鋁元素是否有必要定入注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？如何避免CDE(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)關(guān)于注射劑中鋁元素的發(fā)補？帶著這些疑問，本文與大家共同探討是否應(yīng)將鋁元素納入注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。從而在節(jié)約藥企物力、人力和時間成本的基礎(chǔ)上，生產(chǎn)出安全、有效且質(zhì)量可控的藥品，更好的服務(wù)于臨床患者……
一：寫在前邊
人體是一個復(fù)雜的化學(xué)系統(tǒng)，其正常運轉(zhuǎn)有賴于身體中的各種元素，根據(jù)各個元素在人體中含量的占比，可將其分為常量元素和微量元素。常見的常量元素有氧（O）、氮（N）、碳（C）、氫（H）等……常見的微量元素有鐵（Fe）、銅（Cu）、硒（Se）、鋅（Zn）等……正是它們之間的協(xié)同作用，保障了身體各項機能的正常運轉(zhuǎn)，均衡多樣化的飲食是獲取這些必要元素的最佳方式。然而，在攝取必需元素的同時或多或少會有一些非必需元素進入體內(nèi)例如：Al（鋁）、Pb（鉛）、Cd（鎘）等……這些元素對人體沒有任何已知的功能，反而累積到一定量會產(chǎn)生毒性，應(yīng)避免攝入。鋁不是人體的必需元素，過量攝入會在人體內(nèi)蓄積產(chǎn)生慢性毒性，尤其是在腦組織中蓄積，造成透析性腦病，并與老年癡呆癥相關(guān)。也有文獻證實鋁元素會影響動物生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而生殖系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的毒性對各組織器官尚未發(fā)育成熟的嬰幼兒以及兒童具有很大風(fēng)險。CDE在官網(wǎng)開辟了兒童用藥專欄，并于近幾年陸續(xù)提出了關(guān)于兒童用藥相關(guān)指導(dǎo)原則。經(jīng)調(diào)研，CDE在個別兒童用口服液體制劑的審評中提出對制劑中可能存在的鋁元素進行研究和控制，鋁元素會隨血液循環(huán)流轉(zhuǎn)至各個器官并發(fā)生一定程度的蓄積，將對人體神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、軟組織及骨骼造成危害。
鋁在自然界中廣泛存在，可通過食物、飲水和用藥等多種途徑進入人體。鋁的口服生物利用度極低，通過胃腸道進入人體的鋁元素大部分被腎臟排泄清除，這表明生活中大部分情況下針對大多數(shù)健康人來說通過口服途徑攝入的鋁元素不足以對人體產(chǎn)生危害。然而，對于特定人群，如長期接受腸外營養(yǎng)支持腎功能不全的患者以及腎臟不成熟的早產(chǎn)兒和新生兒，鋁的毒性風(fēng)險顯著增加，這是因為這些患者的腎臟排泄功能受損，導(dǎo)致體內(nèi)累積風(fēng)險增加。
二：鋁元素在注射劑中的引入途徑
2.1生產(chǎn)設(shè)備
部分生產(chǎn)設(shè)備，如使用鋁或鋁合金材質(zhì)的反應(yīng)罐、管道、物料或其它工具，尤其在處理酸性或堿性的物料時，會導(dǎo)致鋁離子溶出并進入產(chǎn)品，盡管現(xiàn)代生產(chǎn)設(shè)備鋁浸出的風(fēng)險較低但仍需通過鈍化處理或優(yōu)化工藝降低風(fēng)險。
2.2原輔料
原料藥合成：若原料藥生產(chǎn)使用含有鋁的催化劑或試劑，可能殘留鋁元素，例如路易斯酸催化劑，即使在后續(xù)的鈍化步驟會將其去除，但或多或少均會有少量的殘留。氫化還原劑：氫化鋁鋰（LiAlH4）等……藥用輔料：某些輔料可能因生產(chǎn)工藝或原料藥帶入鋁元素，需通過對其進行風(fēng)險控制。
2.3包裝材料
玻璃容器：鈉鈣玻璃鋁含量較高，易浸出，硼硅玻璃穩(wěn)定性較好，但長期儲存或特定條件下仍可能釋放鋁，因其內(nèi)含有作為穩(wěn)定劑的氧化鋁（Al2O?）。針對不同材質(zhì)的包材（注射劑）：高硼硅、中硼硅、低硼硅、鈉鈣中氧化鋁的含量會有所差異這就要提醒研發(fā)人員需根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)（偏酸、偏堿是否使用絡(luò)合劑等……）選擇合適的包材。
2.4工藝用水
注射用水若未嚴(yán)格純化，可能含有微量的鋁元素，需符合藥典標(biāo)準(zhǔn)以降低風(fēng)險。
2.5生產(chǎn)環(huán)境
生產(chǎn)車間環(huán)境粉塵，設(shè)備清潔殘留等可能引入鋁元素，需加強環(huán)境監(jiān)測與清潔管理。
