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藥典委關(guān)于中國藥典2025版實施注意事項

 

【問】國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規(guī)定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執(zhí)行？

 

【答】根據(jù)國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，可以執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)，也可以執(zhí)行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時據(jù)此執(zhí)行。2025年版《中國藥典》實施之日前生產(chǎn)的藥品，可以繼續(xù)上市流通。相關(guān)法律法規(guī)或國家藥監(jiān)局另有要求的，按相關(guān)要求執(zhí)行。

【問】2025年版《中國藥典》實施后，藥品上市許可持有人應(yīng)如何開展變更工作？

 

【答】根據(jù)《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第八條和第三十一條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)落實藥品質(zhì)量主體責(zé)任，及時關(guān)注國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂進展，對其生產(chǎn)藥品執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)進行適用性評估，并開展相關(guān)研究工作。2025年版《中國藥典》頒布后，執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)及時開展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)是否符合2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求。對于需要變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。經(jīng)評估，涉及審批類變更的，應(yīng)在2025年版《中國藥典》實施之日前提出，審評審批期間仍可執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)；補充申請審批完成后，按批準(zhǔn)的內(nèi)容執(zhí)行。

【問】2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，是否需要重新對產(chǎn)品進行評估？

 

【答】需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術(shù)要求（通則和總論等）進行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術(shù)要求對其產(chǎn)品進行相應(yīng)的評估，確保產(chǎn)品符合2025年版《中國藥典》的有關(guān)要求。
 

【問】2025年版《中國藥典》中“除另有規(guī)定外”的表述，應(yīng)如何理解？

 

【答】2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術(shù)要求中采用‘除另有規(guī)定外’這一用語，表示存在與凡例或通用技術(shù)要求有關(guān)規(guī)定不一致的情況時，則在品種正文中另作規(guī)定，并按品種正文執(zhí)行”。新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時評估其所執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術(shù)要求的適用性。經(jīng)評估，其執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新版《中國藥典》有關(guān)要求的，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進行充分研究和驗證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)或者備案后實施。

 

【問】在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關(guān)指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施后，如何執(zhí)行？

 

【答】2025年版《中國藥典》采用“直接協(xié)調(diào)”和“并行收載”兩種方式轉(zhuǎn)化實施了ICH Q4B涉及的16項相關(guān)檢測方法。其中12項采用“直接協(xié)調(diào)”方式協(xié)調(diào)，4項采用“并行收載”方式協(xié)調(diào)。直接協(xié)調(diào)，即在《中國藥典》原文基礎(chǔ)上進行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關(guān)內(nèi)容與Q4B協(xié)調(diào)一致。直接協(xié)調(diào)，即在《中國藥典》原文基礎(chǔ)上進行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關(guān)內(nèi)容與Q4B協(xié)調(diào)一致。采用直接協(xié)調(diào)的檢測方法有：（1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、（2）0923片劑脆碎度檢查法、（3）0541電泳法、（4）0542毛細(xì)管電泳法、（5）0982粒度和粒度分布測定法、（6）0993堆密度和振實密度、（7）0903不溶性微粒檢查法、（8）1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（9）1106非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（10）1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（11）1101無菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（12）1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協(xié)調(diào)方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產(chǎn)品兩種方法可任選其一，并在標(biāo)準(zhǔn)項下標(biāo)注所采用的方法。已上市品種默認(rèn)執(zhí)行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過補充申請或備案申請執(zhí)行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時按照批準(zhǔn)或備案的內(nèi)容執(zhí)行。2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘渣檢查法，在原《中國藥典》收載方法基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

 

【問】2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中收載了關(guān)于47種禁用農(nóng)藥、相關(guān)藥材及飲片品種的農(nóng)藥最大殘留限量、相關(guān)藥材及飲片品種的重金屬及有害元素要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)如何進行檢驗？

 

【答】2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中的相關(guān)規(guī)定是對中藥質(zhì)量的通用要求，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以確保中藥質(zhì)量、不得檢出相應(yīng)外源性有害物質(zhì)（不超出相關(guān)限度）為基本原則。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險程度制定檢驗放行策略，確保產(chǎn)品符合相關(guān)要求。

【問】生物制品的異常毒性檢查應(yīng)如何執(zhí)行？

 

