(qū)判定，應詳細說明灰區(qū)樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結果判讀方法。

10.【檢驗方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關說明。例如：

10.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

10.2有關假陽性結果的可能性分析

如果樣本在運輸、處理過程中發(fā)生交叉污染，則可能導致假陽性結果；

試驗過程中使用的耗材、設備等受污染，則可能導致假陽性結果。

10.3有關假陰性結果的可能性分析

10.3.1不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運、儲存及處理、樣本中病原體含量過低均有可能導致假陰性結果；

10.3.2未經(jīng)驗證的其他干擾因素，可能會導致假陰性結果（如有）。

11.【產(chǎn)品性能指標】

簡述以下性能指標：

11.1國家標準品和企業(yè)參考品符合情況。（如適用）

11.2檢出限：簡要介紹評價方法、所用病毒株或樣本情況以及評價結果。

11.3對包容性的研究情況進行總結。

11.4對精密度的研究情況進行總結。

11.5分析特異性

11.5.1交叉反應：詳述交叉反應驗證的病原體種類，及有/無交叉反應的濃度水平。

11.5.2干擾物質(zhì)：說明驗證的干擾物質(zhì)種類及有/無干擾反應的濃度水平。

11.6鉤狀（HOOK）效應：對高劑量鉤狀效應的驗證情況進行總結。

11.7臨床試驗：簡要介紹試驗方法、受試者及樣本、試驗結果和結論等。

12.【注意事項】

有關試驗操作、樣本保存及處理等注意事項。

三、參考文獻

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[3] 國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號[Z].

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