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如何控制藥物制劑中的亞硝胺雜質(zhì)

嘉峪檢測網(wǎng)        2025-10-16 22:15

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。 近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。 我們前期推送的文章：原料藥中亞硝胺類雜質(zhì)的來源分析 介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。 接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。 鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。 亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。 創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì) 為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。 1）把控原料藥質(zhì)量關(guān) 在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。 同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。 2）降低輔料中亞硝酸鹽含量 輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。 以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。 3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境 基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。 經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。 顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好 “三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。 穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。 根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。 行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式 這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式?？刂扑幬飦喯醢冯s質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。 近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。 我們前期推送的文章：原料藥中亞硝胺類雜質(zhì)的來源分析 介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。 接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。 鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。 亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。 創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì) 為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。 1）把控原料藥質(zhì)量關(guān) 在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。 同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。 2）降低輔料中亞硝酸鹽含量 輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。 以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。 3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境 基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。 經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。 顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好 “三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。 穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。 根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。 行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式 這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式。控制藥物亞硝胺雜質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。

接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。 近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。 我們前期推送的文章：原料藥中亞硝胺類雜質(zhì)的來源分析 介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。 接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。 鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。 亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。 創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì) 為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。 1）把控原料藥質(zhì)量關(guān) 在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。 同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。 2）降低輔料中亞硝酸鹽含量 輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。 以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。 3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境 基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。 經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。 顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好 “三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。 穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。 根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。 行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式 這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式?？刂扑幬飦喯醢冯s質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。

亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。

 

創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì)

為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。

1）把控原料藥質(zhì)量關(guān)

在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。

同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。

2）降低輔料中亞硝酸鹽含量

輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。 近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。 我們前期推送的文章：原料藥中亞硝胺類雜質(zhì)的來源分析 介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。 接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。 鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。 亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。 創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì) 為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。 1）把控原料藥質(zhì)量關(guān) 在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。 同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。 2）降低輔料中亞硝酸鹽含量 輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。 以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。 3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境 基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。 經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。 顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好 “三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。 穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。 根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。 行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式 這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式?？刂扑幬飦喯醢冯s質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。

3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境

基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。

自2018年7月血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦原料藥中檢出疑似致癌物 N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)問題便牽動著全球醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。這類雜質(zhì)不僅包括低分子量亞硝胺，還涵蓋了藥物相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs），這類雜質(zhì)是藥物成分中含有的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應形成的，給藥企和監(jiān)管機構(gòu)帶來了巨大挑戰(zhàn)。 近期，一項創(chuàng)新研究發(fā)表在Org. Process Res. Dev.雜志上，通過 “三管齊下” 的策略，為解決這一難題提供了有效方案，成功將治療注意力缺陷多動障礙(AD/HD)的藥物鹽酸托莫西汀中的亞硝基托莫西汀含量降至0.097ppm，且該方法具有可重復性。 我們前期推送的文章：原料藥中亞硝胺類雜質(zhì)的來源分析 介紹了亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑包含三個因素：仲胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應條件。 接下來以鹽酸托莫西汀為例，分享制劑中如何亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略。 鹽酸托莫西汀結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，作為治療AD/HD的常用藥物，此前檢出了亞硝基托莫西汀雜質(zhì)，其可接受攝入量的控制限度為0.83ppm（按120mg/天劑量計算）。 亞硝胺類雜質(zhì)的形成受多種因素影響，如原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等，而空氣中的氮氧化物（NOx）更是被研究證實會促進亞硝胺的生成。 創(chuàng)新方案：“三管齊下” 嚴控亞硝雜質(zhì) 為解決托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，研究團隊創(chuàng)新性地采用了 “三管齊下” 的策略，從原料藥、輔料、空氣三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，全面控制亞硝胺的形成。 1）把控原料藥質(zhì)量關(guān) 在原料藥選擇上嚴格篩選，確保所選托莫西汀原料藥中不含亞硝基托莫西汀汀、仲胺雜質(zhì)以及 NDMA 等低分子量亞硝胺雜質(zhì)。 同時，對原料藥的成分、中間體、生產(chǎn)工藝、反應和重結(jié)晶所用溶劑、交叉污染情況、儲存條件以及研磨過程等進行全面驗證。經(jīng)檢測，符合要求的原料藥中亞硝基托莫西汀含量僅為0.014ppm，亞硝酸鹽含量為 0.008ppm，為后續(xù)制劑生產(chǎn)奠定了良好基礎。 2）降低輔料中亞硝酸鹽含量 輔料作為藥物制劑的重要組成部分，其亞硝酸鹽含量也會影響亞硝胺的形成。研究團隊對多種輔料進行篩選，優(yōu)先選擇亞硝酸鹽含量極低的輔料，并對輔料的亞硝酸鹽含量和儲存條件進行嚴格驗證。 以常用輔料為例，D-甘露醇的亞硝酸鹽含量在0.003-0.068ppm之間，微晶纖維素、部分預膠化淀粉等多種輔料的亞硝酸鹽含量均低于各自的檢測限（LOQ），有效減少了亞硝胺形成的風險”。 3）打造無 NOx 生產(chǎn)環(huán)境 基于此前發(fā)現(xiàn)空氣中 NOx 會促進亞硝胺形成的研究結(jié)論，在托莫西汀片劑生產(chǎn)過程中，重點針對混合、壓片和薄膜包衣（FC）等與空氣接觸密切的工序，安裝 NOx 去除過濾器。過濾器分別安裝在空調(diào)系統(tǒng)、FC設備的壓縮空氣以及FC設備的送風系統(tǒng)中。 經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。 顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好 “三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。 穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。 根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。 行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式 這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式?？刂扑幬飦喯醢冯s質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

