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近日，天津發(fā)布《藥物研發(fā)藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南》，以提高藥物研發(fā)的科學(xué)性、規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性，引導(dǎo)研發(fā)機構(gòu)建立專業(yè)化、系統(tǒng)化的藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系，提升藥學(xué)研究能力和水平，加快創(chuàng)新藥研發(fā)注冊上市速度。指南適用于以藥品注冊為目的的藥學(xué)研究質(zhì)量管理工作，主要包括工藝開發(fā)、樣品研制與試制、標準與方法、檢測與試驗、工藝管理、記錄與數(shù)據(jù)管理等。藥物研發(fā)機構(gòu)可參考建立或完善藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系，覆蓋藥物研發(fā)的工作職能、工作職責(zé)、工作流程、工作標準等質(zhì)量管理體系要素。如下：

 

藥物研發(fā)藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南

（試行）

第一章 總則

第一條 為提高藥物研發(fā)，特別是藥學(xué)研究的科學(xué)性、規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性，引導(dǎo)研發(fā)機構(gòu)建立專業(yè)化、系統(tǒng)化的藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系，提升我市藥學(xué)研究能力和水平，加快創(chuàng)新藥研發(fā)注冊上市速度，根據(jù)藥品監(jiān)督管理相關(guān)法律法規(guī)與藥品注冊審評審批相關(guān)技術(shù)要求，制訂本指南。

第二條 本指南適用于以藥品注冊為目的的藥學(xué)研究質(zhì)量管理工作，主要包括工藝開發(fā)、樣品研制與試制、標準與方法、檢測與試驗、工藝管理、記錄與數(shù)據(jù)管理等。

第三條 本指南為指導(dǎo)性文件，不涉及強制性要求。藥物研發(fā)機構(gòu)可參考建立或完善藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系，覆蓋藥物研發(fā)的工作職能、工作職責(zé)、工作流程、工作標準等質(zhì)量管理體系要素。

第二章 研發(fā)組織與職能

第四條 研發(fā)機構(gòu)應(yīng)依據(jù)其工作范疇、研發(fā)規(guī)模、管理模式，建立健全相應(yīng)的組織架構(gòu)，規(guī)范管理職能，包括研發(fā)資源管理、項目管理、研制與試制管理、標準與方法管理、檢測與試驗管理、工藝與注冊管理、記錄與數(shù)據(jù)管理、技術(shù)檔案管理、研發(fā)委托管理以及質(zhì)量管理等職能。

第五條 研發(fā)機構(gòu)應(yīng)重點履行以下質(zhì)量管理職責(zé)：

（一）研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)工作職能建立文件化的管理制度，并在管理制度中，明確工作職責(zé)，規(guī)定工作流程及工作標準。

（二）研發(fā)機構(gòu)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)通過日常監(jiān)督、定期內(nèi)部質(zhì)量審核等方式，確保其質(zhì)量體系的有效運行；并通過糾正與糾正措施實現(xiàn)研發(fā)質(zhì)量體系的持續(xù)改進。

（三）研發(fā)機構(gòu)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與工藝技術(shù)評審、研制與試制報告審核、注冊資料審核等關(guān)鍵工作流程的審核及執(zhí)行質(zhì)量控制，并負責(zé)試制樣品的放行及流向管理。

 

第三章 研發(fā)人員

第六條 研發(fā)機構(gòu)須依據(jù)其研發(fā)范圍與規(guī)模，配備足夠的具有相應(yīng)教育背景與研發(fā)經(jīng)驗的各級管理人員和技術(shù)人員。

（一）研發(fā)機構(gòu)負責(zé)人應(yīng)當(dāng)了解藥物研發(fā)業(yè)務(wù)，具有必要的組織領(lǐng)導(dǎo)能力，并負責(zé)提供必要的研發(fā)資源；應(yīng)與各職能部門負責(zé)人建立相關(guān)的文件化工作制度，并確保其有效執(zhí)行。

（二）技術(shù)負責(zé)人應(yīng)為研發(fā)機構(gòu)的全職人員，應(yīng)當(dāng)由具備豐富的藥品研發(fā)實踐經(jīng)驗，有能力對藥品研發(fā)管理中實際問題作出正確的判斷和處理的技術(shù)人員擔(dān)任。負責(zé)組織試制運行管理、批準研制與試制方案及報告、待注冊工藝變更批