【答】借鑒國際上對異常毒性檢查監(jiān)管理念的轉(zhuǎn)變和做法，2025年版《中國藥典》（三部）在“人用疫苗總論”、“人用重組DNA蛋白制品總論”、“人用重組單克隆抗體制品總論”、“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”、“人用基因治療制品總論”等5個總論中增加了“根據(jù)制品風(fēng)險評估結(jié)果或本身質(zhì)量屬性特點確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否設(shè)置異常毒性檢查項目”的表述。2025年版《中國藥典》（三部）在品種正文中仍然保留了異常毒性檢查項，并在凡例中對如何執(zhí)行異常毒性檢查提出了明確要求，即：品種正文設(shè)有異常毒性項目的，生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合風(fēng)險評估結(jié)果與質(zhì)量控制策略，不作為每批放行的必檢項目，但仍需不定期檢查；當(dāng)發(fā)生藥學(xué)重大變更時必須檢驗足夠批次，以確定變更后制品的安全性；該品種的某個制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的，在提供充分依據(jù)并經(jīng)過評估的基礎(chǔ)上，經(jīng)批準(zhǔn)可以不做該項檢查。凡例中關(guān)于在制品放行檢驗時可根據(jù)具體情況減少異常毒性檢查的表述，是藥品上市許可持有人的自主行為，無需另行審批。本版藥典品種正文有異常毒性項目而藥品上市許可持有人經(jīng)評估認(rèn)為某制品無需在注冊標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置異常毒性項目的，可以按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)程序辦理，在經(jīng)核準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中注明，檢驗時可不做該項檢查。凡例中關(guān)于“經(jīng)批準(zhǔn)可不做該項檢查”，僅針對制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的情形，需要在提交制品上市注冊申請時考慮，而非增加新的許可事項。本版藥典品種正文有異常毒性項目而某制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的，可以在經(jīng)核準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中注明，檢驗時可不做該項檢查。2025年版《中國藥典》（三部）品種正文設(shè)有異常毒性項目的，無論制品放行檢驗時是否進行異常毒性檢查，除本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的制品外，其他生物制品如開展異常毒性檢查，檢驗結(jié)果均應(yīng)符合規(guī)定。確認(rèn)放行檢驗時是否可減少異常毒性檢查需要做的工作，包括但不限于匯總分析歷年來生產(chǎn)企業(yè)GMP執(zhí)行情況、GMP檢查情況和制品批簽發(fā)情況，以及可能與制品質(zhì)量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)情況等；還要對制品的質(zhì)量控制策略進行分析，確認(rèn)現(xiàn)有的質(zhì)量控制措施是否能全面控制制品質(zhì)量。藥品上市許可持有人需綜合分析上述情況，以決定是否可以減少異常毒性檢查。經(jīng)評估確認(rèn)可減少異常毒性檢查的，藥品上市許可持有人應(yīng)制定適宜的異常毒性檢查方案以確保制品質(zhì)量。藥品檢驗機構(gòu)將根據(jù)藥品上市許可持有人對制品減免異常毒性檢查的情況，相應(yīng)調(diào)整注冊檢驗、批簽發(fā)檢驗等的檢驗策略。

 

【問】預(yù)防類生物制品是否可以與治療類生物制品共線分裝？

 

【答】隨著近年來生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，新型生物制品不斷上市，為滿足新生物制品發(fā)展的要求，本版藥典三部“生物制品分包裝及貯運管理”通則中不再明確要求預(yù)防類生物制品與治療類生物制品不得共線分裝，但這并不意味著降低了對生物制品共線分裝管理的要求?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）》規(guī)定，生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備?？紤]到預(yù)防類生物制品的特殊性，預(yù)防類生物制品與治療類生物制品原則上不得共線分裝。確需共線分裝的，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）》等相關(guān)要求執(zhí)行，要全面貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理理念，充分準(zhǔn)確地理解和把握預(yù)防類生物制品與治療類生物制品共線分裝的危害、暴露和風(fēng)險的關(guān)系，綜合考慮制品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等多種因素，評估共線生產(chǎn)的可行性。經(jīng)評估可以使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施進行分裝、凍干的，應(yīng)按照《中華人民共和國藥品管理法》等相關(guān)要求依法依規(guī)辦理。

 

