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摘  要

目的：探討標(biāo)準(zhǔn)化的藥品日常監(jiān)督檢查管理規(guī)范，并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，輔助實(shí)現(xiàn)分級(jí)分類(lèi)監(jiān)管。方法：收集國(guó)內(nèi)外藥品檢查相關(guān)法規(guī)、規(guī)范要求，構(gòu)建與我國(guó)監(jiān)管實(shí)際相符合的藥品日常監(jiān)督檢查管理規(guī)范。根據(jù)數(shù)據(jù)分布形態(tài)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，制定企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的警戒限和行動(dòng)限。結(jié)果與結(jié)論：標(biāo)準(zhǔn)化的藥品日常監(jiān)督檢查能夠提升檢查成效；向社會(huì)公示檢查標(biāo)準(zhǔn)有利于促進(jìn)企業(yè)落實(shí)主體責(zé)任；對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)研究有助于合理配置監(jiān)管資源、提升監(jiān)管效能。

 

 關(guān)鍵詞

日常監(jiān)督檢查；標(biāo)準(zhǔn)化；正態(tài)分布；警戒限；行動(dòng)限；分級(jí)分類(lèi)監(jiān)管

 

藥品質(zhì)量關(guān)系著人民群眾身體健康和社會(huì)穩(wěn)定，提高藥品質(zhì)量、保障公眾用藥安全有效是藥品監(jiān)管部門(mén)不斷追求的目標(biāo)。《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》）第一百零五條規(guī)定，藥品監(jiān)管部門(mén)建立藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品安全信用檔案，記錄許可頒發(fā)、日常監(jiān)督檢查結(jié)果、違法行為查處等情況，依法向社會(huì)公布并及時(shí)更新；對(duì)有不良信用記錄的，增加監(jiān)督檢查頻次，并可以按照國(guó)家規(guī)定實(shí)施聯(lián)合懲戒。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十九條第二款規(guī)定，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展日常監(jiān)督檢查，必要時(shí)開(kāi)展延伸檢查。可見(jiàn)，日常監(jiān)督檢查是藥品監(jiān)管部門(mén)的法定職責(zé)。

 

國(guó)務(wù)院辦公廳2025 年1 月發(fā)布的《關(guān)于嚴(yán)格規(guī)范涉企行政檢查的意見(jiàn)》[1] 要求，國(guó)務(wù)院有關(guān)主管部門(mén)要梳理并公示行政檢查標(biāo)準(zhǔn)，要建立本領(lǐng)域的分級(jí)分類(lèi)檢查制度。2018 年藥品監(jiān)管部門(mén)機(jī)構(gòu)改革后，各省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)直接對(duì)藥品生產(chǎn)、批發(fā)、零售連鎖總部企業(yè)實(shí)施監(jiān)管，但由于日常監(jiān)督檢查的內(nèi)容、程序等方面缺少明確規(guī)定，在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中，程序、形式、內(nèi)容等缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)，導(dǎo)致檢查效果不可避免地出現(xiàn)差異。因此，有必要對(duì)藥品日常監(jiān)督檢查的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行深入研究，以提升藥品監(jiān)管的科學(xué)性和有效性。

 

《藥品管理法》同時(shí)指出，藥品管理應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、社會(huì)共治的原則，建立科學(xué)、嚴(yán)格的監(jiān)督管理制度，全面提升藥品質(zhì)量，保障藥品的安全、有效、可及。風(fēng)險(xiǎn)管理已成為藥品監(jiān)管的基本理念和業(yè)界共識(shí)，但在目前的監(jiān)管實(shí)踐中，作為常用的風(fēng)險(xiǎn)管理方式，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)商難以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化表達(dá)。因此，如何對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化，以更好支撐監(jiān)管決策，真正按照風(fēng)險(xiǎn)高低實(shí)施科學(xué)精準(zhǔn)監(jiān)管，仍是困擾藥品監(jiān)管部門(mén)的難點(diǎn)之一。

 

1 國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)/組織藥品檢查要求和風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀

 

1.1 我國(guó)對(duì)藥品檢查的相關(guān)要求

 

《藥品檢查管理辦法（試行）》將藥品檢查分為許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查以及其他檢查。其中，第三十二條提出：“藥品監(jiān)督管理部門(mén)自行開(kāi)展的檢查，除本辦法第十五條、第十六條、第十七條、第十九條、第二十一條、第二十三條程序外，根據(jù)實(shí)際需要可以簡(jiǎn)化其他程序。”

