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近日，國家CDE發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[1]，與2022年1月4日發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[2]相輔相成，共同為我國化學(xué)藥品晶型研究的要求明確了方向，建立了框架，與美國FDA僅于2007年發(fā)布的仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則《ANDAs Pharmaceutical Solid Polymorphism》[3]相比，凸顯了我國監(jiān)管層對藥物晶型研究的重視。

 

筆者根據(jù)該指導(dǎo)原則的目錄（下圖）對其進(jìn)行了分析歸納，從創(chuàng)新藥晶型研究的寬度與深度兩個(gè)角度淺要分享一下筆者的觀點(diǎn)。

 

 

一、創(chuàng)新藥晶型研究的寬度

 

指導(dǎo)原則中的第一部分《概述》與第二部分《總體考慮》，從晶型研究的重要意義、研發(fā)思路與核心關(guān)注點(diǎn)對創(chuàng)新藥晶型研究的寬度作了界定。

 

1.1、概述

 

《概述》節(jié)選：藥物的不同晶型可具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能對原料藥和/或制劑的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?；瘜W(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究貫穿于研發(fā)和申報(bào)的全過程，對創(chuàng)新藥的開發(fā)具有重要意義。

 

解讀：明確化學(xué)藥品創(chuàng)新藥的晶型研究貫穿于研發(fā)和申報(bào)的全過程，從PCC到IND，從臨床研究到NDA，不同階段均需開展相應(yīng)的晶型研究以滿足原料藥和/或制劑的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度對晶型的需求，進(jìn)而保證藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，對創(chuàng)新藥的開發(fā)具有重要意義。

 

 

圖1：固體藥物有效成分的存在形式[4]

 

1.2、總體考慮

 

《總體考慮》節(jié)選1：對藥物可能存在的多晶型進(jìn)行篩選，選擇優(yōu)勢晶型，加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，合理制定原料藥和制劑的晶型控制策略。通常采用熱力學(xué)穩(wěn)定的單一晶型進(jìn)行藥物開發(fā)，避免采用混晶或在生產(chǎn)、貯藏期間形成混晶。如選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為開發(fā)晶型，需特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊赓A藏期間的晶型轉(zhuǎn)變。

 

解讀：明確了創(chuàng)新藥的晶型研究覆蓋晶型發(fā)現(xiàn)（篩選評價(jià)）、晶型生產(chǎn)（放大制備）、晶型控制（原料藥與制劑的晶型質(zhì)量控制）的全流程研究，以期選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的單一晶型作為優(yōu)勢晶型進(jìn)行開發(fā)并避免采用混晶或在生產(chǎn)、貯藏期間形成混晶。如需選擇亞穩(wěn)晶型作為開發(fā)晶型（如甲磺酸達(dá)比加群酯選擇亞穩(wěn)晶型I用來提高生物利用度），則需重點(diǎn)關(guān)注亞穩(wěn)晶型在生產(chǎn)和貯藏期間的穩(wěn)定性與晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)。

 

《總體考慮》節(jié)選2：如臨床試驗(yàn)期間發(fā)生變更，申請人應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》評估原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和生產(chǎn)工藝、貯藏條件、包裝系統(tǒng)等變更對藥物晶型的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估開展相關(guān)研究。申請人可根據(jù)需要，在創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段就晶型研究的相關(guān)問題與藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

 

解讀：這里明確了臨床試驗(yàn)期間如發(fā)生原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和生產(chǎn)工藝、貯藏條件、包裝系統(tǒng)等變更，需評估上述變更對藥物晶型的影響；尚未明確的是，如果申請人主動要求更換更優(yōu)的晶型（如哌柏西利臨床期間將羥乙磺酸鹽更換成游離堿），需要開展哪些工作？如果申請人在不同階段提交申報(bào)資料時(shí)晶型研究應(yīng)該做到什么程度？該問題申請人可根據(jù)需要，在創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段就晶型研究的相關(guān)問題與藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，同時(shí)建議申請人參考《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）》、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》開展相應(yīng)的晶型研究。

