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對(duì)于藥企來講，開展次要藥效學(xué)研究以確定小分子化藥潛在的脫靶毒性，已經(jīng)成為藥物開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)流程之一。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也越來越強(qiáng)調(diào)研究靶點(diǎn)與動(dòng)物毒理發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)系。眾所周知，小分子的特異性并不好，超過一半的小分子藥物至少結(jié)合5個(gè)不同靶點(diǎn)。真實(shí)數(shù)字可能更高，畢竟大部分藥物只開展了有限的靶點(diǎn)結(jié)合驗(yàn)證，實(shí)際潛在靶點(diǎn)卻超過數(shù)千個(gè)。多靶點(diǎn)結(jié)合帶來的多藥理作用并不完全是壞事，有可能使藥物具有多個(gè)適應(yīng)癥，比如阿司匹林，結(jié)合23個(gè)不同靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，在抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、心血管疾病中均發(fā)揮作用。也有藥物因?yàn)槊摪薪Y(jié)合而退市，比如抑制hERG或激活5-HT2b受體引發(fā)心臟安全性風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

由于靶點(diǎn)實(shí)在太多，不同CRO公司根據(jù)文獻(xiàn)或者經(jīng)驗(yàn)有不同的靶點(diǎn)譜，但究竟怎么開展體外次要藥效學(xué)研究比較合理？比如篩選哪些靶點(diǎn)、采用什么技術(shù)、遵循什么策略等等，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。來自Sanofi、Pfizer、GSK、Novartis等公司團(tuán)隊(duì)對(duì)這一問題進(jìn)行了深入調(diào)研，并發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》。

次要藥效學(xué)研究有一個(gè)基本的panel組合，是基于Bowes、Lynch等人早期研究建立的一個(gè)組合，包括44個(gè)靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)通常在脫靶研究中是要包括的，如下圖所示。橫坐標(biāo)是次要藥效學(xué)研究包含該靶點(diǎn)的公司的比例，參與調(diào)研的一共18家公司（14家收入超過100億美金的大型藥企，4家收入10-100億美金的中等藥企）。超過2/3公司開展了44個(gè)靶點(diǎn)中的35個(gè)，超過一半的公司開展了其中的40個(gè)靶點(diǎn)。

除了以上靶點(diǎn)外，根據(jù)對(duì)18家國(guó)際藥企調(diào)研結(jié)果，還有額外33個(gè)新的靶點(diǎn)也建議添加到次要藥理學(xué)研究的組合中。具體靶點(diǎn)清單、脫靶累及的組織或器官以及靶點(diǎn)激活或抑制潛在引發(fā)的毒性總結(jié)在下表之中。

除了靶點(diǎn)選擇以外，次要藥效學(xué)研究策略和方法也是值得關(guān)注的。比如是采用單一濃度點(diǎn)測(cè)試還是評(píng)估濃度-效應(yīng)曲線，比如早期化合物比較多的情況下如何開展脫靶研究。關(guān)于這些問題，其實(shí)沒有理想的策略。一種策略是將靶點(diǎn)分類，進(jìn)行序貫研究，先選擇其中的18個(gè)（如下表）脫靶率比較高且與臨床關(guān)系明確的靶點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，篩掉一些化合物后，再進(jìn)行其他靶點(diǎn)的研究。檢測(cè)模式分為3種，binding、Agonist、Antagonist，從下表中不難看出，binding測(cè)試往往會(huì)過高估計(jì)脫靶率。因此，脫靶研究鼓勵(lì)進(jìn)行功能性測(cè)試，而不是單純看下結(jié)合與否。

完成以上靶點(diǎn)測(cè)試后，按照序貫研究思路，可對(duì)剩余化合物開展剩余59個(gè)靶點(diǎn)的研究，羅列如下。再回到之前的問題，開展單點(diǎn)研究還是濃度-效應(yīng)曲線探索，通常的建議是先進(jìn)行單點(diǎn)研究（比如10μM），對(duì)于潛在結(jié)合或有阻斷、激活的脫靶靶點(diǎn)再針對(duì)性的開展?jié)舛?效應(yīng)曲線研究，獲得潛在的EC50/IC50，并與臨床擬用游離藥物Cmax進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，77個(gè)靶點(diǎn)只是建議，有些藥企次要藥效學(xué)研究的靶點(diǎn)超過100個(gè)，理論上脫靶研究的越充分，后續(xù)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)越低。