準等技術(shù)管理工作。

（三）質(zhì)量管理負責(zé)人應(yīng)為研發(fā)機構(gòu)的全職人員，應(yīng)當(dāng)由敢于堅持原則，熟悉藥品研發(fā)工作與藥品相關(guān)法規(guī)要求，并有一定質(zhì)量管理工作經(jīng)驗的人員擔(dān)任。負責(zé)參與研制與試制方案及報研制告審核、研制生產(chǎn)樣品放行批準、廢棄和不合格的試制樣品銷毀批準、研發(fā)質(zhì)量體系不符合事件糾正與糾正措施批準、以及組織內(nèi)部質(zhì)量審計，并定期向研發(fā)機構(gòu)負責(zé)人報告質(zhì)量管理體系運行情況等質(zhì)量管理工作。

（四）研發(fā)項目負責(zé)人應(yīng)當(dāng)由熟悉項目管理流程、方法和技術(shù)，具備良好的溝通能力和團隊管理能力，有一定的藥品研發(fā)項目管理實踐經(jīng)驗的人員擔(dān)任。負責(zé)具體的藥品研究項目管理，保證所負責(zé)的研發(fā)項目工作質(zhì)量及項目目標的實現(xiàn)。

第七條 研發(fā)機構(gòu)確保所有參與研發(fā)項目的人員經(jīng)過崗前培訓(xùn)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）應(yīng)當(dāng)指定部門或?qū)Ｈ素撠?zé)培訓(xùn)管理工作。

（二）培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括必要的相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)。還應(yīng)當(dāng)包括項目背景、技術(shù)要求及工作質(zhì)量要求等。

（三）高風(fēng)險操作區(qū)的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。

（四）培訓(xùn)工作應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)方式評估效果，并建立培訓(xùn)檔案。

 

第八條 應(yīng)當(dāng)建立研發(fā)人員人事檔案，并長期保留其簽名樣張。

第四章 研發(fā)資源管理

第九條 研發(fā)機構(gòu)的設(shè)施應(yīng)當(dāng)與其研發(fā)規(guī)模相適應(yīng)，建筑空間、設(shè)施功能與環(huán)境條件應(yīng)當(dāng)滿足藥品研制與試制、檢測與試驗、倉儲等的需求。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立設(shè)施維護管理制度，規(guī)定設(shè)施的定期維護、清潔、保養(yǎng)、確認（必要時）與故障維修等管理要求，建立相應(yīng)記錄并存檔。

（二）研發(fā)工作的環(huán)境與設(shè)施條件，如溫度、濕度、空氣潔凈度、通風(fēng)、防爆、照明等，應(yīng)當(dāng)滿足研發(fā)工作要求，并符合安全、環(huán)保、職業(yè)健康等相關(guān)法規(guī)要求。

（三）根據(jù)研發(fā)工作職業(yè)健康安全及工藝操作等管理要求，建立必要的人員更衣、環(huán)境清潔、消毒與監(jiān)測制度，建立相應(yīng)記錄并存檔。

 

第十條 研發(fā)機構(gòu)應(yīng)根據(jù)研發(fā)規(guī)模配備足夠數(shù)量的設(shè)備與儀器，并對藥品研制與試制、檢測與試驗的過程和結(jié)果有影響的設(shè)備與儀器進行管理。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立設(shè)備與儀器的驗收管理制度，規(guī)定接收、檢查、登記、安裝、調(diào)試、測試、確認或驗證（必要時）等管理要求，建立相應(yīng)記錄并存檔。

（二）建立設(shè)備與儀器臺賬，對主要設(shè)備與儀器應(yīng)當(dāng)設(shè)定唯一性編號并標識。

（三）建立設(shè)備與儀器的計量管理制度。設(shè)備與儀器須定期檢定或校準并標識，可依據(jù)各種設(shè)備與儀器對研發(fā)結(jié)果的影響，進行分類計量管理。須強制檢定的設(shè)備與儀器經(jīng)法定機構(gòu)進行檢定，需校準的設(shè)備與儀器可采取外送或自校方式進行。自校時，研發(fā)機構(gòu)應(yīng)建立校準規(guī)程進行校準管理，確保校準結(jié)果符合研發(fā)要求。

（四）建立設(shè)備與儀器的操作、清潔與維護管理制度。設(shè)備與儀器使用前應(yīng)當(dāng)對使用人員進行操作與維護培訓(xùn)，掌握設(shè)備儀器性能及操作規(guī)程，建立培訓(xùn)記錄并存檔；主要設(shè)備與儀器須校準合格后使用；對主要設(shè)備與儀器建立設(shè)備與儀器日志，日志內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括使用、維護、清潔、保養(yǎng)、故障維修等操作信息。