 

上述條款所涵蓋的內(nèi)容主要包括：選派檢查員，制定檢查方案，現(xiàn)場(chǎng)出示執(zhí)法或檢查文件，按照方案實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查，必要時(shí)固定相關(guān)證據(jù)，檢查組現(xiàn)場(chǎng)反饋檢查缺陷并提出風(fēng)險(xiǎn)控制建議，相關(guān)藥品監(jiān)管部門(mén)采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施等?！端幤窓z查管理辦法（試行）》針對(duì)不同類(lèi)型的檢查明確了程序、界定了內(nèi)容，同時(shí)提出藥品監(jiān)管部門(mén)在開(kāi)展檢查時(shí)，除必須遵守的要求外，可根據(jù)實(shí)際情況簡(jiǎn)化程序，這對(duì)藥品監(jiān)管部門(mén)實(shí)施日常監(jiān)督檢查具有指導(dǎo)意義。

 

1.2 世界衛(wèi)生組織對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的檢查模式

 

世界衛(wèi)生組織在《良好生產(chǎn)實(shí)踐和檢查》（Good Manufacturing Practices and Inspection）[2] 中依據(jù)檢查目的不同設(shè)置了相應(yīng)的檢查模式。

 

藥品生產(chǎn)檢查模式包括：①常規(guī)檢查。依據(jù)世界衛(wèi)生組織GMP 相關(guān)條款，全面檢查主要適用于新建藥品生產(chǎn)企業(yè)；換發(fā)藥品生產(chǎn)許可證企業(yè)；引進(jìn)新生產(chǎn)線或者新產(chǎn)品，或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，或關(guān)鍵人員、廠房、設(shè)備發(fā)生重大改變企業(yè)；曾嚴(yán)重不符合GMP 要求企業(yè)；3~5 年內(nèi)未進(jìn)行GMP 全面檢查企業(yè)等。②簡(jiǎn)化檢查。若企業(yè)在過(guò)往的常規(guī)檢查中記錄良好，可執(zhí)行簡(jiǎn)化檢查。③跟蹤檢查。主要針對(duì)上次檢查所發(fā)現(xiàn)缺陷的整改情況，根據(jù)缺陷的嚴(yán)重性和工作量，通常在檢查后6 周至6 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。④特殊檢查。針對(duì)投訴或懷疑產(chǎn)品質(zhì)量有問(wèn)題需召回時(shí)進(jìn)行的檢查。此類(lèi)檢查可能局限于某一種或某一類(lèi)產(chǎn)品，或特定生產(chǎn)操作過(guò)程。

 

藥品經(jīng)營(yíng)檢查模式包括：①常規(guī)檢查。常規(guī)檢查是全面檢查，主要針對(duì)新申請(qǐng)的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、擴(kuò)大經(jīng)營(yíng)范圍企業(yè)、變更場(chǎng)所或關(guān)鍵人員企業(yè)、長(zhǎng)期（3~5 年）未進(jìn)行檢查企業(yè)及存在嚴(yán)重不符合相關(guān)要求情況企業(yè)等。②簡(jiǎn)化檢查。針對(duì)以往接受過(guò)檢查的單位所實(shí)施的檢查。③跟蹤檢查。針對(duì)上次檢查中發(fā)現(xiàn)的不符合項(xiàng)所開(kāi)展的檢查。④特殊檢查。針對(duì)收到投訴的情況所實(shí)施的檢查。⑤調(diào)查性檢查。此類(lèi)檢查通常用于評(píng)估此前未知經(jīng)營(yíng)范圍的新機(jī)構(gòu)的表現(xiàn)。

 

1.3 國(guó)外部分藥品檢查機(jī)構(gòu)/組織實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀

 

近年來(lái)，國(guó)外相關(guān)機(jī)構(gòu)/組織對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理非常重視，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for HumanUse，ICH）制定了專(zhuān)門(mén)的工作指南《Q9：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（Q9:Quality Risk Management）[3]。藥品檢查合作計(jì)劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）使用企業(yè)內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)來(lái)綜合判斷整體風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）通過(guò)對(duì)7類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以此安排企業(yè)的檢查優(yōu)先級(jí)。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）依據(jù)檢查缺陷發(fā)現(xiàn)情況和其他因素對(duì)企業(yè)進(jìn)行評(píng)估。