【問】2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

 

【答】2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關(guān)于發(fā)布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標(biāo)準(zhǔn)的公告》 （2015年 第164號）形式發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)）中對應(yīng)的方法類藥包材標(biāo)準(zhǔn)，均以2025年版《中國藥典》為準(zhǔn)。對比表詳見2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。藥包材企業(yè)應(yīng)在確定藥包材符合預(yù)期藥用要求的基礎(chǔ)上， 遵照關(guān)聯(lián)審評的相關(guān)規(guī)定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則和2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)中的品種標(biāo)準(zhǔn)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進行質(zhì)量控制。藥包材企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥包材標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標(biāo)準(zhǔn)在年報中體現(xiàn)，年報中應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)全文（含標(biāo)準(zhǔn)編號）、必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，并及時通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究，并按照《關(guān)于實施2025年版<中華人民共和國藥典>有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

 

【問】2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

 

【答】制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關(guān)要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，如本版藥典收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)在年報中體現(xiàn)，年報中應(yīng)包括更新后的標(biāo)準(zhǔn)全文和標(biāo)準(zhǔn)編號，以及必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，及時通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究，并按照《關(guān)于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

【問】自2025年版《中國藥典》實施之日起，實施之日前國家藥監(jiān)局頒布的國家中藥飲片炮制規(guī)范品種，應(yīng)如何執(zhí)行其標(biāo)準(zhǔn)？

 

【答】在國家藥監(jiān)局頒布的《國家中藥飲片炮制規(guī)范頒布件》中“實施規(guī)定”一欄有明確規(guī)定：本飲片來源、【炮制】、【性狀】、【貯藏】項執(zhí)行《國家中藥飲片炮制規(guī)范》，質(zhì)量控制的其他要求按照《中國藥典》相同品種的相應(yīng)規(guī)定執(zhí)行。因此，相關(guān)品種飲片來源、【炮制】、【性狀】、【貯藏】項執(zhí)行《國家中藥飲片炮制規(guī)范》，其他項執(zhí)行2025年版《中國藥典》規(guī)定。

 

【問】.2025年版《中國藥典》（一部）收載的人參、西洋參、紅參的飲片標(biāo)準(zhǔn)中炮制項下都記載有“用時搗碎”和“切薄片”，是否表示上述飲片包括“整支”這一飲片規(guī)格？

 

【答】人參、西洋參、紅參飲片均包含“整支”和“片”兩種飲片規(guī)格，“整支”飲片臨床可搗碎后使用。

 

【問】2025年版《中國藥典》（一部）收載的部分藥材來源項的動植物中文名和拉丁名與2020年版《中國藥典》（一部）不同，是否有藥材基原進行了修訂？

 

【答】在2025年版《中國藥典》（一部）中，根據(jù)動植物分類學(xué)研究結(jié)果，對無學(xué)術(shù)爭議、成熟穩(wěn)定的部分中藥材名稱來源等進行了規(guī)范，不涉及相關(guān)藥材基原的變化。

 

【問】2025年版《中國藥典》頒布實施后，

2025年版《中國藥典》（二部）收載品種正文標(biāo)準(zhǔn)中涉及殘留溶劑或元素雜質(zhì)檢查項的，該品種生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)如何進行殘留溶劑或元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的變更？

 

【答】基于風(fēng)險管理的理念，對原料藥和藥用輔料中的殘留溶劑、元素雜質(zhì)項及制劑生產(chǎn)過程中可能引入的殘留溶劑、元素雜質(zhì)風(fēng)險進行評估與控制。2025年版《中國藥典》實施后，2025年版《中國藥典》（二部）收載的品種正文標(biāo)準(zhǔn)中有殘留溶劑或元素雜質(zhì)檢查項目需要變更的，應(yīng)參照2025年版《中國藥典》（二部）凡例中第十七條的要求執(zhí)行。  

另外，對元素雜質(zhì)的評估與控制建議參考藥審中心網(wǎng)站化學(xué)仿制藥共性問題中《關(guān)于根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則及2025年版〈中國藥典〉，如何進行化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)的評估和控制？》的答復(fù)。

 

【問】2025年版《中國藥典》（三部）《微生態(tài)活菌制品總論》“3.1.3 種子批的檢定”中，細(xì)菌代謝產(chǎn)物——脂肪酸測定法標(biāo)準(zhǔn)及限度執(zhí)行問題？