（五）對于長期不使用或因故障停用的設(shè)備與儀器，應(yīng)當(dāng)做好現(xiàn)場標識?；謴?fù)使用前，應(yīng)當(dāng)進行檢查、檢定或校準（必要時），符合要求后方可使用。

第十一條 研發(fā)工作所使用到的物料與工藝耗材應(yīng)當(dāng)確保來源與去向清晰，物料有序管理，防止發(fā)生混淆、差錯、污染與交叉污染的質(zhì)量風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立物料采購制度，確保物料從正規(guī)渠道進行采購，具有合法來源。如通過其他渠道獲得，應(yīng)當(dāng)出具必要的證明材料并存檔。

（二）建立物料入庫制度，規(guī)定驗收、標識、檢測或試驗（必要時）等管理要求。建立入庫總臺賬，編制唯一性入庫編號，必要時建立貨位卡進行標識。

（三）建立物料儲存管理制度，確保儲存條件與物料儲存要求一致。必要時，建立倉儲環(huán)境監(jiān)測記錄。

（四）建立物料領(lǐng)用與發(fā)放管理制度，根據(jù)研發(fā)不同階段采取相應(yīng)管理措施。對試制階段的物料，應(yīng)當(dāng)建立出庫領(lǐng)用記錄，能夠追溯物料的去向。

（五）建立報廢物料管理制度，規(guī)定其檢查、接收、標識、隔離存放、報廢申請與批準、銷毀處理等管理要求，建立臺賬、報廢審批及銷毀記錄并存檔。

 

第五章 研制與試制管理

第十二條 在工藝摸索的研究過程中，須確保研究工作有序、規(guī)范開展，研制過程信息可追溯。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）每一個研制項目應(yīng)當(dāng)根據(jù)項目的范圍和復(fù)雜性，編制一個或多個研制方案，研制方案應(yīng)當(dāng)包括研制目的、預(yù)期研制目標、研制過程與方法、研制設(shè)施設(shè)備、驗收標準、原始記錄要求等。方案應(yīng)當(dāng)由技術(shù)負責(zé)人批準。

（二）根據(jù)研制項目的重要性，盡可能建立研制工作日志，日志應(yīng)包括研制日期、試驗起止時間、試驗場所、試驗人員、主要活動、試驗摘要等內(nèi)容，并由指定人員負責(zé)填寫，及時進行審核與歸檔。

（三）在研制過程中應(yīng)當(dāng)建立研制記錄，研制記錄至少包含研制目的、研制人員、儀器設(shè)備名稱與編號、物料信息、研制過程、研制起止時間、研制結(jié)果、研制過程中發(fā)生的異常情況以及影響研制試驗結(jié)果的其他信息。研制記錄必要時增設(shè)第二人進行復(fù)核。

（四）每一個研制項目應(yīng)當(dāng)基于試驗數(shù)據(jù)結(jié)果的統(tǒng)計與分析完成研制報告，經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人等相關(guān)人員審核后、技術(shù)負責(zé)人批準。必要時，組織召開技術(shù)評審會進行評議。

（五）研制過程的剩余物料和樣品應(yīng)做好標識，妥善保管或采取適當(dāng)方式銷毀。

 

第十三條 經(jīng)研制確定的工藝條件，通過試制進行重現(xiàn)性研究，須對試制工藝進行規(guī)范管理。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）試制管理中，涉及臨床樣品生產(chǎn)場地與生產(chǎn)質(zhì)量管理，應(yīng)當(dāng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的臨床樣品生產(chǎn)附錄要求。

（二）每一個試制項目應(yīng)當(dāng)根據(jù)項目的范圍和復(fù)雜性，編制試制方案，試制方案應(yīng)當(dāng)包括試制目的、預(yù)期目標、試制設(shè)施設(shè)備、工藝批量、設(shè)備工藝路線、關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置與控制方案、樣品的取樣位置、時機、方法、數(shù)量、保存方式、檢測與試驗的項目、方法與質(zhì)量標準、以及相關(guān)批生產(chǎn)記錄，檢測與試驗記錄，取樣記錄等要求。應(yīng)當(dāng)組織試制方案評審，并由技術(shù)負責(zé)人批準。

