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本文的預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導(dǎo)管的管路末端。本文適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中按照第三類醫(yī)療器械管理的預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器。

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器的結(jié)構(gòu)與組成

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器一般由外套、芯桿、活塞、錐頭護(hù)帽組成，預(yù)充了符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定的氯化鈉注射液。沖洗器為一次性使用無菌醫(yī)療器械，通常采用濕熱滅菌。沖洗器中預(yù)充液體僅為氯化鈉注射液，不包含其他液體成分。

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

應(yīng)當(dāng)對(duì)沖洗器開展風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定研究，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評(píng)價(jià)沖洗器風(fēng)險(xiǎn)可接受的研究，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的各個(gè)過程的可追溯性。

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器的主要性能指標(biāo)

1物理性能常見項(xiàng)目：外觀、刻度容量線、計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺、外套、活塞、錐頭、器身密合性、容量允差、保護(hù)帽等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

2預(yù)充的氯化鈉注射液常見項(xiàng)目：性狀、鑒別、pH值、重金屬、滲透壓摩爾濃度、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、氯化鈉含量測(cè)定、可見異物、裝量、不溶性微粒等。

3化學(xué)性能常見項(xiàng)目：還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子等。

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器的研究要求

1產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)開展沖洗器化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等研究。

1.1設(shè)計(jì)特征

應(yīng)列明沖洗器各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，開展各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究，包括各規(guī)格型號(hào)使用特點(diǎn)、以及適用不同導(dǎo)管類產(chǎn)品的設(shè)計(jì)驗(yàn)證研究。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料名稱。如沖洗器使用性能包含特殊功能，建議開展相應(yīng)研究。

1.2非預(yù)充液部分的特征

如參考GB 15810《一次性使用無菌注射器》對(duì)外套、芯桿、活塞、錐頭護(hù)帽等開展的性能研究。

2藥物相容性研究

沖洗器外形、預(yù)充液體、使用方式等均類似預(yù)灌封藥物。外套、芯桿、錐頭護(hù)帽材質(zhì)通常為聚丙烯，活塞材質(zhì)常見為溴化或氯化等鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產(chǎn)品中類似氯化鈉注射液的包裝，兩者長期接觸。根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，要求開展氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究。

建議使用全譜掃描方法進(jìn)行觀察，確定與液體接觸部件是否有進(jìn)一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生。經(jīng)過總結(jié)得出與液體接觸部件是否適用于預(yù)充液，進(jìn)而保證沖洗器安全性和有效性的結(jié)論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號(hào)，作為藥物相容性研究的典型性型號(hào)。開發(fā)者應(yīng)對(duì)此作出專門說明，并根據(jù)典型性型號(hào)的檢測(cè)結(jié)果，推算本注冊(cè)單元所有型號(hào)的安全性。在計(jì)算浸出物分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET）的時(shí)候，應(yīng)考慮臨床使用的最大量，每日氯化鈉注射液用量宜不低于20 mL。

2.1提取試驗(yàn)

首先開展與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息研究，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)與液體接觸部件材料進(jìn)行提取試驗(yàn)研究；對(duì)可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗(yàn)）。

依照與液體接觸部件原材料組分信息，進(jìn)行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用氯化鈉注射液作為提取溶劑。確定合適的提取條件（如比滅菌條件更苛刻或選擇其他適宜條件，鑒于高溫會(huì)對(duì)提取物產(chǎn)生破壞，建議明確該溫度條件選擇依據(jù)）和分析方法，對(duì)揮發(fā)性有機(jī)物、半揮發(fā)有機(jī)物、不揮發(fā)物、元素分析等開展提取試驗(yàn)研究，對(duì)在提取試驗(yàn)研究中獲得的高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的可提取物進(jìn)行鑒別，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、添加劑等。從而對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物。當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在特殊關(guān)注物質(zhì)時(shí)（如多環(huán)芳烴、亞硝胺等），應(yīng)開發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測(cè)限和定量限的檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及安全性評(píng)估。

2.2 相互作用研究

包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意氯化鈉注射液應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo)，獲得氯化鈉注射液中含有的浸出物信息，以及與液體接觸部件材料對(duì)氯化鈉注射液的吸附數(shù)據(jù)。通常以長期穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察結(jié)果為準(zhǔn)。

一般選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的產(chǎn)品，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。

