引言
藥品或醫(yī)療器械與包裝材料直接接觸時(shí)可能發(fā)生相互作用進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)θ梭w產(chǎn)生潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。因此需要系統(tǒng)地開展包材相容性研究。對于藥品而言，這一要求尤其適用于注射劑、吸入制劑、眼用制劑以及含有機(jī)溶劑或生物活性成分的制劑，旨在防止浸出物引發(fā)安全性問題，或因吸附效應(yīng)導(dǎo)致藥品含量、有效性下降。部分醫(yī)療器械如以液態(tài)、凝膠、半固態(tài)保存于包裝容器中，也需關(guān)注包材相容性，以確保其功能性和生物安全性?？偠灾?，“直接接觸”和“風(fēng)險(xiǎn)影響”是判斷是否需開展包材相容性研究的核心依據(jù)。
目前全球針對包材相容性的指導(dǎo)原則主要有：
1.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
2.化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
3.化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
4.Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.
5.ASTM F2475: Standard Guide for Biocompatibility Evaluation of Medical Device Packaging Materials.
6.USP <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/delivery Systems.
7.USP <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.
8.USP <1665> Characterization and Qualification of Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products.
為更好確保產(chǎn)品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理，2025年8月ICH重磅發(fā)布了ICH Q3E草案《可提取物和可浸出物指南》，為全球藥品及醫(yī)療器械提供了更系統(tǒng)、更國際化的包材相容性研究框架。Q3E 的推出進(jìn)一步統(tǒng)一了可提取物與可浸出物（E&L）的風(fēng)險(xiǎn)評估原則和控制策略，標(biāo)志著包材相容性研究邁入全球化、系統(tǒng)化與科學(xué)化的新階段。
定義區(qū)分
可提取物（Extractables）：在實(shí)驗(yàn)室強(qiáng)制條件下（如極端pH、高溫、有機(jī)溶劑）從包裝材料中提取出的化學(xué)物質(zhì)，用于識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)源。
浸出物（Leachables）：在實(shí)際儲(chǔ)存或使用過程中從接觸材料遷移至藥品中或引起醫(yī)療器械化學(xué)變化的化合物，直接關(guān)系到患者安全。
適用范圍
涵蓋化藥、生物藥、基因治療產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品及含液器械等，但不包括原料藥中間體及草藥產(chǎn)品。
重點(diǎn)關(guān)注有機(jī)浸出物，無機(jī)元素需參照ICH Q3D指南。
風(fēng)險(xiǎn)評估三步法
控制策略
優(yōu)先選擇低風(fēng)險(xiǎn)材料，與供應(yīng)商建立質(zhì)量協(xié)議。
通過沖洗、預(yù)清洗等工藝降低遷移風(fēng)險(xiǎn)。
在生命周期中持續(xù)監(jiān)控變更（如工藝、包裝、配方）對遷移風(fēng)險(xiǎn)的影響。
AET（分析評估閾值）：基于安全關(guān)注閾值（SCT）制定，用于指導(dǎo)化合物的鑒定與報(bào)告。
公式示例：AET = SCT × 劑量頻率 × 不確定因子（UF）。
檢測技術(shù)：采用GC-MS（揮發(fā)性物質(zhì)）、LC-MS（非揮發(fā)性物質(zhì)）、ICP-MS（元素）等聯(lián)用技術(shù)，實(shí)現(xiàn)全面覆蓋與高靈敏度檢測。
研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)
強(qiáng)制提取需模擬最壞條件（極端pH、高溫、有機(jī)溶劑等）。
通過LC-MS/GC-MS等技術(shù)驗(yàn)證可提取物與浸出物的溯源關(guān)系。
開展模擬研究，預(yù)測長期儲(chǔ)存條件下的浸出物行為。
數(shù)據(jù)應(yīng)用策略
若可提取物與浸出物高度相關(guān)，可替代或縮短穩(wěn)定性研究，輔助包裝材料篩選。
出現(xiàn)非預(yù)期浸出物時(shí)，需排查研究設(shè)計(jì)缺陷、材料老化或化學(xué)反應(yīng)路徑，并補(bǔ)充毒理評估。
優(yōu)先級劃分
高風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)（如亞硝胺類）需定制限值。
中風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)中對于致突變性物質(zhì)參考ICH M7分類，采用TTC（毒理學(xué)關(guān)注閾值），對于非致突變性物質(zhì)采用QT（非致突變性質(zhì)量閾值）。
低風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)通過PDE（每日允許暴露量）評估，如PDE＞1mg/day可接受。
特殊劑型考量
吸入劑、眼科制劑等局部用藥需采用更嚴(yán)格閾值。
腫瘤藥物（依ICH S9）可適用調(diào)整后的評估標(biāo)準(zhǔn)。
材料、工藝、包裝等變更需重新評估遷移風(fēng)險(xiǎn)。
申報(bào)資料需包含可提取物/浸出物譜圖對比表、研究結(jié)論及毒理學(xué)評估報(bào)告。
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