（三）技術(shù)負責(zé)人應(yīng)全面負責(zé)試制過程的運行管理。參加試制的工作人員，應(yīng)執(zhí)行試制方案和相應(yīng)的標準操作規(guī)程。

（四）試制物料須經(jīng)過檢測或檢查，合格后使用，確保使用的物料符合試制要求。

（五）在試制過程中，如需調(diào)整試制方案，應(yīng)做好相應(yīng)記錄，包括調(diào)整原因、內(nèi)容及時間，其中重大調(diào)整須經(jīng)技術(shù)負責(zé)人批準后方可執(zhí)行，并與原始試制方案一起保存。

（六）若發(fā)現(xiàn)試制過程或結(jié)果偏離既定的方案，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查并記錄。

（七）每一個試制項目應(yīng)當(dāng)對試制的過程與結(jié)果進行統(tǒng)計與分析，編制試制報告，并組織技術(shù)評審，試制報告應(yīng)經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人等相關(guān)人員審核后，技術(shù)負責(zé)人批準，并歸檔。

（八）應(yīng)建立試制品放行管理制度，規(guī)定放行人及其職責(zé)、放行標準、放行審核流程、放行后樣品質(zhì)量狀態(tài)標識與質(zhì)量狀態(tài)控制方法等管理要求。對于用于試驗的樣品應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理負責(zé)人批準后，進行放行控制。

（九）試制過程的剩余物料與樣品按照倉儲管理制度執(zhí)行，剩余物料及樣品應(yīng)當(dāng)進行標識，按照規(guī)定條件儲存，并登記出入庫信息。試制樣品應(yīng)當(dāng)根據(jù)預(yù)期使用目的規(guī)定其儲存期限。廢棄物或不合格品應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理負責(zé)人批準后，采取適當(dāng)方式統(tǒng)一銷毀，并建立報廢申請與批準以及銷毀記錄。

 

第六章 標準與方法建立

第十四條 質(zhì)量標準建立是為未來的藥品生產(chǎn)制訂一套滿足注冊要求與質(zhì)量控制的驗收標準，是藥學(xué)研究的重要工作之一。范圍包括各類原料藥、原材料、藥材、飲片、原液、輔料、包裝材料、中間體、半成品、成品以及穩(wěn)定性樣品等的內(nèi)控質(zhì)量標準及注冊質(zhì)量標準。內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括檢測項目、檢測方法、接受標準或范圍等信息。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立質(zhì)量標準管理制度。制度應(yīng)當(dāng)包括起草職責(zé)、質(zhì)量標準開發(fā)工作計劃制訂、內(nèi)控與注冊標準起草原則、標準建立方法、質(zhì)量標準文件格式與內(nèi)容、標準修訂控制等管理要求。

（二）質(zhì)量標準的制訂應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)階段、研發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特性以及相關(guān)法規(guī)注冊申報要求，選擇適當(dāng)?shù)臋z測項目與檢測方法，在研制與試制方案中，規(guī)定可接受標準，或采取通過測試后，確定合理的標準范圍等方法，確保質(zhì)量標準與檢測方法的適用性。

（三）建立的質(zhì)量標準應(yīng)當(dāng)按照文件管理要求進行管理，并設(shè)置文件編號與版本號，實現(xiàn)唯一性標識。

 

第十五條 在研發(fā)過程中逐步開展分析方法確認、驗證及轉(zhuǎn)移的工作，確保各項工作符合相關(guān)要求，檢測方法準確可信，實現(xiàn)不同實驗室之間獲得一致、可靠和準確的檢測結(jié)果。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立檢測方法確認與驗證管理制度，規(guī)定檢測方法確認與驗證的組織責(zé)任、敘述確認與驗證的范圍、確認或驗證的時機、樣品的來源、確認或驗證的方法、確認或驗證方案與報告的文件要求、確認或驗證報告的審核批準等管理要求。

（二）用于非臨床與臨床研究的樣品放行檢驗或用于工藝驗證批的檢驗，其檢驗方法應(yīng)當(dāng)進行適當(dāng)?shù)拇_認或驗證。

（三）檢測方法確認與驗證工作應(yīng)指定專門部門或人員負責(zé)組織實施。

（四）建立分析方法轉(zhuǎn)移管理制度，規(guī)定方法轉(zhuǎn)移的范圍、轉(zhuǎn)移方與接受方的職責(zé)、轉(zhuǎn)移的方式、轉(zhuǎn)移方法的確認與驗證要求、轉(zhuǎn)移結(jié)果的評價與驗收等管理要求。

 

