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摘要

用藥時(shí)機(jī)是影響藥物臨床療效的重要因素，選擇恰當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)是確保藥效充分發(fā)揮和臨床規(guī)范、精準(zhǔn)用藥的關(guān)鍵。目前已有學(xué)者針對(duì)用藥時(shí)機(jī)開展了相關(guān)臨床研究，但對(duì)于其重要研究意義及方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)缺乏系統(tǒng)梳理與總結(jié)。本文就用藥時(shí)機(jī)的概念、研究意義、中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)、研究設(shè)計(jì)類型及方法學(xué)要點(diǎn)等方面展開系統(tǒng)論述，旨在厘清針對(duì)用藥時(shí)機(jī)的臨床研究設(shè)計(jì)思路，重點(diǎn)剖析不同類型臨床研究的異同與設(shè)計(jì)要點(diǎn)，為臨床實(shí)踐中適時(shí)、精準(zhǔn)用藥提供方法學(xué)指導(dǎo)，有力促進(jìn)臨床用藥的規(guī)范性與精準(zhǔn)性。

關(guān)鍵詞

用藥時(shí)機(jī); 干預(yù)時(shí)機(jī); 臨床研究; 方案設(shè)計(jì); 精準(zhǔn)用藥

用藥時(shí)機(jī)，也稱用藥時(shí)點(diǎn)、用藥時(shí)間窗、藥物干預(yù)時(shí)機(jī)等，狹義的用藥時(shí)機(jī)主要指藥物干預(yù)時(shí)機(jī)，廣義的用藥時(shí)機(jī)也同樣適用于手術(shù)、介入治療或篩查等干預(yù)措施，或可稱為干預(yù)時(shí)機(jī)。用藥時(shí)機(jī)是影響藥物臨床療效的重要因素。用藥時(shí)機(jī)不明，一方面對(duì)于臨床用藥造成不便，另一方面可能導(dǎo)致未能有效地阻斷或延緩疾病進(jìn)展，從而影響藥物臨床療效。因此，選擇恰當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)對(duì)于藥效充分發(fā)揮和臨床規(guī)范、精準(zhǔn)用藥至關(guān)重要。目前，已有學(xué)者圍繞藥物干預(yù)時(shí)機(jī)對(duì)患者的療效、安全性等方面的影響開展了臨床研究[1-7]，但對(duì)于用藥時(shí)機(jī)的研究意義及其方案設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)總結(jié)。隨著中西醫(yī)對(duì)于用藥時(shí)機(jī)這一研究領(lǐng)域的關(guān)注度日益增高，本文就用藥時(shí)機(jī)的概念、研究意義、中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)、研究設(shè)計(jì)類型及方法學(xué)要點(diǎn)等方面展開深入思考與系統(tǒng)論述，重點(diǎn)剖析不同類型臨床研究的異同與設(shè)計(jì)要點(diǎn)，為臨床實(shí)踐中適時(shí)、精準(zhǔn)用藥提供方法學(xué)指導(dǎo)，有力促進(jìn)臨床用藥的規(guī)范性與精準(zhǔn)性。

1用藥時(shí)機(jī)的研究意義

1.1 用藥時(shí)機(jī)影響療效與疾病預(yù)后

疾病的病理狀態(tài)通常呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。在疾病治療的過程中，針對(duì)不同階段的病理狀態(tài)，選擇合適的藥物和干預(yù)時(shí)機(jī)至關(guān)重要。恰當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)時(shí)機(jī)是提高療效和改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素。例如: 對(duì)于急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)、急性心肌梗死等臨床常見心腦血管疾病，溶栓時(shí)間前移可以為開通狹窄或閉塞的血管、恢復(fù)缺血腦組織和心肌供血爭取更多時(shí)間[8-9]; 同樣，對(duì)于流感[10]、人類免疫缺陷病毒感染[11]以及帶狀皰疹[12-13]等病毒引起的疾病，早期給予抗病毒藥物能有效抑制病毒復(fù)制和傳播，緩解癥狀并縮短病程。