 

【答】2025年版《中國藥典》（三部）收載的微生態(tài)活菌制品總論系對微生態(tài)制品總體的原則性要求，不涉及具體品種的標(biāo)準(zhǔn)。脂肪酸測定具有菌種特性，詳細(xì)的脂肪酸測定法和限度應(yīng)該在品種中體現(xiàn)。微生態(tài)活菌制品的生產(chǎn)和研發(fā)企業(yè)可根據(jù)總論有關(guān)規(guī)定，制定適合自身制品特點的脂肪酸測定法和限度，以實現(xiàn)對細(xì)菌有效的檢定。

 

【問】2025年版《中國藥典》實施后，對于已經(jīng)完成細(xì)胞庫建庫的，是否需按照“生物制品生產(chǎn)用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”（通則0234）中“（四）細(xì)胞檢定，2.細(xì)菌、真菌檢查”的要求，對細(xì)胞培養(yǎng)上清液和凍存細(xì)胞管樣品同時進行無菌檢查？

 

【答】如在2025年版《中國藥典》實施之日前已經(jīng)建庫，且當(dāng)時沒有保留上清液的，無法重新檢測，故無需補充。

 

【問】《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示項如何理解和執(zhí)行？

 

【答】為更好的體現(xiàn)藥用輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，參考?xì)W美藥典的體例，從2015年版《中國藥典》起，在部分《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中列入了標(biāo)示項。在國家藥典委員會網(wǎng)站公布的“《中國藥典》2020年版藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)共性問題的答復(fù)（一）”中對制劑企業(yè)關(guān)心的《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中的標(biāo)示項執(zhí)行問題進行了答復(fù)。2020年版《中國藥典》0251規(guī)定：標(biāo)示項下規(guī)定應(yīng)標(biāo)明的內(nèi)容應(yīng)在產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗報告書（其中至少一個）中標(biāo)明。

2025年版《中國藥典》四部凡例第二十一條規(guī)定：標(biāo)示項下內(nèi)容為應(yīng)標(biāo)明的信息，包括藥用輔料所含可能會對制劑的穩(wěn)定性及安全性等造成影響的成分、部分功能性相關(guān)指標(biāo)等。2025年版《中國藥典》中已有100余個品種有標(biāo)示項，國家藥典委員會網(wǎng)站公布的《國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則》（2025年版）對每個項目（含標(biāo)示項）的體例要求等進行了說明。

目前標(biāo)示項的內(nèi)容大體可分為三類：

一是標(biāo)示項中要求標(biāo)明的是提示性信息，僅需標(biāo)明即可。例如花生油藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)示項規(guī)定“如加抗氧劑，應(yīng)標(biāo)明抗氧劑名稱與用量”。

二是在檢查或含量測定項已列明具體的測定方法，為體現(xiàn)藥用輔料質(zhì)控以制劑為核心的理念，在標(biāo)示項中規(guī)定企業(yè)應(yīng)標(biāo)明本品的標(biāo)示值（標(biāo)示范圍）。例如果膠藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的含量測定項中有酯化度測定，標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品酯化度的標(biāo)示范圍，此時酯化度是含量測定項目之一。

三是僅在標(biāo)示項出現(xiàn)的項目（例如聚山梨酯藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)僅在標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品甲醛和乙醛的標(biāo)示值等，明膠空心膠囊藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)僅在標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品運動黏度的標(biāo)示值及范圍），通常為宜在藥用輔料生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行控制的項目。針對此類項目，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進行必要的檢驗以便能標(biāo)明其測定結(jié)果或控制范圍，制劑企業(yè)應(yīng)進行必要的核對。

企業(yè)對于藥用輔料的檢驗，應(yīng)按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉（2010年修訂）藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號）的有關(guān)要求執(zhí)行。 

 

【問】《中國藥典》收載藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中沒規(guī)定限度的，應(yīng)如何執(zhí)行？

 