2.2.1遷移試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù)提取試驗(yàn)中獲得的可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及在放置過程中與液體接觸部件材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)，從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在氯化鈉注射液中出現(xiàn)的浸出物信息?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)根據(jù)上述指導(dǎo)原則和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)置（如0、3、6、9、12月等），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。開展與液體接觸部件材料在上述考察時(shí)間點(diǎn)的浸出試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)研究。在遷移試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的相關(guān)浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評(píng)估浸出物的安全性。

2.2.2 吸附試驗(yàn)

通?？蛇x擇留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6、9、12月等），按照中國藥典氯化鈉注射液項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，觀察與液體接觸部件對(duì)氯化鈉注射液的吸附。

2.3 安全性研究

根據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，進(jìn)行安全性研究。可以通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或參考GB/T 16886.17文件推導(dǎo)合理的TI值。如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

3.生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定及原材料控制

建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)包含全部原材料的典型性型號(hào)開展生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。評(píng)價(jià)終點(diǎn)常見細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、血液相容性。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定資料還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的策略、依據(jù)和方法，以及完成生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定所需的其他數(shù)據(jù)。

沖洗器中預(yù)充的氯化鈉注射液應(yīng)取得原產(chǎn)國的藥品批準(zhǔn)證明文件，并符合《中華人民共和國藥典》關(guān)于氯化鈉注射液的檢驗(yàn)要求。

沖洗器組件原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。開展沖洗器所有組件全部組成材料的化學(xué)名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息研究。一般包括：每個(gè)材料的通用名稱和/或準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號(hào)。建議開展與預(yù)充液接觸的各組件或原材料安全性評(píng)價(jià)研究。開展生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告研究。

聚丙烯原材料建議開展符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00022002中適宜項(xiàng)目、YY/T 0242規(guī)定項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告研究?；钊ㄗh開展符合預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00082004或預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00072004、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00042005全部項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告研究。如申報(bào)產(chǎn)品聚丙烯原材料、活塞取得相應(yīng)藥包材證明文件，建議開展研究。

4.生物源性材料的安全性研究（如適用）

如沖洗器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等文件要求，開展相關(guān)材料的生物安全性研究。

5.滅菌研究

明確沖洗器所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，并開展滅菌確認(rèn)報(bào)告研究。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料（如適用）。采用射線滅菌的，應(yīng)注明其具體方式。

6.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

6.1貨架有效期

應(yīng)當(dāng)開展貨架有效期和包裝研究，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

沖洗器有效期應(yīng)結(jié)合長期實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證、藥物相容性研究和無菌屏障研究結(jié)果來共同確認(rèn)。長期實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證報(bào)告中，按照中國藥典對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)和氯化鈉注射液的規(guī)定，考慮包括容器性質(zhì)（如是否為半滲透性）等，選擇適宜的溫濕度等放置條件，補(bǔ)充所有型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)報(bào)告。沖洗器如果采用半滲透性容器，則應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性。將沖洗器樣品放置在《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》所列的低相對(duì)濕度條件下，然后檢測(cè)失水情況。有效期驗(yàn)證項(xiàng)目還包括包裝完整性。

6.2包裝及包裝完整性

開展包裝驗(yàn)證報(bào)告研究，常見項(xiàng)目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和細(xì)菌屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性。

包裝運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過模擬運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)等，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，不會(huì)對(duì)產(chǎn)品自身性能、無菌屏障系統(tǒng)性能和運(yùn)輸包裝造成不利影響。

6.2.1沖洗器初包裝作為無菌屏障系統(tǒng)

如沖洗器和單包裝一起滅菌，且將單包裝作為無菌屏障的，要求開展驗(yàn)證文件的項(xiàng)目包括單包裝的物理和化學(xué)特性、微生物屏障功能、老化驗(yàn)證等研究?？梢詤⒖嘉覈鳪B/T 19633.1、YY/T 0681等適用文件完成，作為無菌屏障驗(yàn)證內(nèi)容。

6.2.2沖洗器本身作為無菌屏障系統(tǒng)

通常依靠護(hù)帽、活塞、外套來保證無菌狀態(tài)，對(duì)此應(yīng)開展無菌屏障研究。建議至少選擇新生產(chǎn)的產(chǎn)品、到達(dá)長期實(shí)時(shí)老化有效期產(chǎn)品，參考《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》規(guī)定，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法，分別進(jìn)行密封性驗(yàn)證試驗(yàn)。