 

 

圖2：ROY分子的十種晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)和分子構(gòu)象[5]

 

二、創(chuàng)新藥晶型研究的深度

 

指導(dǎo)原則中的第三部分《晶型的選擇與表征》、第四部分《原料藥的晶型控制》、第五部分《制劑中的藥物晶型控制》從優(yōu)勢晶型的篩選評價(jià)、放大制備與質(zhì)量控制三方面對創(chuàng)新藥晶型研究的深度作了界定。

 

2.1、晶型的選擇與表征

 

《晶型的選擇與表征》節(jié)選1：影響晶型物質(zhì)形成的重要因素包括溶劑（類型、組成、配比等）、濃度、成核速率、生長速率、溫度、濕度、光度、壓力等。在晶型篩選階段，可根據(jù)研究需要采用適宜的制備方法（通常包括重結(jié)晶法、溶劑去除法、沉淀法、種晶法、熔融結(jié)晶法等）獲得不同晶型的樣品，考察不同晶型的溶解度與溶解速率、引濕性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，初步確定適宜的晶型。根據(jù)擬定的藥物臨床用途與劑型特點(diǎn)，結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)與理化特性、不同晶型的溶解度與溶解速率、穩(wěn)定性等研究，選擇藥物的優(yōu)勢晶型。

 

解讀：此處詳細(xì)闡述了影響多晶型形成的因素以及獲得多晶型的方法，通過考察不同晶型的理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性）初步確定適宜的晶型；進(jìn)一步再根據(jù)擬定的藥物臨床用途與劑型特點(diǎn)（如基于提高生物利用度出發(fā)需采用亞穩(wěn)態(tài)晶型，如開發(fā)注射劑需優(yōu)先考慮溶解度），最終選擇藥物的優(yōu)勢晶型。體現(xiàn)了優(yōu)勢晶型的選擇需綜合考慮理化性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)的理念，且生物學(xué)性質(zhì)的需求應(yīng)優(yōu)先于理化性質(zhì)的需求，也說明優(yōu)勢晶型并非一定是熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型。

 

《晶型的選擇與表征》節(jié)選2：應(yīng)結(jié)合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、晶型特點(diǎn)、制備工藝等，選擇代表原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的樣品，采用適宜的方法進(jìn)行晶型表征。 常見的晶型表征方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射法、紅外光譜法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析法、固體核磁共振波譜法、熔點(diǎn)法、光學(xué)顯微法、偏光顯微法、微晶電子衍射法等。

 

解讀：創(chuàng)新藥的晶型表征與仿制藥不同之處在于，仿制藥的晶型表征多是與已知晶型進(jìn)行比對與歸屬，而創(chuàng)新藥的晶型表征是首次對各種單一晶型進(jìn)行確證。需避免將混晶定為單一晶型，從而給后續(xù)的晶型鑒別與專利布局帶來不便，故而需采用多種表征方法才能建立各種單一晶型的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，且應(yīng)結(jié)合創(chuàng)新藥的不同研發(fā)階段逐步完善目標(biāo)晶型的表征數(shù)據(jù)，必要的時(shí)候需培養(yǎng)單晶或應(yīng)用微晶電子衍射法進(jìn)行晶型確證。

 

2.2、原料藥的晶型控制

 