鋁的引入途徑在藥品生產(chǎn)中具有多種可能性，以上只是介紹了生產(chǎn)過程中最常見，最有可能的引入途徑。生產(chǎn)過程中倘若真的發(fā)現(xiàn)問題，從人（人員）、機（制造設(shè)備）、料（原輔料）、法（操作方法）、環(huán)（環(huán)境）這幾個引發(fā)的因素去排除、分析最可能的因素，從而對其進行風(fēng)險管控，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
三：相關(guān)法規(guī)對注射劑中鋁元素檢測的要求
翻閱國內(nèi)外有關(guān)注射劑鋁含量的說明及解釋，筆者認(rèn)為可以從中提取到有關(guān)注射劑相關(guān)聯(lián)信息的當(dāng)屬美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2025年7月發(fā)布的一篇名為《行業(yè)指南：小容量注射劑和用于腸外營養(yǎng)的藥房散裝包裝：鋁含量和標(biāo)簽的建議草案》及ICH指導(dǎo)原則《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)將關(guān)于此兩篇內(nèi)的相關(guān)內(nèi)容簡單陳述如下，以便業(yè)內(nèi)人士有所借鑒和參考。
《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》中在元素分類中（其它元素），提到了關(guān)于元素雜質(zhì)鋁，文中是這樣描述的：由于固有毒性低和/或區(qū)域監(jiān)管的差異，有些元素雜質(zhì)的PDE值未被確定，本指導(dǎo)原則未涉及此類元素。如果藥品中存在或包含這些元素，應(yīng)遵從適用于特定元素的其它指導(dǎo)原則和/或地方法規(guī)和規(guī)范。需考慮的一些元素包括： 鋁（Al）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）、鉀（K）、鎂（Mg）、錳（Mn）、鈉（Na）、鎢（W）和鋅（Zn），在此并未對鋁含量的PDE作出詳細(xì)說明。
《行業(yè)指南：小容量注射劑和用于腸外營養(yǎng)的藥房散裝包裝：鋁含量和標(biāo)簽的建議草案》明確了該指南出臺的背景就是有規(guī)定指出大容量注射劑（LVP:Large volume parenteral）鋁的含量不超過25μg/L，然而目前相關(guān)的一些法規(guī)并未指出關(guān)于小容量注射劑（SVP:Small volume parenteral）中鋁含量的限值，ICH在給出建議風(fēng)險評估的元素中也并未確定鋁的每日允許暴露量（PDE）。因此，需要給出設(shè)立一個SVP可接受的標(biāo)準(zhǔn)，指南在此給出了相關(guān)實例說明了鋁對特殊人群的毒性，有理有據(jù)的給出了SVP的總鋁暴露量（TAE）不應(yīng)超過5μg/Kg/天。申請人應(yīng)注意單個SVP靜脈注射產(chǎn)品中推薦的鋁含量限值，因為該限值直接會影響到該藥品對總鋁暴露量的“貢獻”，需要單個產(chǎn)品鋁含量的限值來計算總鋁暴露量，進而來確定添加該SVP是否會導(dǎo)致總暴露量超過5μg/Kg/天。通俗一點去講，患者在臨床用藥過程中可能會接觸到多瓶輸液，用藥過程中考慮用大容量注射劑或小容量注射劑，鋁含量的總量不能超過此限度。文中特別指出小容量注射劑SVP：指藥房散裝包裝 (PBP)用于腸外營養(yǎng)（PN）的產(chǎn)品，此容器容量小于100ml，或把SVP包裝為PBP用于腸外的營養(yǎng)劑。由此可見，此處的SVP主要指腸外營養(yǎng)類藥物。
四：注射劑中元素雜質(zhì)的檢測
目前，在注射劑元素雜質(zhì)方面最具指導(dǎo)意義、最為全面合理的文件，當(dāng)屬ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）發(fā)布的《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》，根據(jù)元素的毒性（PDE）及在藥品中出現(xiàn)的可能性將指導(dǎo)原則中雜質(zhì)總體分為3類，如下：
