您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測網(wǎng) 2025-10-19 13:25
摘要
細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)目前正處于快速發(fā)展階段，為眾多疾病的治療提供了新的選擇。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法的供者材料具有特殊性和復(fù)雜性，從起始細(xì)胞/ 組織的采集、加工、儲存到運(yùn)輸，各個(gè)環(huán)節(jié)都需要實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量管理。美歐日等國家和地區(qū)均制定了良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范，對細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量管理提出了統(tǒng)一要求。本文系統(tǒng)梳理了美國、歐盟和日本的良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范的制定歷程、適用范圍及主要內(nèi)容，并對其核心要點(diǎn)進(jìn)行比較研究。結(jié)合我國細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法的質(zhì)量管理現(xiàn)狀，本文提出由國家衛(wèi)生行政部門牽頭或聯(lián)合藥品監(jiān)管部門制定人體細(xì)胞/ 組織捐贈、采集、檢測等相關(guān)規(guī)定，優(yōu)化我國細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南等政策思考，以進(jìn)一步促進(jìn)行業(yè)規(guī)范化發(fā)展。
關(guān)鍵詞：細(xì)胞治療產(chǎn)品；質(zhì)量管理；供者資格；國外監(jiān)管；啟示
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法發(fā)展迅速，給傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)帶來了革命性的創(chuàng)新。然而，由于細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法所用供者材料，即起始細(xì)胞/ 組織，來源于人體，可能攜帶傳染病病原體，存在傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)，且供者材料及產(chǎn)品質(zhì)量易受溫度和時(shí)限等因素的影響[1]，因此此類產(chǎn)品及療法必須遵循特殊的質(zhì)量管理要求。
目前，美歐日等國家和地區(qū)均針對細(xì)胞治療產(chǎn)品制定了相應(yīng)的良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范，以更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量。我國對于細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法的監(jiān)管工作正在逐步完善，先后發(fā)布YY/T 0606.12—2007《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第12 部分：細(xì)胞、組織、器官的加工處理指南》[2]、GB/T 36988—2018《組織工程用人源組織操作規(guī)范指南》[3] 等，對細(xì)胞/ 組織的操作規(guī)范予以明確。2022 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》[4][ 以下簡稱《細(xì)胞指南（試行）》]，旨在細(xì)化和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品在產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求?；诖耍疚臄M對美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范的制定歷程、適用范圍、主要內(nèi)容及核心要點(diǎn)進(jìn)行梳理和比較研究，并結(jié)合我國監(jiān)管現(xiàn)狀及質(zhì)量管理實(shí)踐情況等，為完善我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量管理要求提出思考。
1 美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范制定情況
美國制定了《現(xiàn)行良好組織質(zhì)量管理規(guī)范》（Current Good Tissue Practice，CGTP）， 歐盟制定了《良好組織質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Tissue Practices，GTP）、日本制定了《良好基因、細(xì)胞及組織產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Gene, Cellular, and Tissuebased Products Manufacturing Practic，GCTP）（ 表1）。相關(guān)文件的發(fā)布，為細(xì)胞治療產(chǎn)品的供者篩選、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、儲存、成品放行等提供了明確的標(biāo)準(zhǔn)和要求，以確保此類產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