 

ICH Q9 提出，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可與藥品監(jiān)管結(jié)合，有效的風(fēng)險(xiǎn)管理能夠促使監(jiān)管部門(mén)做出更好和更有遠(yuǎn)見(jiàn)的決策（包括監(jiān)管的范圍和水平），同時(shí)提升監(jiān)管資源的使用效率。PIC/S 推薦模型將企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)分為內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)兩類(lèi)。其中，內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)指企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品復(fù)雜度等固有風(fēng)險(xiǎn)；監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)是基于最新一次GMP 檢查結(jié)果， 主要考慮缺陷分級(jí)和數(shù)量。將兩種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行矩陣組合后生成最終風(fēng)險(xiǎn)， 進(jìn)而決定檢查頻次。2005 年，F(xiàn)DA 發(fā)布場(chǎng)地選擇模型（site selection model，SSM），由FDA 藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 和監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs）共同對(duì)模型方法、風(fēng)險(xiǎn)因子及其權(quán)重進(jìn)行評(píng)估，并接受外部同行審評(píng)，最終統(tǒng)計(jì)評(píng)估當(dāng)前和未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)狀況。2018 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《理解CDER 的基于風(fēng)險(xiǎn)的場(chǎng)地選擇模型》（Understanding CDER's Risk-Based Site Selection Model），提出了7 類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因子，包括場(chǎng)地類(lèi)型、距上次檢查的時(shí)間間隔、FDA 合規(guī)歷史、國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查歷史、患者暴露程度、警戒信號(hào)和產(chǎn)品固有風(fēng)險(xiǎn)。FDA 藥品質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality） 依據(jù)這些風(fēng)險(xiǎn)因子生成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)果確定檢查頻次。MHRA 根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的數(shù)量和等級(jí)，結(jié)合上次評(píng)級(jí)結(jié)果進(jìn)行初步評(píng)級(jí)；初步評(píng)級(jí)完成后，再結(jié)合12 項(xiàng)因素對(duì)評(píng)級(jí)結(jié)果進(jìn)行修訂，形成最終評(píng)級(jí)，從而確定檢查頻次[4]。

 

由此可見(jiàn)，國(guó)外相關(guān)機(jī)構(gòu)/組織主要是將場(chǎng)地情況、產(chǎn)品性質(zhì)及監(jiān)管結(jié)果等各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析，以此確定監(jiān)管級(jí)別。因此，借助量化的數(shù)學(xué)建模和分析手段，基于企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施分級(jí)分類(lèi)監(jiān)管，不僅是藥品監(jiān)管的發(fā)展趨勢(shì)，亦能夠提高監(jiān)管效率和針對(duì)性，把有限的人力和物力資源合理分配到風(fēng)險(xiǎn)較高的企業(yè)，真正貫徹風(fēng)險(xiǎn)管理理念。

 

2 藥品日常監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)化探索與研究

 

2.1 厘清日常監(jiān)督檢查概念

 

藥品檢查是藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)相關(guān)單位遵守法律法規(guī)、執(zhí)行相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)等情況進(jìn)行檢查的行為[5]，是藥品安全的重要保障。在相關(guān)法律法規(guī)中，涉及“檢查”的表述包括監(jiān)督檢查、日常監(jiān)督檢查、延伸檢查、許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查、其他檢查和質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查等?！端幤饭芾矸ā返诰攀艞l對(duì)監(jiān)督檢查做出了規(guī)定，第一百零三條對(duì)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查做出了規(guī)定，第一百零五條要求藥品監(jiān)管部門(mén)建立藥品上市許可持有人等單位、機(jī)構(gòu)的藥品安全信用檔案，記錄許可頒發(fā)、日常監(jiān)督檢查結(jié)果、違法行為查處等情況。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十九條要求，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展日常監(jiān)督檢查，必要時(shí)開(kāi)展延伸檢查。第五十三條規(guī)定，監(jiān)督檢查包括許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查和其他檢查。

 

《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》中雖未提及日常監(jiān)督檢查，但第五十九條規(guī)定藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)將上一年度新開(kāi)辦的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)納入本年度的監(jiān)督檢查計(jì)劃， 對(duì)其實(shí)施藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（good supply practice，GSP）符合性檢查。《藥品檢查管理辦法（試行）》中對(duì)藥品檢查的分類(lèi)，與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中監(jiān)督檢查的分類(lèi)相同，并對(duì)各類(lèi)檢查的概念進(jìn)行了界定。綜合上述規(guī)定，本研究梳理并歸納了各類(lèi)檢查之間的關(guān)系，如圖1 所示。