指導(dǎo)原則根據(jù)元素雜質(zhì)對人體的毒性、藥品的給藥途徑、有意添加和非有意添加等在風(fēng)險評估中需要考慮的元素給出了建議，有意添加的元素在這里不在多加贅述，既然在制藥過程中的環(huán)節(jié)刻意引入某種元素雜質(zhì)，后續(xù)的風(fēng)險評估中必須考慮進去。針對于非有意添加的元素ICH在風(fēng)險評估中建議考慮的有1類的砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和 鉛（Pb），2類中2A有鈷（Co）、鎳（Ni）和 釩（V），3類中有銅（Cu）、鋰（Li）、錫（Sn）這就提示研發(fā)人員在后續(xù)關(guān)于注射劑元素雜質(zhì)的控制上在后續(xù)的研發(fā)過程中需將ICH建議風(fēng)險評估中考慮的元素涉及進去的同時，根據(jù)自己生產(chǎn)項目所用的原輔料、設(shè)備工藝可能或有意添加的元素進一步的進行風(fēng)險評估。
五：總結(jié)
文章一開始為大家介紹了鋁元素在人體中不同給藥方式（口服或注射）時的代謝。進而拋出了所探討的問題：針對于注射劑中的鋁元素是否有必要納入標(biāo)準(zhǔn)？如何盡量避免在此項的發(fā)補？避免企業(yè)不必要的損失。針對此問題作為鋪墊，后續(xù)從（①鋁元素在注射劑中的引入途徑，②注射劑中元素的雜質(zhì)檢測，③相關(guān)法規(guī)對注射劑中鋁元素檢測的要求，④注射劑中元素雜質(zhì)的檢測）4個方面為大家一一進行了介紹，目的是想讓大家針對于鋁元素在注射劑中的一些相關(guān)背景，有更加全面及深刻的認(rèn)識和了解。
回歸問題的本質(zhì)，當(dāng)我們在做一個關(guān)于注射劑的項目時，是否心中有“一桿秤”，什么時候檢測鋁，什么時候不檢測，是否有必要將其定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢？相信通過上述介紹，各位心中已有一個大致的方向（在這里指出這里所說的檢與不檢不是絕對只是指一個項目大概率審評老師不會因為此項要求去發(fā)補）。在這里和大家共同探討下（這是之前困擾我的一個疑問），正當(dāng)我處于迷惑之際，CDE藥審云課堂第九期解開了此疑惑。潘老師指出在制劑質(zhì)量控制這塊需參考ICH發(fā)布的Q3D指導(dǎo)原則，通過科學(xué)的風(fēng)險評估和研究確定制劑中元素雜質(zhì)的控制，包括原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)，在此特意指出了對于覆膜透析液，腸外營養(yǎng)類注射劑或參比制劑說明書標(biāo)簽已標(biāo)識鋁元素含量產(chǎn)品，應(yīng)進行鋁元素研究并合理制定控制策略，寫到這里前邊我們所發(fā)出的問題已給出了明確的答復(fù)。
綜上所述是否將鋁元素納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必須基于科學(xué)的風(fēng)險評估。正如CDE專家所強調(diào)，應(yīng)依據(jù)ICH Q3D原則，審慎評估從原輔料到生產(chǎn)設(shè)備等環(huán)節(jié)的引入風(fēng)險。特別是對于覆膜透析液、腸外營養(yǎng)制劑，或參比制劑已標(biāo)明鋁含量及用于腎功能不全、嬰幼兒等敏感人群的注射劑，必須對鋁元素進行研究并制定控制策略。
總而言之，研發(fā)人員需手握“一桿秤”，這桿秤的準(zhǔn)星就是風(fēng)險評估。我們應(yīng)在遵循通則的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體項目的工藝、物料與目標(biāo)人群特點，做出科學(xué)決策，從而在保障藥品安全的前提下，優(yōu)化研發(fā)流程。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的演進永無止境，唯有時刻關(guān)注科技進步與監(jiān)管動態(tài)，方能持續(xù)為臨床提供更安全可靠的藥品。路雖遠(yuǎn)行則將至，事雖難做則必成！
五：參考文獻
【1】《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
【2】《復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶液中鋁元素的測定及風(fēng)險控制》
【3】《注射液中鋁元素含量控制與限度計算》
【4】《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》
【5】《Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition:Aluminum Content and Labeling Recommendations Guidance for Industry》
【6】《解讀FDA行業(yè)指南：小容量注射劑和用于腸外營養(yǎng)的藥房散裝包裝：鋁含量和標(biāo)簽建議》
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