1.1 美國CGTP
1.1.1 制定歷程
依據(jù)美國《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations，CFR） 第21 篇第1271 號， 人體細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞或組織產(chǎn)品（human cells, tissues,or cellular or tissue-based products，HCT/Ps）是指含有或由人體細(xì)胞或組織組成的產(chǎn)品，用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類受者體內(nèi)[5]。為防止HCT/Ps引起、傳播和擴(kuò)散傳染病，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在2004 年制定發(fā)布了《人體細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞或組織產(chǎn)品供者資格的確定》（Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products，21CFR 1271 C 部分）及《人體細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞或組織產(chǎn)品的現(xiàn)行良好組織質(zhì)量管理規(guī)范；檢查和執(zhí)行》（Current Good Tissue Practice for Human Cell,Tissue, and Cellular and Tissue-Based Product Establishments;Inspection and Enforcement，21CFR 1271 D 部分）， 兩者共同組成了美國CGTP。2011 年12月，F(xiàn)DA 發(fā)布《現(xiàn)行良好組織質(zhì)量管理規(guī)范（CGTP）及針對人體細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞或組織產(chǎn)品（HCT/Ps）制造商的附加要求》[Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products(HCT/Ps)][6]，對CGTP的部分條款予以補(bǔ)充說明。
1.1.2 適用范圍及主要內(nèi)容
基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，美國將HCT/Ps 分為低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（PHS361）和高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（PHS 351）兩大類進(jìn)行管理。PHS 361 產(chǎn)品和PHS 351 產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)遵守美國CGTP， 其中PHS 351 產(chǎn)品同時(shí)還需要遵守美國《現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Current Good Manufacturing Practice，CGMP）。美國CGTP 適用于HCT/Ps 的供者資格篩選及生產(chǎn)過程，其主要內(nèi)容分為核心要求和非核心要求2 個(gè)部分。核心要求與防止HCT/Ps 引入、傳播傳染病直接相關(guān)，涵蓋供者篩選、設(shè)施、環(huán)境控制、設(shè)備、材料和試劑、回收、生產(chǎn)管理、標(biāo)簽管理、存儲以及HCT/Ps 的接收、預(yù)分裝和分配等方面；非核心要求包括驗(yàn)證、人員、程序、記錄、追溯、投訴文件、報(bào)告和流程變更等，基本覆蓋了HCT/Ps 質(zhì)量管理的各個(gè)方面。美國CGTP 的主要規(guī)定如下。
（1）供者篩選。機(jī)構(gòu)需要建立經(jīng)審查批準(zhǔn)的檢測、篩選以及確定細(xì)胞/ 組織供者資格的程序。美國CGTP 規(guī)定了供者樣本（用于傳染病檢測）的檢測時(shí)間和所需檢測的病原體種類：原則上，機(jī)構(gòu)必須在采集細(xì)胞/ 組織的同一時(shí)間，或在其前后7 天內(nèi)，采集樣本進(jìn)行傳染病檢測；檢測機(jī)構(gòu)會根據(jù)不同的供者類型，進(jìn)行相應(yīng)的病原體檢測。例如，所有供者均需檢測人類免疫缺陷病毒Ⅰ型等病原體，有活力且富含白細(xì)胞的細(xì)胞/ 組織供者還需檢測人類嗜T 淋巴細(xì)胞病毒Ⅰ型等。
（2） 設(shè)施和設(shè)備。在有關(guān)設(shè)施和設(shè)備的規(guī)定方面， 美國方法進(jìn)行滅菌，美國CGTP 對無菌要求的規(guī)定更為細(xì)致。機(jī)構(gòu)需要通過溫濕度控制及設(shè)施設(shè)備的清潔、消毒、維護(hù)等措施，防止HCT/Ps 意外接觸傳染病病原體。
（3）物料管理。美國CGTP主要從驗(yàn)證和記錄兩個(gè)方面對HCT/Ps 在加工過程中使用到的各種材料和試劑進(jìn)行規(guī)定。機(jī)構(gòu)需確保材料或試劑經(jīng)過驗(yàn)證，在未得知驗(yàn)證結(jié)果的情況下，機(jī)構(gòu)不得使用這些材料和試劑，且最終驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)被記錄和存檔。此外，F(xiàn)DA 要求機(jī)構(gòu)必須建立材料試劑與HCT/Ps 的關(guān)聯(lián)系統(tǒng)，確保能夠?qū)⒚颗褂玫牟牧虾驮噭┡c其對應(yīng)的HCT/Ps 進(jìn)行準(zhǔn)確關(guān)聯(lián)，以便在發(fā)現(xiàn)污染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確快速召回。