經(jīng)檢測，安裝過濾器后，生產(chǎn)環(huán)境中的 NOx 濃度大幅降低。在空調(diào)系統(tǒng)中，NOx 去除率維持在50%-74%，3 天時間加權(quán)平均的 NOx 濃度低于 5ppb；壓縮空氣經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于1.1ppb，去除效率極高；送風系統(tǒng)經(jīng)過濾后，NOx 濃度低于5.2ppb，同樣實現(xiàn)了高效除 NOx。

 

顯著成效：雜質(zhì)含量大幅降低且穩(wěn)定性良好

“三管齊下” 的策略取得了顯著成效。在相同原料藥和輔料的條件下，安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的托莫西汀制劑，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品中的亞硝基托莫西汀含量均比未安裝過濾器的批次降低一半。其中，薄膜包衣片劑中亞硝基托莫西汀含量僅為 0.097ppm，遠低于 0.83ppm 的可接受限度。

穩(wěn)定性測試同樣表現(xiàn)出色：將安裝和未安裝 NOx 去除過濾器生產(chǎn)的薄膜包衣片劑在 25°C、60% 相對濕度條件下儲存4周，安裝過濾器的批次亞硝胺雜質(zhì)增長得到明顯抑制。

根據(jù)12周穩(wěn)定性測試結(jié)果模擬6個月的儲存情況，未安裝過濾器的批次亞硝基托莫西汀含量預計將達到 1.37ppm，超出可接受限度；而安裝過濾器的批次，即便在最壞情況下，亞硝基托莫西汀含量預計也僅為0.28ppm，低于可接受限度，確保了藥物在保質(zhì)期內(nèi)的安全性。

 

行業(yè)啟示：為藥物亞硝雜質(zhì)控制提供新范式

這項研究不僅成功解決了托莫西汀中亞硝胺雜質(zhì)超標的問題，更為整個醫(yī)藥行業(yè)控制藥物亞硝胺雜質(zhì)提供了可借鑒的范式?？刂扑幬飦喯醢冯s質(zhì)需要從原料藥、輔料、生產(chǎn)環(huán)境等多維度綜合施策，同時也凸顯了供應鏈合作的重要性。藥企需要與原料供應商緊密合作，確保原料藥和輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。

 

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來源：全合成

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