 

 

在上述各項(xiàng)法律、法規(guī)等文件的描述中，監(jiān)督檢查、許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查和質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查都有類(lèi)似“概念”的描述，但均未明確界定“日常監(jiān)督檢查”的內(nèi)容。結(jié)合《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)日常監(jiān)督檢查的規(guī)定， 以及《藥品檢查管理辦法（試行）》對(duì)藥品檢查的分類(lèi)和闡述，日常監(jiān)督檢查的內(nèi)涵可以表述為：由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)管的行政部門(mén)按照規(guī)定頻次和要求，針對(duì)特定環(huán)節(jié)和內(nèi)容常規(guī)開(kāi)展的監(jiān)督檢查?！端幤窓z查管理辦法（試行）》第四十條提出，藥品監(jiān)管部門(mén)或者藥品檢查機(jī)構(gòu)進(jìn)行常規(guī)檢查時(shí)可以采取不預(yù)先告知的檢查方式，可以對(duì)某一環(huán)節(jié)或者依據(jù)檢查方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行檢查，必要時(shí)開(kāi)展全面檢查。從該條文來(lái)看，常規(guī)檢查不是必須進(jìn)行全面檢查，而是可針對(duì)某一環(huán)節(jié)或依據(jù)檢查方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行檢查，這與近年來(lái)各省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)開(kāi)展的例行性檢查工作含義一致。因而，本研究在常規(guī)檢查的基礎(chǔ)上，將日常監(jiān)督檢查定義為針對(duì)被檢查單位特定環(huán)節(jié)和內(nèi)容常規(guī)開(kāi)展的監(jiān)督檢查， 并通過(guò)地方標(biāo)準(zhǔn)DB37/T 4825—2025《藥品、醫(yī)療器械、化妝品企業(yè)日常監(jiān)督檢查管理規(guī)范》[6] 明確提出。這一定義對(duì)各省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)按照有關(guān)規(guī)定與要求開(kāi)展日常監(jiān)督檢查工作、履行監(jiān)管職責(zé)等，發(fā)揮了基礎(chǔ)性支撐作用。

 

2.2 提出日常監(jiān)督檢查要點(diǎn)

 

《藥品管理法》第九十九條第一款規(guī)定：藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)依照法律、法規(guī)的規(guī)定對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和藥品使用單位使用藥品等活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督檢查，必要時(shí)可以對(duì)為藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用提供產(chǎn)品或者服務(wù)的單位和個(gè)人進(jìn)行延伸檢查，有關(guān)單位和個(gè)人應(yīng)當(dāng)予以配合，不得拒絕和隱瞞。據(jù)此可知，監(jiān)督檢查的依據(jù)是法律、法規(guī)的規(guī)定，檢查內(nèi)容是藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和藥品使用單位使用藥品等活動(dòng)。日常監(jiān)督檢查的依據(jù)和內(nèi)容應(yīng)與監(jiān)督檢查相同，但強(qiáng)調(diào)了日常屬性。在日常的監(jiān)管實(shí)踐中，受檢查力量和時(shí)間的限制，每次監(jiān)督檢查通常只針對(duì)上述內(nèi)容的部分環(huán)節(jié)和內(nèi)容實(shí)施檢查，只有必要時(shí)才會(huì)投入充足力量和時(shí)間開(kāi)展全面的監(jiān)督檢查。

 

本研究針對(duì)特定環(huán)節(jié)和內(nèi)容，制定了10 個(gè)分別用于藥品生產(chǎn)/流通環(huán)節(jié)的檢查要點(diǎn)表，用于規(guī)范日常監(jiān)督檢查。其中，藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查要點(diǎn)包括原料藥企業(yè)檢查要點(diǎn)、藥品制劑企業(yè)檢查要點(diǎn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑檢查要點(diǎn)、醫(yī)用氧企業(yè)檢查要點(diǎn)和中藥飲片企業(yè)檢查要點(diǎn)；藥品經(jīng)營(yíng)環(huán)節(jié)檢查要點(diǎn)包括批發(fā)企業(yè)檢查要點(diǎn)、零售連鎖總部檢查要點(diǎn)、特殊藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)檢查要點(diǎn)、疫苗配送企業(yè)檢查要點(diǎn)和網(wǎng)絡(luò)交易第三方平臺(tái)檢查要點(diǎn)。上述檢查內(nèi)容以地方標(biāo)準(zhǔn)DB37/T 4825—2025 的形式發(fā)布。檢查要點(diǎn)表的內(nèi)容涵蓋了《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營(yíng)和使用監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)法律法規(guī)中規(guī)定的企業(yè)須履行的法定職責(zé)，以及嚴(yán)重違反GMP/GSP 的檢查條款。以藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)為例，其日常監(jiān)督檢查要點(diǎn)詳見(jiàn)表1。