（4）生產(chǎn)管理。美國CGTP對HCT/Ps 生產(chǎn)管理方面的要求與美國CGMP 類似，均對生產(chǎn)加工的一般要求、工藝驗(yàn)證和程序變更等進(jìn)行規(guī)定。美國CGTP要求機(jī)構(gòu)必須采取有效控制措施，確保產(chǎn)品免受病原體污染或交叉污染，禁止多供者來源的HCT/Ps混合生產(chǎn)，并要求采用驗(yàn)證工藝降低傳染性海綿狀腦病風(fēng)險(xiǎn)。
（5） 儲存和運(yùn)輸。美國CGTP 對存儲區(qū)域、存儲溫度、存儲期限作出具體規(guī)定。其要求機(jī)構(gòu)嚴(yán)格控制儲存區(qū)，防止HCT/Ps、材料和試劑被混用，并防止污染和交叉污染。由于HCT/Ps 質(zhì)量受溫度影響較大，為保持細(xì)胞活性，美國CGTP 要求機(jī)構(gòu)在生產(chǎn)的每個(gè)步驟為HCT/Ps 設(shè)定合適的儲存溫度，且相關(guān)人員需要定期檢查。
（6）接收、預(yù)分裝和分配。美國CGTP 規(guī)定了HCT/Ps 接收、預(yù)分裝和分配的要求。預(yù)分裝是指在機(jī)構(gòu)內(nèi)部或機(jī)構(gòu)之間（如采集機(jī)構(gòu)到加工機(jī)構(gòu)）裝運(yùn)尚未滿足分配要求的HCT/Ps ；分配是指HCT/Ps 經(jīng)確定符合所有放行標(biāo)準(zhǔn)，可提供給臨床使用。在HCT/Ps 分配前，機(jī)構(gòu)必須審查與HCT/Ps 相關(guān)的生產(chǎn)記錄，以確保產(chǎn)品未受污染。
（7）標(biāo)簽管理。美國CGTP針對HCT/Ps 不同使用場景的標(biāo)簽進(jìn)行了明確規(guī)定。自體供者標(biāo)簽應(yīng)含“僅供自體使用”聲明；非自體使用標(biāo)簽應(yīng)含“告知受者傳染病風(fēng)險(xiǎn)” 聲明；未篩選檢測供者標(biāo)簽應(yīng)含“未評估傳染性物質(zhì)”聲明，以防止其在生產(chǎn)過程中與其他供者材料發(fā)生混淆或污染。
（8） 記錄。美國CGTP 從記錄的一般要求、記錄管理系統(tǒng)、保存方法（電子方式、紙質(zhì)原始記錄或復(fù)印件）和保存期限（除另有規(guī)定外，所有記錄自創(chuàng)建后保留10 年）等方面進(jìn)行了規(guī)定。針對供者篩選的記錄，美國CGTP 要求供者篩選相關(guān)記錄需包含識別碼、資格聲明和摘要，并保護(hù)個(gè)人信息隱私。
（9）產(chǎn)品追溯。美國CGTP要求機(jī)構(gòu)必須對每個(gè)HCT/P進(jìn)行全程追溯， 機(jī)構(gòu)需建立一套HCT/Ps 追溯系統(tǒng)， 為每個(gè)HCT/P 分配并標(biāo)注識別代碼，實(shí)現(xiàn)從供者到受者以及從受者到供者的雙向追溯，以便在發(fā)生實(shí)際或可疑的傳染病傳播時(shí)能夠及時(shí)采取糾正措施。
（10）豁免和替代方案。美國CGTP 規(guī)定機(jī)構(gòu)可申請豁免或替代美國CGTP 的任何要求，但需證明豁免的合理性并提交擬議的替代方案?；砻夂吞娲桨笐?yīng)當(dāng)符合保護(hù)公眾健康、防止傳染病傳播的目標(biāo)，并獲得主管機(jī)構(gòu)主任批準(zhǔn)。在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，主管機(jī)構(gòu)主任可直接發(fā)布豁免或替代方案，以確保HCT/Ps 在特定地點(diǎn)用于應(yīng)對意外的即時(shí)需求。
1.2 歐盟GTP
1.2.1 制定歷程
為了確保歐盟范圍內(nèi)用于治療目的的人體細(xì)胞/ 組織的可用性，防止細(xì)胞/ 組織傳播傳染病， 歐盟陸續(xù)頒布了一系列法規(guī)文件， 包括2004/23/EC [7]、2006/17/EC [8]及2006/86/EC [9]指令。之后， 歐盟資助開展Euro-GTPs 項(xiàng)目， 最終于2007 年形成GTP[10]。該文件匯集了歐洲組織和細(xì)胞相關(guān)指令的最低監(jiān)管要求。此外，2017年11 月， 歐盟委員會發(fā)布針對先進(jìn)治療藥品（advanced therapy medicinal products，ATMP） 的GMP 指南——《先進(jìn)治療藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（Guidelines on Good Manufacturing Practice specificto Advanced Therapy Medicinal Products）[11]，該指南在原有藥品GMP 框架下，針對ATMP 的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，并作為歐盟藥品GMP 指南的第Ⅳ部分予以發(fā)布。
1.2.2 適用范圍及主要內(nèi)容
歐盟GTP 適用于細(xì)胞/ 組織制備過程，分為一般要求和特殊要求。一般要求涵蓋了質(zhì)量管理體系的所有基本要素，對人員、設(shè)施、設(shè)備、供者篩選、回收、加工、儲存、分配、質(zhì)量管理、生物警戒等都做出了詳細(xì)的規(guī)定；特殊要求從供者篩選、回收、加工等方面，對特定眼部組織、特定羊膜、特定皮膚組織、特定心血管組織、特定肌肉組織提出了具體要求。本文對一般要求的主要內(nèi)容進(jìn)行梳理，主要包括以下幾個(gè)方面。