【答】《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)是基于風(fēng)險管理和全過程管理理念，參考我國藥品監(jiān)管及ICH等相關(guān)技術(shù)文件，圍繞藥品臨床安全性和有效性等，在標(biāo)準(zhǔn)中突出對藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評估。在藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評制度下，《中國藥典》藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)作為藥用輔料的基本標(biāo)準(zhǔn)，強調(diào)藥用輔料應(yīng)滿足所用制劑的要求，并兼顧嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性、規(guī)范性和普適性等。

為此，從2020年版《中國藥典》開始，部分藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中的細(xì)菌內(nèi)毒素、功能性相關(guān)指標(biāo)和標(biāo)示項沒有直接給出具體限度，需要藥品上市許可持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）根據(jù)制劑的需要擬定具體的限度，并選擇適宜的藥用輔料及其供應(yīng)商。自行擬定的限度要求可在藥用輔料登記標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中體現(xiàn)。2025年版《中國藥典》在通則0251、指導(dǎo)原則9251和9601等通用要求中給出了原則性的規(guī)定和指導(dǎo)。

 

【問】《中國藥典》與ICH Q3C和Q3D相關(guān)指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化后，藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

 

【答】2025年版《中國藥典》基于與ICH Q3C和Q3D指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化，已修訂了通則0861殘留溶劑，新增了通則0862元素雜質(zhì)。在2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的第六條中對藥用輔料殘留溶劑和元素雜質(zhì)控制提出了要求，并說明了《中國藥典》藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行。

經(jīng)前期廣泛征求意見，國家藥典委員會網(wǎng)站已公布的《國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則》（2025年版）中已附“《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C協(xié)調(diào)方案”。后續(xù)還將就“《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3D協(xié)調(diào)方案”公開征求意見，建立符合我國發(fā)展實際和國際通行要求的《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)編制規(guī)則。

不論《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置殘留溶劑和元素雜質(zhì)項目與否，藥用輔料均應(yīng)符合所關(guān)聯(lián)制劑的要求。為制修訂《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)所做的相關(guān)評估工作，不能代替企業(yè)針對特定制劑所做的評估。

藥用輔料企業(yè)應(yīng)主動或積極配合藥品上市許可持有人對藥用輔料進行相應(yīng)的評估，涉及藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變更的，應(yīng)按照關(guān)聯(lián)審評以及藥典委員會網(wǎng)站發(fā)布的“2025年版《中國藥典》實施有關(guān)事項解讀（一）”第10條的規(guī)定執(zhí)行。

建議藥品上市許可持有人盡早對藥品（含原輔料、藥包材、制藥用水等）的殘留溶劑和元素雜質(zhì)進行必要的風(fēng)險評估和控制。藥用輔料元素雜質(zhì)評估可參考藥品審評中心網(wǎng)站關(guān)于“根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則及2025年版《中國藥典》，如何進行化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)的評估和控制”共性問題的答復(fù)進行。應(yīng)根據(jù)評估情況擬定適宜的藥用輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議，不能僅以《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)中是否有重金屬/元素雜質(zhì)檢查項作為刪除這些項目的依據(jù)。涉及工藝信息表中藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變更的，按照《關(guān)于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

CDE關(guān)于中國藥典2025版實施注意事項

 

【問】根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則及2025年版《中國藥典》，如何進行化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)的評估和控制？

 

【答】一、基本考慮： 

對于單獨審評及關(guān)聯(lián)審評的化學(xué)原料藥的上市申請及已上市化學(xué)原料藥上市后管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照ICH Q3D所述元素雜質(zhì)風(fēng)險評估與控制的原則，及ICH Q9、Q10和Q11等所述的風(fēng)險管理原則開展風(fēng)險評估并擬定控制策略。

對于新報上市并在原輔包登記平臺登記的化學(xué)原料藥，建議在申報資料3.2.S.3.2部分提供元素雜質(zhì)風(fēng)險評估總結(jié)報告，全面記錄風(fēng)險評估的過程和結(jié)論，明確支持性信息及數(shù)據(jù)。

多批次樣品的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果是支持性信息的一部分，不能代表全部的風(fēng)險分析評估。

對于研究資料隨制劑一并申報、未在原輔包登記平臺登記的化學(xué)原料藥，可選擇在關(guān)聯(lián)制劑中對元素雜質(zhì)進行評估和控制。 

原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強原料藥的生命周期管理，持續(xù)關(guān)注原料藥上市后變更（如，物料、工藝、設(shè)備、包材等因素）對元素雜質(zhì)控制的潛在影響，必要時（如，當(dāng)變更引入了新的元素雜質(zhì)或可能導(dǎo)致已有元素雜質(zhì)水平發(fā)生變化等）重新進行元素雜質(zhì)風(fēng)險評估并完善控制策略。

