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毒理學研究很重要的一個目的是考察給藥后機體發(fā)生了哪些變化，這些變化有什么意義。毒理學表現(xiàn)非常多樣，常見的包括死亡、局部組織不耐受、免疫毒性、生殖毒性、發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、靶器官作用、非預期藥理作用、致癌作用等。引發(fā)毒性表現(xiàn)的機制也很多，主要機制包括細胞毒性、細胞功能失調(diào)、細胞修復能力破壞、基因毒性、膜效應、受體效應、細胞器效應、生化/代謝效應和基因組效應。

 

在毒理學研究中，主要通過設置一組毒理學終點指標實現(xiàn)毒理學表現(xiàn)的判斷，常見指標包括死亡率/瀕死、臨床觀察、體重、攝食/飲水量、功能組合（FOB）、臨檢（血液學、血生化、尿液分析）、眼科檢查、心電圖、大體解剖、器官重量、組織病理學檢查等。本文就常見的毒理學研究終點指標做下介紹。

 

臨床觀察

 

臨床觀察的頻率在所有采集的毒理學指標中應該是最高的，通常每天一次。如果是死亡率或瀕死，甚至每天兩次，主要考慮到如果死亡動物不能及時發(fā)現(xiàn)，會出現(xiàn)組織自溶，無法進行病理學檢查。如果是詳細臨床觀察，則通常在首次給藥后1周內(nèi)及之后每月1次進行考察。臨床觀察需要將觀察到的癥狀，結(jié)合其它毒理學指標進行綜合分析，確定潛在的毒性靶器官，舉例如下。

 

體重/體重增長

 

該指標也是非特異性的，很難通過該指標的變化判斷毒性來源。體重稱量頻率可以隨研究周期的延長而降低，比如前兩周可以每周2次，2-6周可以每周一次，6周-3個月可以每2周1次，再長周期可以每月1次。剛開始給藥階段的動物剛成年或比較年輕，生長快，對系統(tǒng)毒性更加敏感。

 

攝食和飲水量

 

攝食量也是非特異性毒性指標，與體重數(shù)據(jù)往往可以對應。如果藥物是摻在食物中給藥，就更要注意飲食對劑量的準確支持。攝食量通常首周連續(xù)檢測，也有每周2次，之后一月一次。飲水量會偶爾檢測，應用較少。尤其對于嚙齒類動物，食欲降低是動物出現(xiàn)毒性表現(xiàn)的早期指標。

 

臨床病理（血生化、血液學和尿液分析）

 

血生化、血液學和尿液分析指標比較常規(guī)，不再羅列。臨床病理指標的收集時間點根據(jù)研究周期不同而不同，短期試驗可以在研究啟動前和結(jié)束前采集，長期試驗比如3個月，可以每個月收集1次。這種采集方式，有可能會錯過某些一過性變化的指標，所以還需要根據(jù)產(chǎn)品特點靈活設計。

 

血生化指標變化與潛在靶器官的相關性如下表所示：

 

 

血生化與肝毒性的相關性如下表所示：

 

 

影響血液學指標的可能原因如下表所示：

 

 

眼科檢查

 

尤其非嚙齒類動物試驗，所有動物均需要開展眼科檢查，通常在首次給藥前和末次藥后進行，且需要由經(jīng)驗豐富的獸醫(yī)眼科醫(yī)生操作。

 

心血管功能

 

心血管安全性評價是毒理研究的核心，通常伴隨在非嚙齒類動物重復給藥毒性試驗中考察，主要檢測指標包括血壓、心率和ECG，至少在試驗中期、末期進行考察。

 

神經(jīng)毒性

 

神經(jīng)毒性可以伴隨考察，也可以單獨開展。FDA神經(jīng)毒性評估標準如下表所示：

 

 

免疫毒性

 

為了考察供試品對免疫系統(tǒng)的影響，ICH和FDA出臺了一些指南，列出了一些指標，以評估潛在的免疫毒性。很多指標其實在重復給藥毒性研究中是常規(guī)考察的。涉及免疫毒性的指標如下表所示：

 

 

大體解剖和器官重量

 

通常在in-life階段結(jié)束后，會對動物進行麻醉處死，并進行大體觀察。大體觀察異常的組織會進行組織病理學檢查。器官重量與體重的比值作為臟器系數(shù)，是預測靶器官毒性的關鍵指標之一。

 

組織病理學檢查

 

病理通常認為是重復給藥毒理研究中最重要的數(shù)據(jù)。進行組織病理學檢查的組織有一套標準清單，比較常規(guī)，不再羅列。當然，根據(jù)具體產(chǎn)品作用機制或特點，可能會額外收集更多組織。另外，除了常規(guī)HE染色病理檢查，也可能會增加特殊染色檢查、免疫細胞化學等其它檢查。

 

其他指標

 

比如體溫，多在非嚙齒類動物中考察，有些機構(gòu)會在非嚙齒類和嚙齒類雙種屬考察。比如糞便潛血，有些結(jié)構(gòu)作為常規(guī)毒理指標，有些則未設置。比如更細分的免疫學指標（淋巴細胞亞型、不同類型免疫球蛋白、細胞因子等），是否需要設置，則視供試品作用機制而定。

 

引自：《Drug Safety Evaluation》一書中“MECHANISMS AND END POINTS OF DRUG TOXICITY”章節(jié)