（1） 供者篩選。歐盟GTP對活體供者與死亡供者進(jìn)行區(qū)分，分別詳細(xì)闡述了二者不同的評估和采集標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，歐盟GTP 注重供者權(quán)益保障，專門針對供者數(shù)據(jù)的保護(hù)和保密作出規(guī)定。例如，在對外披露供者身份與受者身份信息時(shí)，要求進(jìn)行去標(biāo)識化處理，但內(nèi)部必須保留唯一識別碼以確?？勺匪荨?/span>
（2）廠房、設(shè)施和設(shè)備。歐盟GTP 將廠房劃分為細(xì)胞/ 組織回收區(qū)、加工區(qū)、儲存區(qū)，并明確了每個(gè)操作區(qū)域適當(dāng)?shù)沫h(huán)境清潔度水平，強(qiáng)調(diào)空氣控制系統(tǒng)和溫度監(jiān)控系統(tǒng)的使用。針對設(shè)施設(shè)備，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)清潔、校準(zhǔn)和維護(hù)等。
（3）儲存和運(yùn)輸。機(jī)構(gòu)應(yīng)建立操作程序，詳細(xì)說明細(xì)胞/ 組織儲存與分發(fā)的具體操作和責(zé)任劃定。同時(shí)，機(jī)構(gòu)應(yīng)針對每種細(xì)胞/ 組織的加工、包裝和預(yù)期用途，確定適宜的溫度范圍和儲存時(shí)間，并制定應(yīng)急程序。每個(gè)運(yùn)輸批次都需要隨附運(yùn)輸文件，記錄出發(fā)和到達(dá)的時(shí)間、地點(diǎn)，以及包裝完整性、接收細(xì)胞/ 組織人員的身份等信息。
（4） 質(zhì)量管理。歐盟GTP從質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、驗(yàn)證、關(guān)鍵第三方協(xié)議等方面，對產(chǎn)品的質(zhì)量管理提出要求。機(jī)構(gòu)需建立有效的召回程序并及時(shí)更新，授權(quán)專人評估召回的必要性，明確召回產(chǎn)品的處理方式，并定期評估召回措施的有效性。
（5） 生產(chǎn)管理。歐盟GTP要求生產(chǎn)管理應(yīng)涵蓋建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、進(jìn)行工藝驗(yàn)證、制定細(xì)胞/ 組織評估程序等內(nèi)容。
（6）物料管理。應(yīng)記錄所使用材料的種類、特性、來源、使用時(shí)間等信息。主要涉及細(xì)胞/組織加工過程中所使用的材料（如試劑、包裝材料等）和產(chǎn)品本身。
（7）產(chǎn)品追溯。相關(guān)規(guī)定分散在供者篩選、回收、加工及儲存和配送等章節(jié)，要求機(jī)構(gòu)對接收和分配的細(xì)胞/ 組織標(biāo)注唯一識別代碼，以實(shí)現(xiàn)全程可追溯。
（8）記錄/ 文件管理。強(qiáng)調(diào)文件記錄內(nèi)容應(yīng)完整、清晰，且需要保證數(shù)據(jù)的安全性和保密性。
（9） 生物警戒。歐盟GTP要求藥品上市許可持有人、活體供者、受者及時(shí)向相關(guān)機(jī)構(gòu)或負(fù)責(zé)人報(bào)告不良事件。
1.3 日本GCTP
1.3.1 制定歷程
2013 年11 月， 日本對《藥事法》進(jìn)行大幅修訂，并將其更名為《藥品、醫(yī)療器械與其他醫(yī)療產(chǎn)品法》，將再生醫(yī)療產(chǎn)品作為獨(dú)立于藥品和醫(yī)療器械的產(chǎn)品進(jìn)行管理。為規(guī)范再生醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)活動，日本厚生勞動省制定并頒布了GCTP[12]，該文件確立了日本再生醫(yī)療產(chǎn)品質(zhì)量管理的行為準(zhǔn)則。
1.3.2 適用范圍及主要內(nèi)容
日本GCTP 適用于再生醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程。再生醫(yī)療產(chǎn)品定義如下：加工過的人類或動物細(xì)胞，用于重建、修復(fù)人體結(jié)構(gòu)，或治療、預(yù)防人類疾??；用于基因治療的產(chǎn)品（不包括針對傳染病的預(yù)防性疫苗產(chǎn)品）[13]。日本GCTP 主要內(nèi)容包含以下幾個(gè)方面。
（1）供者篩選。日本GCTP提出了針對用作原材料的細(xì)胞/組織的管理要求，將動物供者納入管理范疇，并針對不同供者種類制定了不同篩選方法。
（2）廠房、設(shè)施和設(shè)備。日本GCTP 規(guī)定廠房應(yīng)布局合理、分區(qū)管理，以防止特定細(xì)胞產(chǎn)品和材料等的混淆和污染；同時(shí)，要求設(shè)施設(shè)備應(yīng)定期清潔、檢查、維護(hù)、校準(zhǔn)，并進(jìn)行相應(yīng)記錄。
（3）人員管理。日本GCTP對生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的建立、部門經(jīng)理的權(quán)責(zé)范圍進(jìn)行了規(guī)定。同時(shí)，為防止再生醫(yī)療產(chǎn)品被污染，保護(hù)操作人員的安全，日本GCTP 重視對從事再生醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)活動人員的培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括生產(chǎn)制造和質(zhì)量控制要求、醫(yī)學(xué)及微生物學(xué)等相關(guān)知識。