第七章 檢測與試驗管理

第十六條 研發(fā)機構(gòu)應(yīng)具備與藥物研發(fā)相適應(yīng)的實驗室檢測與試驗?zāi)芰?，符合《中國藥典》及相關(guān)規(guī)范的要求，保證其檢測與試驗的準確性，及時性。

第十七條 為保證檢測與試驗的結(jié)果及電子化數(shù)據(jù)的準確性，滿足相關(guān)注冊法規(guī)要求，應(yīng)當(dāng)對檢測與試驗所使用的主要儀器、設(shè)備及計算機化系統(tǒng)進行確認或驗證。

第十八條 建立檢測與試驗人員培訓(xùn)與考核制度，對于注冊申報資料中涉及的相關(guān)檢測與試驗記錄填寫與報告出具的人員，按照檢測與試驗項目進行人員技能培訓(xùn)與考核，并保存其培訓(xùn)檔案。

第十九條 對照品、標準品、參比制劑是檢測與試驗中不可缺少的物品，可確保檢驗結(jié)果準確性和可靠性。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立對照品、標準品、參比制劑等管理制度，規(guī)定選擇、查新（如需）或查詢、采購、驗收、標識、登記、分裝、存儲與領(lǐng)用等管理要求。

（二）應(yīng)確保來源明確，來源證明資料齊全，并可信息追溯，由指定人員按照規(guī)定的存儲條件進行存放與保管。

（三）對照品、標準品、參比制劑應(yīng)當(dāng)有清晰完整的信息標識，包括批號、有效期（如有）、含量或純度等，領(lǐng)用和使用過程應(yīng)當(dāng)建立記錄并存檔。

 

第二十條 研發(fā)階段如需自制工作標準品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標準品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標準以及制備、鑒別、檢測、批準和貯存的管理制度，每批工作標準品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)進行標化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標化證明工作標準品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

第二十一條 對物料、中間產(chǎn)品與成品采用檢測與試驗等不同的檢驗方法，獲取定量或定性的實驗數(shù)據(jù)，用于評估研制與試制樣品的性能、安全性和合規(guī)性，檢測與試驗須分類管理。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立檢測管理制度，規(guī)定按照試制方案進行取樣并標識、待測樣品須經(jīng)登記后分發(fā)、檢驗過程中產(chǎn)生的異常數(shù)據(jù)須規(guī)定其調(diào)查及審核、檢測結(jié)果與報告審核或批準等管理要求。

（二）建立試驗管理制度，規(guī)定試驗方案的起草與批準職責(zé)、試驗計劃的制定及試驗發(fā)起的原因說明、試驗設(shè)計的依據(jù)與策略、試驗的條件設(shè)計、試驗所需樣品的來源、取樣方法、取樣數(shù)量、樣品的保存條件、試驗統(tǒng)計方法、方案與報告的格式及基本內(nèi)容、試驗偏差處理方法等管理要求。

 

第八章 產(chǎn)品工藝與注冊管理

第二十二條 工藝規(guī)程是工藝試制的工藝條件基礎(chǔ)文件，通過試制以驗證其是否能夠達到預(yù)期的工藝開發(fā)目標，并在試制的不同階段分別進行編制、批準與維護，且在內(nèi)容上逐步細化。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立試制工藝規(guī)程管理制度，應(yīng)包括編寫及審批的責(zé)任、唯一性識別編號方法、工藝規(guī)程標準格式與內(nèi)容、分發(fā)與存檔等管理要求。工藝技術(shù)文件內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)藥學(xué)研究注冊申報技術(shù)指南要求，應(yīng)當(dāng)包括處方、設(shè)施與設(shè)備資源、工藝制備過程、操作方法及主要工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程控制方法、質(zhì)量標準與檢驗方法等工藝信息。

（二）應(yīng)當(dāng)指定專門部門或人員負責(zé)待注冊工藝規(guī)程管理。

（三）設(shè)置工藝規(guī)程文件編碼與版本號，通過唯一性編號能夠追溯工藝變更歷史。

 

第二十三條 通過系統(tǒng)化工藝驗證實施，用于確認試制與注冊工藝的合理性和可行性，確保試制與注冊工藝能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標準的產(chǎn)品，并符合工藝開發(fā)目標。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）藥物研發(fā)項目應(yīng)當(dāng)根據(jù)試制工藝的復(fù)雜性、工藝試制能力以及以往類似產(chǎn)品工藝研制經(jīng)驗，確定試制階段的工藝驗證計劃，可以單獨進行工藝驗證批生產(chǎn)，也可以將試制批或注冊批生產(chǎn)與工藝驗證合并進行。

