在藥品的儲(chǔ)存與運(yùn)輸過(guò)程中，盡管經(jīng)過(guò)精心規(guī)劃并采取技術(shù)措施，由于外部環(huán)境影響、延誤或不可預(yù)見(jiàn)事件等仍可能出現(xiàn)暫時(shí)的溫度偏差，為更好評(píng)估這類(lèi)溫度波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的作用，平均動(dòng)力學(xué)溫度（Mean Kinetic Temperature，MKT）被用于作為計(jì)算評(píng)估產(chǎn)品特定時(shí)間段內(nèi)熱負(fù)荷的手段，但它僅能作為基于風(fēng)險(xiǎn)的溫度管理的補(bǔ)充工具，不能替代對(duì)產(chǎn)品標(biāo)注的儲(chǔ)存與運(yùn)輸溫度的遵守，以下將圍繞 MKT 的定義、計(jì)算、作用與局限性等展開(kāi)詳細(xì)說(shuō)明。
具體如下：
Bei Lagerung und Transport von Arzneimitteln kann es trotz sorgfältiger Planung und technischer Maßnahmen zu temporären Temperaturabweichungen kommen – etwa durch äußere Umwelteinflüsse, Verzögerungen oder unvorhersehbare Ereignisse. Um die Auswirkungen solcher Temperaturschwankungen auf die Stabilität des Produkts besser einschätzen zu können, kann die sogenannte mittlere kinetische Temperatur (engl. Mean Kinetic Temperature, MKT) herangezogen werden. Sie bietet einen rechnerischen Ansatz zur Bewertung der thermischen Belastung eines Produkts über einen definierten Zeitraum hinweg.
在藥品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中，盡管進(jìn)行了精心規(guī)劃和技術(shù)措施，仍可能出現(xiàn)暫時(shí)的溫度偏差 —— 比如由于外部環(huán)境影響、延誤或不可預(yù)見(jiàn)的事件。為了更好地評(píng)估這種溫度波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，可以使用所謂的平均動(dòng)力學(xué)溫度(Mean Kinetic Temperature，MKT）。它提供了一種通過(guò)計(jì)算來(lái)評(píng)估產(chǎn)品在特定時(shí)間段內(nèi)熱負(fù)荷的方法。
Definition
定義
Die ICH-Guideline Q1A (R2), „Stability Testing of New Drug Substances and Products“ definiert die MKT wie folgt:
人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH）指南 Q1A (R2)《新藥原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)》對(duì) MKT 的定義如下：
Mean kinetic temperature: A single derived temperature that, if maintained over a defined period of time, affords the same thermal challenge to a drug substance or drug product as would be experienced over a range of both higher and lower temperatures for an equivalent defined period. The mean kinetic temperature is higher than the arithmetic mean temperature and takes into account the Arrhenius equation.
平均動(dòng)力學(xué)溫度：一個(gè)推導(dǎo)得出的單一溫度，若在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)保持該溫度，對(duì)原料藥或制劑造成的熱影響，與在相同規(guī)定時(shí)間段內(nèi)經(jīng)歷一系列高低溫變化所造成的熱影響是等同的。平均動(dòng)力學(xué)溫度高于算術(shù)平均溫度，并且考慮了阿倫尼烏斯方程。
Vereinfacht gesagt: Die MKT ist eine rechnerisch ermittelte Temperatur, die den gleichen Einfluss auf die Stabilität eines Produkts hat wie eine tatsächliche vorliegende, schwankende Temperatur. Dabei fließen höhere Temperaturen stärker in die Berechnung ein als niedrigere – gemäß dem Prinzip der Arrhenius-Gleichung, wonach chemische Reaktionen mit steigender Temperatur exponentiell schneller ablaufen.
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：MKT 是通過(guò)計(jì)算得出的一個(gè)溫度，它對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響與實(shí)際存在的波動(dòng)溫度的影響相同。在此過(guò)程中，較高的溫度在計(jì)算中的權(quán)重比低溫更大 —— 這符合阿倫尼烏斯方程的原理，根據(jù)該方程，化學(xué)反應(yīng)會(huì)隨著溫度的升高而以指數(shù)形式加速進(jìn)行。
Formel zur Berechnung
計(jì)算公式
Die Berechnung erfolgt anhand einer logarithmischen Funktion, in die die einzelnen Temperaturwerte (in Kelvin), die universelle Gaskonstante sowie eine angenommene Aktivierungsenergie eingehen. In der Praxis erfolgt die Berechnung meist softwaregestützt.