（4）質(zhì)量管理。日本GCTP從批次管理、質(zhì)量控制、進(jìn)口國（地區(qū)）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行了規(guī)定。若產(chǎn)品被發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量缺陷或可能存在質(zhì)量缺陷，制造商應(yīng)提供與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的信息，調(diào)查事故原因并制定改進(jìn)措施。若因產(chǎn)品質(zhì)量等原因需要進(jìn)行召回，制造商應(yīng)依據(jù)既定程序指定專人將召回產(chǎn)品單獨(dú)存放，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行妥善處理。
（5）生產(chǎn)管理。日本GCTP規(guī)定制造商應(yīng)當(dāng)編制生產(chǎn)指導(dǎo)手冊、進(jìn)行工藝驗(yàn)證等，確保生產(chǎn)過程中所用物料及設(shè)備免受污染。此外，為保護(hù)受者健康，操作人員需要及時(shí)在生產(chǎn)過程中對含有微生物的產(chǎn)品進(jìn)行滅活處理，并妥善處理被微生物等污染的用品或試劑，以防對健康造成危害。
（6）記錄/ 文件管理。日本GCTP 規(guī)定制造商應(yīng)當(dāng)指定特定人員負(fù)責(zé)記錄/ 文件管理的工作，并依據(jù)產(chǎn)品種類保留相應(yīng)期限。
2 美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范比較分析
在主要內(nèi)容方面，美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范均對供者篩選，人員管理，廠房、設(shè)施與設(shè)備，質(zhì)量管理，產(chǎn)品追溯，儲存和運(yùn)輸，以及記錄/ 文件管理等方面進(jìn)行了規(guī)定，但每個(gè)部分的具體內(nèi)容、詳盡程度存在一定差異（表2）。
美國基于HCT/Ps 的特點(diǎn)，將其區(qū)分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)兩類產(chǎn)品， 并要求這兩類產(chǎn)品均遵守美國CGTP。美國CGTP 內(nèi)容覆蓋廣泛， 涉及供者材料篩選、采集、檢測的具體要求，并將其單獨(dú)列為一部分。同時(shí)，美國CGTP 提出了豁免與替代方案，允許企業(yè)申請免除或替代美國CGTP 的部分要求。
歐盟GTP 作為指南性文件，在內(nèi)容上對每個(gè)模塊的具體操作都作出詳細(xì)規(guī)定，而美國CGTP和日本GCTP 主要為框架性規(guī)定，具體內(nèi)容在更低一級別的指南文件中進(jìn)行詳細(xì)介紹。歐盟將建立生物警戒系統(tǒng)單獨(dú)列為一章，考慮到引入、傳播傳染病導(dǎo)致的不良反應(yīng)或事件（如白蛋白因藥瓶出現(xiàn)裂縫而被細(xì)菌污染，進(jìn)而引發(fā)不良事件），要求藥品上市許可持有人、活體供者、受者及時(shí)向相關(guān)機(jī)構(gòu)或負(fù)責(zé)人報(bào)告不良事件。
日本GCTP 簡潔明了，旨在規(guī)范再生醫(yī)療產(chǎn)品的制造過程和質(zhì)量控制。內(nèi)容上，日本GCTP將細(xì)胞/ 組織作為起始原材料進(jìn)行管理，雖未在GCTP 中言明供者篩選的標(biāo)準(zhǔn)及具體細(xì)節(jié)，但將動物納入了可選擇供者的范疇。
3 我國細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法質(zhì)量管理現(xiàn)狀
目前， 我國對細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法實(shí)行類雙軌制的監(jiān)管模式，主要涉及國家衛(wèi)生健康委員會、國家藥品監(jiān)督管理局等部門。具體而言，以制藥企業(yè)為主體發(fā)起藥物臨床試驗(yàn)，提交的藥物臨床試驗(yàn)申請和新藥上市申請，由國家藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)審評審批；而在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的由研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated trail，IIT）以及相關(guān)的移植技術(shù)，則由國家衛(wèi)生行政部門管理[14]。
3.1 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件
為進(jìn)一步推動細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展，探索細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，經(jīng)過兩次公開征求意見，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心于2022 年10 月發(fā)布《細(xì)胞指南（試行）》。《細(xì)胞指南（試行）》適用于按藥品批準(zhǔn)上市的、經(jīng)過適當(dāng)體外操作而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，涵蓋供者材料運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)，到成品放行、儲存和運(yùn)輸?shù)娜^程。