然而，目前仍有一些藥物的干預(yù)時(shí)機(jī)尚不明確，因而難以有效延緩疾病進(jìn)展甚至改善預(yù)后。例如: 抗生素的干預(yù)時(shí)機(jī)是一個(gè)復(fù)雜的問題。對(duì)已確診膿毒癥的患者，是否應(yīng)盡早給予抗生素，不同研究尚存在爭議[14-16]。臨床上往往需要綜合患者病情、病原體特征和其他因素做出合適的個(gè)體化決策。甘露醇在腦出血患者的干預(yù)時(shí)機(jī)也存在爭論。盡管指南建議在顱內(nèi)壓升高時(shí)使用甘露醇[17-18]，由于缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)，并未給出甘露醇脫水降顱壓的最佳時(shí)機(jī)。Sun等[19]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用甘露醇可能增加高血壓腦出血血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。此外，盡管前期Lin等[20]研究已初步證明使用活血化瘀類中藥能有效治療腦出血，由于腦出血急性期血腫擴(kuò)大與再出血的風(fēng)險(xiǎn)較大、病情兇險(xiǎn)，早期應(yīng)用活血化瘀類中藥仍存在一定爭論，臨床中還需結(jié)合患者血腫擴(kuò)大與再出血風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮用藥方案。因此，探究恰當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)以更好地指導(dǎo)疾病治療至關(guān)重要。

1.2 用藥時(shí)機(jī)影響臨床決策與指南制定

針對(duì)缺血性腦卒中的用藥時(shí)機(jī)是神經(jīng)科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。盡早開始再灌注治療，挽救缺血半暗帶是AIS治療的首要目標(biāo)[21]。專家與學(xué)者除了著眼于傳統(tǒng)溶栓時(shí)間窗，不斷優(yōu)化AIS患者靜脈溶栓流程，減少患者的救治時(shí)間延誤[22]，也關(guān)注溶栓時(shí)間窗的延長[23-24]及特殊人群時(shí)間窗的界定[25-26]。

從美國國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中風(fēng)研究所(NINDS)研究[24]的3h溶栓時(shí)間窗，到ECASSⅢ研究[23]的4.5h時(shí)間窗，再到EXTNED研究[25]的4.5~9h時(shí)間窗，靜脈溶栓的時(shí)間窗在逐步擴(kuò)展。對(duì)于時(shí)間窗的認(rèn)識(shí)也從以往針對(duì)時(shí)間單一維度的評(píng)估，發(fā)展到綜合了組織缺血時(shí)間(梗死核心)以及嚴(yán)重程度(缺血半暗帶)的多維評(píng)估。AIS靜脈溶栓時(shí)間窗相關(guān)研究的不斷深入，為疾病診療指南的修訂提供了新的循證證據(jù)，同時(shí)也提高了醫(yī)生的決策效率和治療水平。

2用藥時(shí)機(jī)的中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)

相比現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在把握用藥時(shí)機(jī)方面展現(xiàn)出更為宏觀的視角?；?ldquo;天人相應(yīng)”的整體觀，歷代醫(yī)家在深入探索生命節(jié)律與疾病特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，形成了“因時(shí)制宜”的診治法則，闡述了“因時(shí)用藥”的獨(dú)特內(nèi)涵?！端貑?middot;臟氣法時(shí)論》云: “合人形以法四時(shí)五行而治。”

2.1 依據(jù)病情，擇時(shí)用藥

中醫(yī)認(rèn)為服藥時(shí)間與患病部位有關(guān)。病位不同，用藥時(shí)間各異?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)·序錄》云: “病在胸膈以上者，先食后服藥; 病在心腹以下者，先服藥而后食。”《古今醫(yī)統(tǒng)大全·卷九十七·服藥序次》則指出: “病在上者，不厭頻而少; 病在下者，不厭頓而多。”

服藥時(shí)間不僅因患病部位而異，也與病情輕重息息相關(guān)。如通關(guān)開竅的蘇合香丸、安宮牛黃丸等急救藥品當(dāng)不拘時(shí)服，方可力挫病勢，以救危急。而對(duì)于鎮(zhèn)靜安神、養(yǎng)心安神的方藥，如朱砂安神丸、酸棗仁湯等，則在睡前服用為宜。應(yīng)根據(jù)病情緩急和進(jìn)展情況及時(shí)調(diào)整服藥時(shí)間。

2.2 依據(jù)藥性，擇時(shí)用藥

藥物的四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉等偏性也影響服藥時(shí)間。人們普遍認(rèn)為上午宜服用益氣升陽藥、發(fā)汗解表透邪藥。王好古在《此事難知》中評(píng)論道: “午前為陽之分，當(dāng)發(fā)汗; 午后陰之分，不當(dāng)發(fā)汗。”羅天益在《衛(wèi)生寶鑒》中采用沖和順氣湯以生發(fā)陽明之氣。其中藥物需要在早飯后、午前服用，因“天氣上升之時(shí)，使人之陽氣易達(dá)故也”。