 

 

檢查要點(diǎn)表的構(gòu)建，除明確檢查事項(xiàng)外，還包括檢查方法和需要查閱的資料，一方面為檢查人員明確檢查內(nèi)容提供了指引，另一方面也為被檢查對(duì)象的自我規(guī)范與提升提供了指導(dǎo)。其目的在于通過(guò)日常監(jiān)督檢查，判斷被檢查對(duì)象特定環(huán)節(jié)是否存在違法或嚴(yán)重違反質(zhì)量管理規(guī)范的行為。通過(guò)實(shí)施規(guī)范、高效的日常監(jiān)督檢查并采取嚴(yán)格的后處置措施，達(dá)到守住藥品安全底線和促進(jìn)企業(yè)自我規(guī)范的目標(biāo)，使日常監(jiān)督檢查在藥品監(jiān)管實(shí)踐中切實(shí)發(fā)揮基礎(chǔ)性作用。

 

2.3 構(gòu)建日常監(jiān)督檢查流程

 

《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于修訂〈藥品檢查管理辦法（試行）〉部分條款有關(guān)事宜的通知》 [7] 中要求：“各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)按照本《辦法》修訂條款要求，結(jié)合本行政區(qū)域?qū)嶋H情況，統(tǒng)一工作標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)化工作要求，優(yōu)化工作程序”。在滿(mǎn)足《藥品檢查管理辦法（試行）》要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合日常監(jiān)督檢查實(shí)際，本研究設(shè)計(jì)了日常監(jiān)督檢查工作流程，如圖2 所示。

 

 

《藥品檢查管理辦法（試行）》中，現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論分為符合要求、待整改后評(píng)定和不符合要求。鑒于在實(shí)際日常檢查工作中，幾乎不存在零缺陷的情況，本研究結(jié)合工作實(shí)際提出：對(duì)于在現(xiàn)場(chǎng)可以直接判定檢查結(jié)論的情形，應(yīng)直接給出符合要求或不符合要求的結(jié)論；當(dāng)在現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)違法行為線索，或根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)取證情況無(wú)法對(duì)被檢查單位的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確判定時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，而后再給出符合要求或不符合要求的檢查結(jié)論。這一做法有助于實(shí)現(xiàn)日常監(jiān)督檢查的閉環(huán)管理，提升監(jiān)管效能。

 

3 日常監(jiān)督檢查數(shù)據(jù)應(yīng)用研究

 

3.1 數(shù)據(jù)應(yīng)用研究的理論及思路

 

胡昌勤等[8] 提出，數(shù)據(jù)研究思想與統(tǒng)計(jì)學(xué)思想相似，都是在海量數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上開(kāi)展統(tǒng)計(jì)性的搜索、比較、聚類(lèi)或分類(lèi)等分析歸納工作，其結(jié)論是一種相關(guān)性，而非必然的因果關(guān)系。

 

3.1.1 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)體系權(quán)重賦值

 

本研究首先根據(jù)場(chǎng)地類(lèi)型或風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分類(lèi)，將同一性質(zhì)或風(fēng)險(xiǎn)水平相近的企業(yè)歸為一類(lèi)。其次，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，可以從藥品劑型、質(zhì)量潛在風(fēng)險(xiǎn)等角度，結(jié)合其生產(chǎn)特性進(jìn)行分類(lèi)[9]。藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)按照經(jīng)營(yíng)類(lèi)別，可將批發(fā)企業(yè)細(xì)分為綜合經(jīng)營(yíng)型、物流配送型、單一經(jīng)營(yíng)型和專(zhuān)營(yíng)型[10]。最后，結(jié)合轄區(qū)實(shí)際情況，可將藥品生產(chǎn)企業(yè)分為化藥制劑生產(chǎn)企業(yè)、生物制品生產(chǎn)企業(yè)、中成藥生產(chǎn)企業(yè)、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)和委托生產(chǎn)許可持有人（B 證企業(yè)）、原輔料藥生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)；將藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)分為普通經(jīng)營(yíng)企業(yè)和中藥飲片專(zhuān)營(yíng)企業(yè)。