《細(xì)胞指南（試行）》對人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備、供者篩查與供者材料、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)等方面進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。但需要注意的是，在前端采集環(huán)節(jié)，《細(xì)胞指南（試行）》聚焦于企業(yè)主體責(zé)任：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供者篩查、檢測標(biāo)準(zhǔn)及供者材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定特定管理程序,包括資質(zhì)要求、選擇原則、質(zhì)量評估、現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)、合格機(jī)構(gòu)確認(rèn)、質(zhì)量協(xié)議簽訂及定期回顧與評估；應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運(yùn)輸、接收的書面要求，并對每批接收的供者材料進(jìn)行檢查及投產(chǎn)使用前的質(zhì)量評價(jià)。此外，在后端醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床使用環(huán)節(jié)，《細(xì)胞指南（試行）》還規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊。若產(chǎn)品需在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前現(xiàn)場配制，應(yīng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇方法、配制環(huán)境、無菌操作要求等。
3.2 細(xì)胞治療技術(shù)及療法質(zhì)量管理文件
2022 年3 月， 國家衛(wèi)健委辦公廳發(fā)布《國家限制類技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)范（2022 年版）》[15]，明確了對開展限制類醫(yī)療技術(shù)（如異基因造血干細(xì)胞移植、同種胰島移植、同種異體角膜移植技術(shù)等）的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、人員、技術(shù)管理等的基本要求，以及對限制類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用質(zhì)量控制指標(biāo)進(jìn)行了說明。
對于開展IIT 研究的干細(xì)胞和體細(xì)胞制劑的制備，2015 年7月，原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會辦公廳、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》[16]，對干細(xì)胞的采集、分離，以及干細(xì)胞制劑的制備、檢驗(yàn)、質(zhì)量研究等進(jìn)行規(guī)定。2023 年8 月，受國家衛(wèi)生健康委科教司委托，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會發(fā)布《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》[17]，明確體細(xì)胞制劑的質(zhì)量要求。
在內(nèi)容上，研究用細(xì)胞制劑的質(zhì)量管理要求主要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①供者篩選標(biāo)準(zhǔn)的建立。供者篩查與納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包含供者既往病史、家族史等內(nèi)容，并應(yīng)進(jìn)行傳染病篩查及檢測。②符合GMP 要求?！陡杉?xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》[18] 和《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》分別要求臨床研究用干細(xì)胞制劑和體細(xì)胞制劑的制備應(yīng)當(dāng)符合GMP 的基本原則和相關(guān)要求。③原材料和輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。干細(xì)胞制劑、體細(xì)胞制劑制備所使用的原材料、輔料（如培養(yǎng)基、滋養(yǎng)層細(xì)胞等），應(yīng)當(dāng)能滿足質(zhì)量控制的要求。④制備工藝要求。應(yīng)對細(xì)胞制劑制備的全過程，包括細(xì)胞的采集、分離、純化、擴(kuò)增、向功能性細(xì)胞定向分化以及細(xì)胞凍存、復(fù)蘇等環(huán)節(jié)，進(jìn)行全面的工藝研究和驗(yàn)證，制定合適的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑤細(xì)胞制劑的質(zhì)量檢驗(yàn)。細(xì)胞制劑須符合現(xiàn)有知識和技術(shù)條件下全面的質(zhì)量要求。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)細(xì)胞來源及特點(diǎn)、體外處理程度和臨床適應(yīng)癥等不同情況，對所需的檢驗(yàn)內(nèi)容進(jìn)行必要調(diào)整。此外，細(xì)胞制劑原則上需由專業(yè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量復(fù)核檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。