2.3 順應(yīng)天時(shí)，擇時(shí)用藥

不少古代醫(yī)家依據(jù)日節(jié)律、月節(jié)律、年節(jié)律的不同，來進(jìn)行用藥法時(shí)的臨證實(shí)踐。對(duì)于日之晝夜晨昏，《素問·金匱真言論》云: “……雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也，故人亦應(yīng)之。”葉天士在《臨證指南醫(yī)案·痰飲》提出: “早腎氣去萸，換白芍、炒楂炭，水法丸，晚《外臺(tái)》茯苓飲，姜棗湯法丸。”對(duì)于月相之盈虧圓缺，《素問·八正神明論》云: “月生無瀉，月滿無補(bǔ); 月郭空無治。”對(duì)于四時(shí)之氣的變化，王燾在《外臺(tái)秘要》中提到“春夏無大吐下，秋冬無大發(fā)汗”由此可見，把握“因時(shí)制宜”的診治法則，依據(jù)患病部位、病情緩急、藥物偏性擇時(shí)用藥，同時(shí)順應(yīng)自然界陰陽消長的規(guī)律，才能維持正常生命活動(dòng)，保持機(jī)體陰陽平衡。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥均對(duì)用藥時(shí)機(jī)給予了高度關(guān)注。然而，針對(duì)用藥時(shí)機(jī)的臨床研究設(shè)計(jì)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括研究目的不明確、研究類型選擇不恰當(dāng)、方案設(shè)計(jì)不清晰等問題。上述諸問題可能影響臨床研究結(jié)果的可靠性，進(jìn)而影響臨床用藥決策。因此，如何選擇合適的研究設(shè)計(jì)類型，明確不同方案的設(shè)計(jì)要點(diǎn)，對(duì)于優(yōu)化用藥時(shí)機(jī)相關(guān)研究方案、最大限度發(fā)揮藥物療效具有重要意義。

3針對(duì)用藥時(shí)機(jī)的臨床研究設(shè)計(jì)類型

從臨床研究類型而言，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[1-4]、單臂臨床試驗(yàn)[27]、隊(duì)列研究[5，7]、病例對(duì)照研究[28-29]乃至于病例系列等設(shè)計(jì)類型均可用于用藥時(shí)機(jī)研究。概言之，上述觀察性研究可為找尋最佳用藥時(shí)機(jī)提供有益的探索，進(jìn)而產(chǎn)生假說，最終由隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢驗(yàn)假說是否成立。我們檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)用藥時(shí)機(jī)的臨床研究最常使用隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2種設(shè)計(jì)類型，因此本文將重點(diǎn)圍繞這2類臨床研究展開論述。

如何選擇合適的臨床研究類型，取決于研究目的是什么。隊(duì)列研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于回答用藥時(shí)機(jī)相關(guān)問題，各有其長處與特點(diǎn)，唯有首先明確主要研究目的，方能針對(duì)性選擇合適的設(shè)計(jì)類型。

基于隊(duì)列研究的用藥時(shí)機(jī)臨床研究主要包括歷史性隊(duì)列研究和前瞻性隊(duì)列研究2種。與一般隊(duì)列研究不同的是，用藥時(shí)機(jī)相關(guān)隊(duì)列研究的暴露因素為不同干預(yù)時(shí)機(jī)(如可定義早用藥組為暴露組，晚用藥組為非暴露組)，因而可對(duì)暴露因素進(jìn)行自然分組。而基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的用藥時(shí)機(jī)臨床研究則主要是對(duì)藥物干預(yù)時(shí)機(jī)這個(gè)單一因素進(jìn)行隨機(jī)分組。

3.1 歷史性隊(duì)列研究

歷史性隊(duì)列研究開始時(shí)暴露和疾病均已發(fā)生，要求研究者對(duì)過去已發(fā)生的暴露和結(jié)局進(jìn)行資料的搜集與分析。一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究[7]從美國醫(yī)療保險(xiǎn)記錄中抽樣，探索1998—1999年18209例65歲以上社區(qū)獲得性肺炎住院患者抗生素使用時(shí)機(jī)與預(yù)后的關(guān)系。根據(jù)抗生素給藥時(shí)間的早晚，受試者被分為入院4h內(nèi)早使用抗生素組(即暴露組)和4h后晚使用抗生素組(非暴露組)。

3.2 前瞻性隊(duì)列研究

與歷史性隊(duì)列研究追溯收集結(jié)局資料不同，前瞻性隊(duì)列研究需要持續(xù)追蹤收集結(jié)局資料。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[5]選取2003年10月—2006年5月期間，于丹麥31家婦科部門接受子宮切除術(shù)并登記的9949例婦女進(jìn)行術(shù)后隨訪，探討肝素用藥時(shí)機(jī)與術(shù)后并發(fā)癥和血栓栓塞事件的關(guān)系。根據(jù)肝素給藥時(shí)間，患者被分為術(shù)前給藥組(切口前給藥第一劑肝素)和術(shù)后給藥組(手術(shù)后給藥第一劑肝素)。