已上市化學(xué)原料藥申請相關(guān)變更時，應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確理解ICH Q3D對元素雜質(zhì)的控制理念和要求內(nèi)涵，系統(tǒng)開展風(fēng)險評估，建立可靠的分析檢測方法，基于風(fēng)險進行科學(xué)控制。不能僅以部分批次的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果，作為刪除重金屬/元素雜質(zhì)檢查項的依據(jù)。 另外，制劑上市許可持有人應(yīng)高度關(guān)注所用原料藥的元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估及研究情況，必要時在制劑生產(chǎn)工藝信息表原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進行元素雜質(zhì)的合理控制，以確保制劑中元素雜質(zhì)最終能夠符合ICH Q3D的要求。 

二、風(fēng)險評估和控制策略

1.元素雜質(zhì)的評估范圍

應(yīng)按照ICH Q3D的要求對原料藥（包括起始物料）制備過程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素進行風(fēng)險評估。此外，如果后續(xù)可能存在風(fēng)險更高的制劑（如不同給藥途徑、最大日劑量、用藥周期等），建議考慮風(fēng)險最高的情況。根據(jù)風(fēng)險評估和研究結(jié)果確定原料藥可適用的制劑。

2.元素雜質(zhì)的可接受濃度限度

元素雜質(zhì)的可接受濃度限度建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定。當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量小于等于10g或制劑最大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時，推薦采用ICH Q3D方法1確定原料藥中各元素雜質(zhì)評估的可接受濃度限度，并建議考慮風(fēng)險最高的日攝入量和給藥途徑等情況。當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在代表性原料藥成品中實測水平高于方法1確定的限度，可選擇采用ICH Q3D方法2a，以制劑可能的實際最大日攝入量來確定可接受濃度限度。采用該方法需提供充分的理由。 在證明已盡力降低元素雜質(zhì)至實際可達到的最低水平的前提下，確定的可接受濃度限度仍無法符合上述原則的，也可參考ICH Q3D在關(guān)聯(lián)制劑中進一步評估。

3.元素雜質(zhì)的實測水平

需至少提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中元素雜質(zhì)的檢測結(jié)果，鼓勵提供更多批次的商業(yè)化代表性數(shù)據(jù)。對于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測數(shù)據(jù)。 需建立具有專屬性和靈敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）對元素雜質(zhì)進行測定，并進行科學(xué)的方法學(xué)驗證，關(guān)注樣品前處理方法和方法的準(zhǔn)確度。對于建立控制策略所涉及的元素雜質(zhì)分析方法也應(yīng)進行必要的方法學(xué)驗證。

4.元素雜質(zhì)的控制策略

建議在比較原料藥成品中元素雜質(zhì)實測水平與相應(yīng)可接受濃度限度的基礎(chǔ)上并結(jié)合工藝生產(chǎn)能力加以討論，基于風(fēng)險評估結(jié)果擬定控制策略，以確保原料藥成品中元素雜質(zhì)水平持續(xù)符合要求。 可能的控制策略包括但不限于以下情形： 

（1）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度，需通過優(yōu)化工藝使其水平降低至可接受濃度限度以下。 

（2）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度的30%，建議在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制。 

（3）如果在原料藥生產(chǎn)過程的最后一步反應(yīng)涉及有意添加的元素雜質(zhì)，原則上需在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其進行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制，但建議增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。 

（4）除情形（3）之外的元素雜質(zhì)，若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制，但對工藝中有意添加的元素雜質(zhì)建議結(jié)合工藝生產(chǎn)能力酌情增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。 

（5）對于擬訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)，其限度可參考ICH Q3D的原則和根據(jù)本共性問題確定的可接受濃度限度制定，并應(yīng)反映實際工藝生產(chǎn)能力。在元素雜質(zhì)可能會影響藥品其他質(zhì)量屬性（如，對原料藥有催化作用等）的情況下，需要擬定更嚴(yán)格的限度，并提供確定依據(jù)。