《原料藥的晶型控制》節(jié)選1：原料藥的晶型通常受結(jié)晶、干燥、粉碎等工藝的影響。應(yīng)根據(jù)目標(biāo)晶型的理化特性與穩(wěn)定性，參考ICH Q11等指導(dǎo)原則開展工藝研究，制定合理的工藝控制策略，保證原料藥的生產(chǎn)工藝可穩(wěn)健獲得目標(biāo)晶型。需重點(diǎn)關(guān)注結(jié)晶工藝的溶劑種類/比例、加料順序、料液濃度、結(jié)晶參數(shù)（如溫度、時(shí)間、壓力、攪拌強(qiáng)度、pH 值等）、結(jié)晶設(shè)備（形狀、材質(zhì)等）等對晶型的影響，根據(jù)結(jié)晶工藝特點(diǎn)，考察結(jié)晶工藝條件與原料藥晶型之間的關(guān)聯(lián)，建立合理的結(jié)晶工藝控制策略。若采用晶種誘導(dǎo)結(jié)晶工藝，需開展晶種研究并制定晶種的質(zhì)量控制要求。需重點(diǎn)關(guān)注干燥工藝的方式（包括鼓風(fēng)干燥、真空干燥等）和參數(shù)（包括溫度、濕度、時(shí)間、真空度等）對晶型的影響。如對原料藥進(jìn)行粉碎處理， 需關(guān)注粉碎方式（如錘式、針式、氣流、球磨、濕法研磨等）和粉碎參數(shù)（如進(jìn)料速率、壓力、轉(zhuǎn)速、溫度等）對原料藥晶型的影響。

 

解讀：此處基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，說明原料藥的晶型種類源于結(jié)晶、干燥、粉碎等工藝設(shè)計(jì)，并深度闡述了結(jié)晶溶劑、加料順序、結(jié)晶參數(shù)、結(jié)晶設(shè)備、干燥與粉碎等多種因素都可能影響原料藥晶型，需要系統(tǒng)的對結(jié)晶工藝、干燥、粉碎等工序進(jìn)行研究，設(shè)計(jì)科學(xué)的生產(chǎn)工序制備目標(biāo)晶型。值得注意的是，為了從源頭上控制晶型，如采用晶種誘導(dǎo)結(jié)晶工藝，需開展晶種研究并制定晶種的質(zhì)量控制要求。

 

《原料藥的晶型控制》節(jié)選2：應(yīng)參照ICH Q6A進(jìn)行晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂原料藥晶型的鑒別和/或檢查項(xiàng)，可參照現(xiàn)行《中國藥典》相關(guān)通則或采用其他國際公認(rèn)用于物相分析的方法進(jìn)行定性和/或定量分析并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。

 

解讀：此處明確了原料藥晶型的控制策略與方法，與仿制藥原料的晶型控制策略不同，創(chuàng)新藥原料的晶型控制策略應(yīng)主要參考ICH Q6A來開展研究，即在無多晶型、或有多晶型但溶解度/穩(wěn)定性/熔點(diǎn)無差異、或溶解度/穩(wěn)定性/熔點(diǎn)有差異但不影響制劑的安全性、性能/有效性時(shí)，均可不必建立原料藥的晶型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如評估后確實(shí)有必要建立原料藥的晶型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可參照現(xiàn)行《中國藥典》相關(guān)通則或采用其他國際公認(rèn)用于物相分析的方法進(jìn)行定性和/或定量分析并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。

 

 

圖3：晶體結(jié)晶的可能路徑[6]

 

2.3、制劑中的藥物晶型控制

 

《制劑中的藥物晶型控制》節(jié)選1：根據(jù)劑型特點(diǎn)和臨床治療需求，結(jié)合輔料特性和在制劑中的作用，參照ICH Q8等指導(dǎo)原則，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)，選擇適宜的輔料種類和用量，避免引起制劑中的原料藥轉(zhuǎn)晶，對可能影響原料藥晶型的輔料相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行控制。參照ICH Q8等指導(dǎo)原則，結(jié)合劑型和制劑工藝特點(diǎn)、晶型穩(wěn)定性，根據(jù)晶型控制的需要，重點(diǎn)考察溫度、濕度、壓力等因素對晶型的影響，確定影響晶型的關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定合理的控制策略，保證制劑中原料藥晶型的穩(wěn)定。

 