3.3 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的用藥時(shí)機(jī)臨床研究通過對(duì)不同用藥時(shí)點(diǎn)進(jìn)行隨機(jī)分組，可以平衡已知和未知的混雜因素，使不同藥物干預(yù)組之間基線保持相對(duì)一致，增加可比性。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)INSPIRES[2]研究關(guān)注急性輕型缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者急性期強(qiáng)化他汀類藥物治療的療效和安全性。其中，患者被隨機(jī)分配接受立即強(qiáng)化他汀類藥物治療或延遲3d強(qiáng)化他汀類藥物治療。

3.4 不同臨床研究類型的比較

在用藥時(shí)機(jī)相關(guān)隊(duì)列研究中，藥物干預(yù)時(shí)機(jī)即為暴露因素，因而相比于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隊(duì)列研究更接近臨床實(shí)際。但在實(shí)際操作過程中，一方面，研究對(duì)象的基線信息收集復(fù)雜、不易獲得; 另一方面，隊(duì)列研究不同分組之間存在混雜因素。雖然研究者盡量使暴露組和非暴露組的人群基本特征相近，仍無法排除混雜因素(尤其是未被觀測到的潛在混雜因素)。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用隨機(jī)分配和分配方案隱藏，可以較好地防止人為因素對(duì)研究結(jié)果的影響，減少選擇偏倚。同時(shí)，盲法的實(shí)施可以避免研究人員和受試者所導(dǎo)致的測量性偏倚，增強(qiáng)結(jié)果真實(shí)性。因此，單純從方法學(xué)角度看，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)不同用藥時(shí)點(diǎn)對(duì)臨床療效影響的最佳設(shè)計(jì)，其得出結(jié)論的論證強(qiáng)度最高。但是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也有其不可避免的缺陷。首先，隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)試驗(yàn)條件要求較高，費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，一般醫(yī)院很難開展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其次，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是在理想條件下對(duì)特定人群的干預(yù)結(jié)局，其結(jié)果通常難以很好地外推到真實(shí)診療環(huán)境中。

基于以上論述，要評(píng)價(jià)不同用藥時(shí)點(diǎn)對(duì)臨床療效的影響，一般優(yōu)先從回顧性隊(duì)列數(shù)據(jù)中篩選并發(fā)現(xiàn)用藥時(shí)機(jī)的研究問題，初步構(gòu)建“不同藥物干預(yù)時(shí)機(jī)會(huì)影響結(jié)局及預(yù)后”的假說; 在回顧性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻性隊(duì)列研究來檢驗(yàn)假說，期間可通過多種方法校正混雜因素; 最后再設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行確證。

4用藥時(shí)機(jī)相關(guān)臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)

4.1 隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

4.1.1 用藥時(shí)機(jī)的界定

用藥時(shí)機(jī)的界定至關(guān)重要。不同疾病和藥物有不同的發(fā)生發(fā)展過程和特性，因此需要針對(duì)具體疾病的發(fā)病機(jī)制、生理病理變化和藥物與機(jī)體的作用機(jī)制、作用規(guī)律以及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行合理的選擇。同時(shí)，考慮到個(gè)體差異和其他治療因素的影響，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)行用藥時(shí)機(jī)選擇將使研究方案更具科學(xué)性和可行性。

4.1.2 偏倚控制

隊(duì)列研究的偏倚主要涉及選擇偏倚、失訪偏倚、混雜偏倚以及信息偏倚。應(yīng)嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)納入受試者，盡可能減少選擇性偏倚。在條件允許的情況下，優(yōu)先選擇前瞻性隊(duì)列研究，以減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)。觀察性研究通常存在組間變量不均衡的情況，因此，如何使得暴露組與非暴露組人群特征一致，是減少混雜偏倚的重要內(nèi)容。失訪偏倚在隊(duì)列研究中難以完全避免。在提高患者依從性，盡可能減少失訪的基礎(chǔ)上，需要積極對(duì)失訪者和已隨訪者的特征、觀察結(jié)果進(jìn)行分析比較?？刂菩畔⑵行枰塾谘芯咳^程，在保持嚴(yán)謹(jǐn)、認(rèn)真的研究態(tài)度的基礎(chǔ)上，明確各項(xiàng)要求，嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行。