 

FDA 前期開(kāi)展的質(zhì)量量度研究，將指標(biāo)劃分為工廠、體系和產(chǎn)品3 個(gè)層面[11]。本研究考慮工廠和體系能共同表征企業(yè)的質(zhì)量管理水平，且監(jiān)管部門(mén)掌握著大量企業(yè)檢查相關(guān)的監(jiān)管數(shù)據(jù)，如檢查發(fā)現(xiàn)項(xiàng)、投訴舉報(bào)、行政處罰等，這些監(jiān)管數(shù)據(jù)能更直接表現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。因此，最終將風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)指標(biāo)確定為產(chǎn)品指標(biāo)、企業(yè)指標(biāo)和監(jiān)管指標(biāo)3 個(gè)層面。再根據(jù)監(jiān)管實(shí)際情況以及監(jiān)管人員調(diào)查情況，篩選出合適的二級(jí)及三級(jí)指標(biāo)。其中，藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)共設(shè)置二級(jí)指標(biāo)10 項(xiàng)，三級(jí)指標(biāo)22 項(xiàng)；藥品流通環(huán)節(jié)共設(shè)置二級(jí)指標(biāo)9 項(xiàng)，三級(jí)指標(biāo)23 項(xiàng)。三級(jí)指標(biāo)每項(xiàng)以1~10 進(jìn)行權(quán)重賦值，賦值越高代表風(fēng)險(xiǎn)越大。指標(biāo)的權(quán)重賦值方法可分為主觀賦權(quán)法、客觀賦權(quán)法和組合賦權(quán)法。主觀賦權(quán)法是通過(guò)決策者的主觀判斷確定權(quán)重的方法，如專(zhuān)家調(diào)查法[12]。本研究采用專(zhuān)家調(diào)查法對(duì)三級(jí)指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重賦值，具體結(jié)果見(jiàn)表2 和表3。在此基礎(chǔ)上，對(duì)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行定量計(jì)算，企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)水平R 表示為：R=a+b+c。其中，a、b、c 分別表示上述三類(lèi)一級(jí)指標(biāo)的平均權(quán)重，R 值越大，表明企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)水平越高。

 

 

3.1.2 其他指標(biāo)

 

（1）聚集性不良反應(yīng)。聚集性不良反應(yīng)是指同一批號(hào)（或相鄰批號(hào)）的同一品種藥品在短期內(nèi)集中出現(xiàn)多例臨床表現(xiàn)相似的疑似不良反應(yīng)，呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)，且懷疑與藥品質(zhì)量相關(guān)或可能存在其他安全風(fēng)險(xiǎn)的事件[13]。鑒于聚集性不良反應(yīng)與藥品質(zhì)量的高度相關(guān)性及風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性，故不再將其列入賦值指標(biāo)體系，而是作為獨(dú)立指標(biāo)設(shè)置。一旦發(fā)現(xiàn)此類(lèi)事件，須立即啟動(dòng)檢查并采取相應(yīng)的后處置措施。

 

（2）嚴(yán)重缺陷。在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，嚴(yán)重缺陷是指與GMP 要求存在嚴(yán)重偏離，可能導(dǎo)致產(chǎn)品對(duì)使用者造成危害的缺陷。在藥品經(jīng)營(yíng)環(huán)節(jié)，《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則（修訂稿）》中，批發(fā)企業(yè)檢查共設(shè)置嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目10 項(xiàng)。鑒于嚴(yán)重缺陷會(huì)直接觸發(fā)暫停生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，同樣不將其作為賦值指標(biāo)，而是作為獨(dú)立指標(biāo)設(shè)置。一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，須立即啟動(dòng)后處置措施。

 