解讀：此處仍然基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，說明制劑中原料藥的晶型變化源于制劑處方與工藝設(shè)計(jì)，并詳細(xì)說明處方中輔料種類和用量、制劑工藝中溫度、濕度、壓力等因素都可能引起制劑中原料藥轉(zhuǎn)晶，需要根據(jù)劑型（如注射液只需保證溶清且不析出即可）和制劑工藝特點(diǎn)，對原輔料相容性以及制劑工藝高風(fēng)險(xiǎn)工序（溫度、溶劑、濕度、壓力等）進(jìn)行評估或考察，設(shè)計(jì)合理的處方和工藝，保證制劑中原料藥晶型的穩(wěn)定。

 

《制劑中的藥物晶型控制》節(jié)選2：應(yīng)參照ICH Q6A[7]進(jìn)行制劑中原料藥晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型的鑒別和/或檢查項(xiàng)，可參照現(xiàn)行《中國藥典》相關(guān)通則或采用其他國際公認(rèn)用于物相分析的方法進(jìn)行定性和/或定量分析及驗(yàn)證。控制限度應(yīng)有充分的研究（包括必要的體內(nèi)橋接研究等）支持依據(jù)。

 

解讀：此處明確了制劑中的藥物晶型控制策略與方法，與仿制藥制劑的晶型控制策略不同，創(chuàng)新藥制劑的晶型控制策略也應(yīng)主要參考ICH Q6A來開展研究，即僅在不同晶型的理化性質(zhì)有差異且會影響制劑的安全性、性能/有效性時(shí)才優(yōu)先考慮通過制劑性能測試（如溶出度測試）的方法來建立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。在制劑的性能測試也無法對制劑的安全性和/或有效性實(shí)現(xiàn)充分控制的情況下，再考慮建立與安全性和/或有效性相關(guān)的晶型檢查項(xiàng)，且在控制限度時(shí)應(yīng)有充分的研究支持依據(jù)（如對比不同晶型在動物體內(nèi)的PK差異）。

 

三、結(jié)論

 

總而言之，本指導(dǎo)原則以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性為總體目標(biāo)，為創(chuàng)新藥晶型研究的寬度與深度奠定了主基調(diào)，明確了創(chuàng)新藥的晶型研究貫穿于研發(fā)和申報(bào)的全過程，覆蓋晶型發(fā)現(xiàn)、晶型生產(chǎn)、晶型控制的全流程。更進(jìn)一步地，分別從晶型發(fā)現(xiàn)出發(fā)，詳細(xì)闡述了晶型篩選的方法與評價(jià)優(yōu)勢晶型的指標(biāo)，說明優(yōu)勢晶型的選擇需結(jié)合藥物臨床用途與劑型特點(diǎn)綜合考慮理化性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)；確定優(yōu)勢晶型后，深度說明了原料藥生產(chǎn)工藝與制劑處方工藝對晶型的影響，進(jìn)而需科學(xué)合理地設(shè)計(jì)原料藥結(jié)晶工藝與制劑處方工藝，從源頭上控制晶型；在晶型的質(zhì)量控制策略方面，推薦參考ICH Q6A來對原料藥與制劑進(jìn)行晶型控制策略的評估，如需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型的鑒別和/或檢查項(xiàng)，則需對方法進(jìn)行定性和/或定量分析及驗(yàn)證。

 

四、參考文獻(xiàn)

 

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》. 2025.09.

 

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》. 2022.01.

 

[3] US FDA, 《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》, 2007.

 

[4] Braga D, Grepioni F, Maini L, et al. Crystal Polymorphism and Multiple Crystal Forms[J]. Molecular networks, 2009, 87-95.

 

[5] Yu L. Polymorphism in Molecular Solids: An Extraordinary System of Red, Orange, and Yellow Crystals [J]. Account of Chemical Research, 2010, 43(9):1257-1266.

 

[6] De Yoreo J J, Gilbert P U P A, Sommerdijk N A J M, et al. Crystallization by particle attachment in synthetic, biogenic, and geologic environments [J]. Science, 2015, 349(6247):6760.

 

[7] ICH Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. 1999.