計(jì)算基于一個(gè)對(duì)數(shù)函數(shù)，該函數(shù)納入了各個(gè)溫度值(以開(kāi)爾文為單位）、通用氣體常數(shù)以及一個(gè)假設(shè)的活化能。在實(shí)際操作中，計(jì)算通常由軟件輔助完成。
Ein einzelner, kurzzeitiger Temperaturausreißer nach oben kann die MKT erheblich erhöhen – auch wenn der arithmetische Mittelwert noch im akzeptierten Bereich liegt. Das macht die MKT zu einem recht sensiblen Indikator.
單個(gè)短時(shí)的溫度峰值會(huì)顯著提高 MKT—— 即使算術(shù)平均值仍在可接受范圍內(nèi)。這使得 MKT 成為一個(gè)相當(dāng)敏感的指標(biāo)。
MKT ersetzt nicht die Einhaltung von TemperaturvorgabenMKT 不能替代對(duì)溫度規(guī)定的遵守
Trotz ihrer praktischen Anwendbarkeit ersetzt die MKT keinesfalls die Verpflichtung zur Einhaltung der auf dem Produkt gekennzeichneten Lager- und Transporttemperaturen – weder aus regulatorischer noch aus qualitativer Sicht.
盡管 MKT 具有實(shí)際適用性，但它絕不能替代遵守產(chǎn)品上標(biāo)明的儲(chǔ)存和運(yùn)輸溫度的義務(wù) —— 無(wú)論是從監(jiān)管角度還是質(zhì)量角度來(lái)看都是如此。
Behördenseitig wird der Einsatz der MKT zur nachträglichen Bewertung von Temperaturabweichungen häufig kritisch gesehen. So heißt es im Fragen- und Antwortpapier zum Betreiben eines Großhandels mit Arzneimitteln der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG):
監(jiān)管機(jī)構(gòu)方面，常對(duì)使用 MKT 來(lái)事后評(píng)估溫度偏差持批評(píng)態(tài)度。例如，在德國(guó)藥品和醫(yī)療器械國(guó)家衛(wèi)生保護(hù)中央機(jī)構(gòu)(ZLG）關(guān)于藥品批發(fā)經(jīng)營(yíng)的問(wèn)答文件中寫(xiě)道：
"Die MKT berücksichtigt nicht die Effekte, die durch kurzfristiges Überschreiten bestimmter Temperaturgrenzen, die bei Stabilitätsuntersuchungen im Zusammenhang mit der Zulassung festgelegt werden, zu irreversiblen Qualitätsmängeln führen können. Auch die mögliche Rissbildung im Glas von Ampullen oder Injektionsflaschen bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bliebe dabei unberücksichtigt. Überdies setzt die Berechnung der MKT voraus, dass die Temperatureinbrüche selbst oder zumindest die zuvor erfolgten Transporte bekannt sind. In der Regel liegen diese Daten jedoch nicht vor, so dass eine tatsächliche Berechnung nicht erfolgen kann. Mitgeblich ist die Einhaltung der auf der Kennzeichnung angegebenen Lagerungs- bzw. Transporttemperaturen. (siehe auch Fragen zur Transport- bzw. Aufbewahrungstemperatur)"
“MKT 沒(méi)有考慮到以下情況的影響：在與注冊(cè)相關(guān)的穩(wěn)定性研究中規(guī)定的特定溫度限值被短期超過(guò)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致不可逆的質(zhì)量缺陷。此外，安瓿瓶或注射瓶的玻璃在冰點(diǎn)附近溫度下可能出現(xiàn)的破裂也未被考慮在內(nèi)。而且，MKT 的計(jì)算假設(shè)溫度波動(dòng)本身或者至少之前進(jìn)行的運(yùn)輸是已知的。然而，通常這些數(shù)據(jù)并不存在，因此無(wú)法進(jìn)行實(shí)際計(jì)算。遵守標(biāo)識(shí)上規(guī)定的儲(chǔ)存或運(yùn)輸溫度也很重要。(另見(jiàn)關(guān)于運(yùn)輸或儲(chǔ)存溫度的問(wèn)題）”
Fazit
總結(jié)
Die MKT kann als ergänzendes Instrument im Rahmen eines risikobasierten Temperaturmanagements dienen – insbesondere bei der Auswertung von Temperaturdaten aus Transportloggern. Sie darf jedoch nicht als pauschale Rechtfertigung für Temperaturabweichungen interpretiert werden. Vorrangig bleibt stets die Einhaltung der spezifizierten Lagerungsbedingungen zur Sicherstellung der Produktqualität und Patientensicherheit.MKT
可以作為基于風(fēng)險(xiǎn)的溫度管理范圍內(nèi)的補(bǔ)充工具 —— 尤其是在評(píng)估運(yùn)輸記錄儀的溫度數(shù)據(jù)時(shí)。然而，它不能被解讀為對(duì)溫度偏差的籠統(tǒng)辯解。為確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全，始終要優(yōu)先遵守規(guī)定的儲(chǔ)存條件。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