（3）輿情指標(biāo)。輿情指標(biāo)主要包括兩個(gè)層面：一是物質(zhì)層面，有潛在損壞或危及藥品安全和質(zhì)量的因素，可能對(duì)人體造成食品或藥品安全危害；二是在社會(huì)層面，未造成實(shí)質(zhì)性后果的藥品輿情事件[14]。隨著藥品監(jiān)管態(tài)勢(shì)的不斷強(qiáng)化，在近年來(lái)的藥品安全事件中，第二類(lèi)藥品輿情風(fēng)險(xiǎn)居于主要地位。由于輿情事件的發(fā)生大多難以預(yù)測(cè)且需要及時(shí)處理，現(xiàn)有指標(biāo)體系并不適用于輿情風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。監(jiān)管部門(mén)應(yīng)對(duì)每起輿情事件進(jìn)行逐一分析研判，并根據(jù)研判結(jié)果啟動(dòng)有因檢查。

 

3.1.3 風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)處理

 

分析數(shù)據(jù)所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)與數(shù)據(jù)類(lèi)型及其統(tǒng)計(jì)分布特性相適應(yīng)。分析結(jié)果時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同情況選擇適用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。正態(tài)分布是許多數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理的基礎(chǔ)，但在實(shí)際應(yīng)用中，由于測(cè)試方法、條件各不相同，且樣本數(shù)量有限，數(shù)據(jù)結(jié)果通常呈偏態(tài)分布。因此，對(duì)于分析結(jié)果只要求近似正態(tài)分布，盡可能對(duì)稱(chēng)[15]。

 

正態(tài)分布是統(tǒng)計(jì)學(xué)中最為重要的概率分布之一。對(duì)于服從正態(tài)分布的隨機(jī)變量，約有68%的觀測(cè)值落在均值±1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（即μ±σ）范圍內(nèi)，約有95% 的觀測(cè)值落在均值±2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（即μ±2σ）范圍內(nèi)，約有99.7% 的觀測(cè)值落在均值±3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（即μ±3σ）范圍內(nèi)[16]。

 

本研究在計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的控制限時(shí)，首先進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。對(duì)經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用2σ 作為警戒限，以提醒監(jiān)管部門(mén)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)值將發(fā)生異常；采用3σ 作為行動(dòng)限，以提醒監(jiān)管部門(mén)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)值在該組數(shù)據(jù)中已成為離群結(jié)果。

 

3.2 日常監(jiān)督檢查數(shù)據(jù)應(yīng)用示例

 

本研究以山東省藥品監(jiān)督管理局一分局轄區(qū)50 余家藥品生產(chǎn)企業(yè)和140 余家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的相關(guān)數(shù)據(jù)為對(duì)象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以2023 年度藥品流通環(huán)節(jié)普通批發(fā)企業(yè)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果為例進(jìn)行展示，詳見(jiàn)圖3~5。

 

 

從上述圖示可以看出，針對(duì)2023 年普通批發(fā)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，采用Anderson-Darling 檢驗(yàn)方法，得到P=0.12，表明數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布。采用2σ 和3σ 分別制定警戒限與行動(dòng)限。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，共有4 家企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超出警戒限，1 家企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超出行動(dòng)限。

 

企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超限，通常意味著該企業(yè)較同類(lèi)其他企業(yè)具有更高的風(fēng)險(xiǎn)，且處于風(fēng)險(xiǎn)爆發(fā)的臨界狀態(tài)。例如，在2021 年度中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，某企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超出警戒限，預(yù)示該企業(yè)具有較高風(fēng)險(xiǎn)。后期對(duì)該企業(yè)開(kāi)展監(jiān)督抽樣檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多批次產(chǎn)品不合格，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)在2020 年度修改了化驗(yàn)室一項(xiàng)質(zhì)量文件，導(dǎo)致部分產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)法真實(shí)反映產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，致使多批次產(chǎn)品抽檢不合格。再如，在2022 年度化藥制劑生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，某企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超出警戒限，預(yù)示該企業(yè)存在較高風(fēng)險(xiǎn)。后期收到該企業(yè)的內(nèi)部舉報(bào)，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)在物料和產(chǎn)品管理以及無(wú)菌模擬試驗(yàn)方面均存在較多缺陷，監(jiān)管部門(mén)隨即對(duì)其采取了暫停生產(chǎn)的緊急控制措施。通過(guò)上述監(jiān)管實(shí)踐案例可以看出，企業(yè)的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)情況與統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。

 

3.3 數(shù)據(jù)應(yīng)用研究的創(chuàng)新意義

 