3.3 小結(jié)
我國以上市為目的的治療性細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理，由藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)；細(xì)胞/ 組織采集的主體主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由衛(wèi)生行政部門負(fù)責(zé)監(jiān)管。在質(zhì)量管理方面，主要執(zhí)行《細(xì)胞指南（試行）》。目前我國細(xì)胞治療產(chǎn)品在供者材料篩選及檢測、患者與供者信息保護(hù)、豁免替代方案制定、產(chǎn)品召回等方面的規(guī)定，仍有待進(jìn)一步優(yōu)化完善。
4 思考
良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范以GMP 為基礎(chǔ)制定。良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范主要適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品從細(xì)胞/ 組織采集、檢測、處理、儲存到成品放行的全過程，內(nèi)容主要包括確保起始材料的質(zhì)量和安全性、制定適宜的工藝和操作規(guī)程、保障設(shè)備的有效性和清潔度、對生產(chǎn)過程實(shí)施持續(xù)控制，以及記錄和報(bào)告相關(guān)信息等。良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范的核心在于防止細(xì)胞治療產(chǎn)品引入、傳播或擴(kuò)散傳染病。GMP 則將供者材料（細(xì)胞/ 組織）視為起始原材料，并作出原則性規(guī)定，重點(diǎn)在于明確生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)，并針對細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出更多要求。因此，二者側(cè)重點(diǎn)存在一定差異，但本質(zhì)上均是基于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，提出相應(yīng)的質(zhì)量管理要求。
目前，IIT 與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)（industry-sponsored clinical trial，IST） 均呈快速增長態(tài)勢。隨著細(xì)胞治療由個(gè)體化治療向通用型現(xiàn)貨治療轉(zhuǎn)變，越來越多的通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品將進(jìn)入市場。在此背景下，需要關(guān)注起始細(xì)胞/ 組織及最終成品的安全性及質(zhì)量。結(jié)合美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范對比研究，本文提出以下思考。
4.1 制定人體細(xì)胞/ 組織捐贈、采集、檢測等相關(guān)規(guī)定
美國CGTP、歐盟GTP 均對供者篩選的篩查項(xiàng)目、檢測機(jī)構(gòu)、檢測試劑盒、檢測窗口期進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，而我國對細(xì)胞/組織的捐贈、采集、檢測等相關(guān)要求，分散在《非血緣造血干細(xì)胞采集技術(shù)管理規(guī)范》[19]、GB/T38376—2020《人類生物樣本保藏倫理要求》[20]、GB/T40365—2021《細(xì)胞無菌檢測通則》[21]、《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)科研用人類生物樣本管理暫行辦法（征求意見稿）》[22]、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[23]、《人源干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[24] 等文件中?！都?xì)胞指南（試行）》主要強(qiáng)調(diào)了企業(yè)要制定供者篩選和檢測的標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)對醫(yī)院的評估等，并未對細(xì)胞/ 組織的捐贈、采集、檢測等進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。鑒于我國細(xì)胞/ 組織的采集主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，建議國家衛(wèi)生健康委員會牽頭制定人體細(xì)胞/組織捐贈、采集、檢測等相關(guān)規(guī)定,或者由國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合制定人體細(xì)胞/ 組織捐贈、采集、檢測、加工、存儲等相關(guān)規(guī)定。
在具體內(nèi)容上，建議結(jié)合細(xì)胞/ 組織來源、傳染病流行情況、病原體危害程度等因素，制定傳染病篩查項(xiàng)目。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)細(xì)胞/ 組織類型，嚴(yán)格控制樣本檢測時(shí)間?？傊?，應(yīng)通過建立規(guī)范統(tǒng)一的篩查標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范，降低傳染病傳播風(fēng)險(xiǎn)，提升細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性。