當(dāng)然，并不代表脫靶就一定會(huì)產(chǎn)生不可接受的臨床不良反應(yīng)，也不能因?yàn)槊摪芯蛯⒁粋€(gè)化合物判了死刑，需要基于具體靶點(diǎn)科學(xué)判斷。通常采用的原則是“100倍”原則，即100-fold between affinity and maximal free exposure is commonly applied to be confident that a drug candidate will not reach levels high enough to have meaningful activity at the secondary target. 簡(jiǎn)言之根據(jù)檢測(cè)模式不同，選擇相應(yīng)終點(diǎn)，如Ki，EC50、IC50、Kb，除以預(yù)估的人體游離Cmax濃度。但也要考慮一些靶點(diǎn)的特殊情況。比如Kv11.1(hERG)鉀離子通道，至少30倍的安全窗口才認(rèn)作低致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。5-羥色胺5-HT2B受體，當(dāng)抑制常數(shù)Ki與游離血漿藥物濃度<10倍窗口，認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)10-70倍之間，認(rèn)為中等風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)>100倍，則認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)。再比如，有些靶點(diǎn)在胃腸道高表達(dá)，藥物口服給藥，這樣就不適合用血藥濃度來評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。還有些靶點(diǎn)在顱內(nèi)表達(dá)，藥物不能透過血腦屏障，風(fēng)險(xiǎn)自然也就很低。除了根據(jù)靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)程度、靶點(diǎn)分布維度考量，還要考慮患者的疾病狀態(tài)的影響。比如哮喘和慢性阻塞性肺病患者體內(nèi)腺苷水平很高，如果藥物脫靶抑制SLC29A1靶點(diǎn)，會(huì)使腺苷水平進(jìn)一步增加，從而經(jīng)低親和力腺苷受體激活支氣管肺C纖維，導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難和支氣管痙攣風(fēng)險(xiǎn)增加。還有些脫靶靶點(diǎn)潛在引發(fā)的臨床不良反應(yīng)可控，也可以根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)原則做下評(píng)估。當(dāng)然，體外研究結(jié)果并不一樣完全轉(zhuǎn)化成體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)，如果動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)潛在脫靶靶點(diǎn)介導(dǎo)的毒性，或者觀察到次要藥效的劑量和主要藥效劑量之間窗口足夠大，也不影響候選化合物的推進(jìn)。

最后

在IND研究中，主要藥效學(xué)研究在整個(gè)藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容中最受重視，直接決定了成藥性中很核心的一環(huán)“有效性”，所以無論是體外藥理、體內(nèi)動(dòng)物模型，基本都是圍繞候選分子的有效性展開。次要藥效學(xué)當(dāng)然也會(huì)做，可能會(huì)有些固定的激酶譜、離子通道、受體譜開展一些研究，但更多的是作為“例行公事”的研究。其實(shí)，隨著技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)更多靶點(diǎn)生物學(xué)作用與臨床效應(yīng)之間的理解加深，次要藥效學(xué)在解釋產(chǎn)品可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮著越來越重要的作用。次要藥效學(xué)研究的靶點(diǎn)也不再限于早期Bowes等人公布的44個(gè)靶點(diǎn)，而是擴(kuò)大到77個(gè)甚至更多靶點(diǎn)的研究。越是早期能夠?qū)⑦@些潛在的“雷”排查清楚，越是為后續(xù)掃除了很多障礙，降低了藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。還是那句話，脫靶不一定是壞事，有些可能會(huì)獲得其他適應(yīng)癥的突破。脫靶也不一定將一個(gè)分子直接判死刑，而是需要根據(jù)靶點(diǎn)安全窗口、靶點(diǎn)分布、動(dòng)物試驗(yàn)等綜合評(píng)估，做藥永遠(yuǎn)離不開的一點(diǎn)就是獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析。

引自：The state of the art in secondary pharmacology and its impact on the safety of new medicines一文