通過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前的智慧監(jiān)管案例基本采用在風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果累積后，人為劃定分級(jí)界限的方式。本研究創(chuàng)新性使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果進(jìn)行處理，使用警戒限與行動(dòng)限對(duì)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行區(qū)分并劃定界限。在實(shí)踐中，可通過(guò)以下3 種模式實(shí)現(xiàn)分級(jí)分類(lèi)監(jiān)管：一是預(yù)警模式，即對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果超出行動(dòng)限的企業(yè)，需盡快安排檢查以消除風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于超出警戒限的企業(yè)，需在整改復(fù)查以及后續(xù)檢查時(shí)予以重點(diǎn)關(guān)注；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果處于警戒限以下的企業(yè)，可認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)暫時(shí)處于受控范圍內(nèi)。二是檢查模式，即對(duì)超出行動(dòng)限的企業(yè)進(jìn)行全項(xiàng)目體系檢查；對(duì)于超出警戒限的企業(yè)，通過(guò)對(duì)前期檢查情況及整改復(fù)查情況進(jìn)行評(píng)估，再?zèng)Q定對(duì)其實(shí)施全項(xiàng)目檢查還是簡(jiǎn)化檢查；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果處于警戒限以下的企業(yè)，進(jìn)行簡(jiǎn)化檢查。三是檢查頻率模式，即對(duì)超出行動(dòng)限和警戒限的企業(yè)實(shí)施高頻次檢查，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果處于警戒限以下的企業(yè)減少檢查頻次。

 

風(fēng)險(xiǎn)是企業(yè)的固有屬性，只能降低，無(wú)法徹底消除。監(jiān)管部門(mén)需要通過(guò)監(jiān)管措施將企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平之下。本研究的意義在于，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，提前識(shí)別在同類(lèi)企業(yè)中風(fēng)險(xiǎn)增高、離群的個(gè)例，提示其可能處于風(fēng)險(xiǎn)爆發(fā)前期；監(jiān)管部門(mén)在識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)后， 可通過(guò)實(shí)施全項(xiàng)目的GMP/GSP 符合性檢查來(lái)幫助企業(yè)降低風(fēng)險(xiǎn)水平，防止風(fēng)險(xiǎn)爆發(fā)。

 

4 結(jié)語(yǔ)

 

現(xiàn)階段，我國(guó)藥品智慧監(jiān)管尚處于不斷探索與發(fā)展階段，藥品監(jiān)管信息化系統(tǒng)已初步建成，在運(yùn)用大數(shù)據(jù)有效推進(jìn)藥品監(jiān)管的進(jìn)程中，面臨著諸多機(jī)遇與挑戰(zhàn)[17]。智慧社會(huì)管理的目標(biāo)之一在于實(shí)現(xiàn)從數(shù)據(jù)、信息、知識(shí)到智慧的轉(zhuǎn)變[18]，本研究通過(guò)建立藥品標(biāo)準(zhǔn)化日常監(jiān)督檢查規(guī)范，并對(duì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析，以輔助監(jiān)管決策，完善分級(jí)分類(lèi)監(jiān)管，是對(duì)藥品智慧監(jiān)管的一次有益探索。本研究的主要發(fā)現(xiàn)表明，藥品日常監(jiān)督檢查的標(biāo)準(zhǔn)化能夠統(tǒng)一監(jiān)管尺度，顯著提高檢查效率，降低企業(yè)成本。具體來(lái)說(shuō)，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化流程后，檢查人員在實(shí)施檢查時(shí)能夠更加系統(tǒng)化、規(guī)范化，減少人為因素對(duì)檢查結(jié)果的影響。同時(shí)，通過(guò)有效應(yīng)用數(shù)據(jù)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控，合理配置監(jiān)管資源，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理問(wèn)題，確保藥品的安全性和有效性。

 

展望未來(lái)，藥品日常監(jiān)督檢查的標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)應(yīng)用研究具有廣闊的發(fā)展空間，人工智能等新技術(shù)的應(yīng)用將為藥品監(jiān)管提供更多可能性。后續(xù)可以進(jìn)一步探索如何利用大數(shù)據(jù)和智能化手段，實(shí)現(xiàn)更高效的資源配置和信息共享，提升藥品監(jiān)管的智能化水平。通過(guò)不斷完善藥品監(jiān)督檢查的標(biāo)準(zhǔn)化體系和智慧監(jiān)管模式，以更好地保障公眾用藥安全，促進(jìn)藥品行業(yè)的健康發(fā)展。