4.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

4.2.1 2種研究設(shè)計(jì)模式

用藥時(shí)機(jī)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式主要有2種: 模式一，根據(jù)藥物干預(yù)時(shí)機(jī)的不同，直接將受試者隨機(jī)分配到早干預(yù)組或晚干預(yù)組(見圖1); 模式二，先根據(jù)不同藥物干預(yù)時(shí)機(jī)進(jìn)行分層，再將患者隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M(見圖2)。以上2種設(shè)計(jì)模式的根本差異在于所回答的研究問題不同: 前者回答的是不同干預(yù)時(shí)機(jī)(如早干預(yù)與晚干預(yù))哪種效果更好; 后者則回答在某干預(yù)時(shí)機(jī)下(如藥物干預(yù)時(shí)機(jī)A)，某藥是否優(yōu)于對(duì)照組。

目前，不少已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[1-3，6]都是根據(jù)藥物干預(yù)時(shí)機(jī)直接將受試者進(jìn)行隨機(jī)分組(模式一)。這一類型往往具備較充足的前期研究基礎(chǔ)，同時(shí)具備多個(gè)備選的藥物干預(yù)時(shí)點(diǎn)，因而通過試驗(yàn)可以明確哪個(gè)用藥時(shí)點(diǎn)的療效更好。但是，如果某疾病缺乏臨床觀察以及生理病理等機(jī)制研究，或者想要初步探索某幾個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行藥物干預(yù)是否有效，則應(yīng)該按照藥物干預(yù)時(shí)機(jī)先對(duì)受試者進(jìn)行分層(模式二)[22-23]。這一類型可以明確該藥物在哪幾個(gè)干預(yù)時(shí)點(diǎn)有效，但無法得出最優(yōu)干預(yù)時(shí)點(diǎn)。因此，在方案設(shè)計(jì)階段，研究者首先需要明確主要研究目的，針對(duì)性選擇最恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)模式。

4.2.2 盲法實(shí)施

盲法實(shí)施在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)起著至關(guān)重要的作用。在臨床科研中，常見的盲法有單盲和雙盲。雙盲設(shè)計(jì)可以有效減少來自受試者和研究者的主觀偏見，提高研究結(jié)果的客觀性和可靠性。用藥時(shí)機(jī)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)時(shí)，往往需要設(shè)置模擬劑。不過，模擬劑設(shè)置在2種設(shè)計(jì)模式下略有差別。模式一中安慰劑設(shè)置使得早干預(yù)組和晚干預(yù)組達(dá)到雙盲的效果; 而模式二中模擬劑設(shè)置與常規(guī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中安慰劑設(shè)置相同。

臨床研究還存在一種特殊情況，即干預(yù)措施存在既定目標(biāo)，或研究者需要觀察患者狀態(tài)以便及時(shí)調(diào)整治療方案。這時(shí)候嚴(yán)格雙盲難以實(shí)現(xiàn)，常采用開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)。CATIS-2是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)的Ⅲ期臨床研究，旨在探究急性缺血性卒中早期與延遲降壓治療對(duì)于預(yù)后的影響[30]。其中，早期治療組在入組后即刻開始降壓治療; 而延遲治療組在入組后d8開始降壓治療。

考慮到開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致參與者和研究人員的期望和行為發(fā)生改變，評(píng)估結(jié)果不可避免地存在一定偏倚。為減少主觀偏倚，在進(jìn)行開放標(biāo)簽隨機(jī)試驗(yàn)時(shí)，一方面需要注意確保隨機(jī)分配的合理性和偏倚控制; 另一方面盡量選擇客觀的終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，且應(yīng)采用結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法設(shè)計(jì)。

5小結(jié)與展望

針對(duì)用藥時(shí)機(jī)的臨床研究具有重要的臨床意義和學(xué)術(shù)價(jià)值。本文深入探討了用藥時(shí)機(jī)對(duì)于臨床精準(zhǔn)用藥的重要性，并從概念解釋、研究意義、中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)、研究設(shè)計(jì)類型及方法學(xué)要點(diǎn)等方面展開系統(tǒng)論述。其中強(qiáng)調(diào)主要研究目的是選擇合適研究類型的前提。與此同時(shí)，隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)需要重視用藥時(shí)機(jī)的界定和偏倚控制; 對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)而言，2種設(shè)計(jì)模式均強(qiáng)調(diào)盲法實(shí)施。未來應(yīng)繼續(xù)深化相關(guān)研究，為臨床實(shí)踐中適時(shí)、精準(zhǔn)用藥提供系統(tǒng)的方法學(xué)支撐。