4.2 拓展我國《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍
在適用范圍方面， 美國CGTP 適用于HCT/Ps ；歐盟GTP 適用于細(xì)胞/ 組織的制備過程；日本GCTP 適用于再生醫(yī)療產(chǎn)品。而我國《細(xì)胞指南（試行）》中僅適用于按藥品批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品?；诖?，結(jié)合《先進(jìn)治療藥品的范圍、歸類和釋義（征求意見稿）》[25]，建議拓展我國《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍，納入符合藥品相關(guān)管理規(guī)定，按照藥品的路徑進(jìn)行研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)管，且經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在人體內(nèi)發(fā)揮預(yù)期功能的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品，以及采用其他基于微生物、細(xì)胞、基因或組織工程等創(chuàng)新技術(shù)/ 方法生產(chǎn)的藥品。
目前，我國已有大量細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)正在開展，考慮國家已出臺《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》附錄[26]，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制定針對臨床試驗(yàn)用細(xì)胞治療產(chǎn)品的專項(xiàng)質(zhì)量管理規(guī)范，確保臨床試驗(yàn)用細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。
4.3 優(yōu)化我國《細(xì)胞指南（試行）》的具體內(nèi)容
基于前文美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范對比研究，結(jié)合我國《細(xì)胞指南（試行）》主要內(nèi)容，針對具體條款，提出以下思考：①加強(qiáng)供者和受者信息的保密。為保護(hù)供者和受者的隱私，醫(yī)療機(jī)構(gòu)/ 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保細(xì)胞/ 組織標(biāo)簽中不得包含相關(guān)身份信息；同時(shí)，應(yīng)采取一切必要措施，確保不向供者或其家屬披露受者的身份，亦不得向受者或其家屬披露供者的身份。②制定豁免與替代方案。建議在評估豁免或替代方案合理性的基礎(chǔ)上，允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)/ 生產(chǎn)企業(yè)免除或替代《細(xì)胞指南（試行）》的部分要求，但應(yīng)當(dāng)明確申請條件、審評審批程序、時(shí)間限制以及后續(xù)監(jiān)管措施，以保障細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性。③建立詳細(xì)的產(chǎn)品召回程序。建議明確產(chǎn)品召回的啟動標(biāo)準(zhǔn)、執(zhí)行步驟、召回產(chǎn)品的處理方式及召回程序的效果評價(jià)等，以便在產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)，能夠有效、迅速地召回問題產(chǎn)品，降低對患者的影響。
5 結(jié)語
細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法作為具有革新性的新產(chǎn)品、新技術(shù)，因起始材料特殊、技術(shù)復(fù)雜等特性，其質(zhì)量管理的重要性日益凸顯。良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范旨在確保起始材料及最終成品的質(zhì)量與安全性，并有效防止細(xì)胞治療產(chǎn)品引入、傳播或擴(kuò)散傳染病。本文通過對美歐日良好細(xì)胞（組織）質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)文件進(jìn)行對比分析，研究我國細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法管理情況的現(xiàn)狀，希望能為完善我國細(xì)胞治療產(chǎn)品及療法的操作規(guī)范、生產(chǎn)質(zhì)量管理等提供方案支撐。
第一作者簡介
高雅，碩士研究生，中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院。專業(yè)方向：醫(yī)藥政策與法規(guī)
通訊作者簡介
邵蓉，博士，中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院，國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管創(chuàng)新與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教授，博士生導(dǎo)師。專業(yè)方向：醫(yī)藥政策與法規(guī)
來源：中國食品藥品雜質(zhì)
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