（二）工藝驗證工作應(yīng)指定專門部門或人員負責(zé)組織實

施。

（三）建立工藝驗證制度，應(yīng)規(guī)定工藝驗證組織職責(zé)、驗證批計劃制訂以及驗證發(fā)起原因說明、驗證工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄等文件確認、驗證項目、取樣方法、檢測與試驗方法與標準、偏差處理方法等管理要求。

第二十四條 杜絕未經(jīng)批準擅自更改已經(jīng)過技術(shù)評審的試制工藝。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）變更制度應(yīng)當(dāng)包括待注冊工藝的變更申請、變更信息說明、變更分級方法、變更對于工藝、檢測與試驗以及注冊申報的影響評估、相關(guān)控制措施的制定與通知、變更措施的跟蹤控制等管理要求。待注冊工藝變更須由技術(shù)負責(zé)人批準。

（二）工藝變更可以根據(jù)不同試制階段工藝的成熟度以及工藝變更對藥品注冊階段相關(guān)非臨床及臨床研究結(jié)果的影響程度，劃分不同工藝變更等級，制定不同的評審職責(zé)與評審流程。

（三）注冊階段的工藝變更評審，應(yīng)當(dāng)重點評估變更的必要性，是否需要增加相應(yīng)的試制要求，變更對試制階段相關(guān)的檢測與試驗、非臨床研究、臨床研究等研究結(jié)果的影響分析與評價，變更對已經(jīng)遞交申報資料的影響等。

 

第二十五條 在藥學(xué)研究關(guān)鍵事件節(jié)點組織工藝評審，評審應(yīng)關(guān)注研究工作結(jié)果、工藝成熟度、工藝技術(shù)風(fēng)險識別與控制措施、相關(guān)記錄及技術(shù)文檔等，確認每一試制階段的完成情況，制定試制工作下一階段工作計劃與工作要求。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）工藝評審制度應(yīng)當(dāng)包括：工藝評審人員組成與評審職責(zé)、工藝評審時機、工藝評審方法、不同工藝階段的工藝評審范圍與評審項目、評審結(jié)論與評審意見、整改措施制定與跟蹤等要求。

（二）應(yīng)當(dāng)在工藝立項、工藝研制、工藝試制、驗證與注冊批等各個階段完成時，開展工藝評審，經(jīng)過工藝評審后，方可進入下一個階段。

（三）參與評審的人員應(yīng)來自于所有相關(guān)部門，并具備足夠的知識、經(jīng)驗和能力。

 

第二十六條 為確保試制階段工藝狀態(tài)完整性并為工藝更改控制提供依據(jù)，從工藝試制直至注冊批生產(chǎn)結(jié)束，應(yīng)當(dāng)根據(jù)注冊藥學(xué)登記信息基本要求，對每一階段工藝信息進行登記。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）應(yīng)當(dāng)建立工藝信息登記管理制度，應(yīng)當(dāng)包括登記工作職責(zé)、登記信息內(nèi)容、登記信息版本唯一性文件標識方法、信息記錄內(nèi)容與形式、信息登記與復(fù)核方法、工藝信息的歸檔、維護及保存方法等管理要求。

（二）應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品監(jiān)管部門藥學(xué)研究申報相關(guān)信息，結(jié)合藥物研發(fā)的類別及劑型，建立工藝登記信息文件。信息還應(yīng)當(dāng)包括試制階段偏差登記與處理、工藝信息評審結(jié)果與整改措施、對應(yīng)的試制生產(chǎn)信息等。

（三）對于工藝登記信息，應(yīng)當(dāng)指定專人或部門對登記信息進行核實。

第二十七條 試制場地發(fā)生變化時，確保產(chǎn)品和工藝技術(shù)的順利轉(zhuǎn)移，并能夠持續(xù)、穩(wěn)定、均一、可靠地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）藥物研發(fā)項目應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品試制整體工作計劃， 以及不同品種的工藝成熟度與生產(chǎn)技術(shù)成熟度，建立產(chǎn)品的 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，方案應(yīng)當(dāng)包括立項背景、技術(shù)評估、技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝資源要求、工藝開發(fā)與試制要求（含驗證批與注冊批）、場地與工藝變更評估、時間進度計劃等內(nèi)容。

（二）技術(shù)轉(zhuǎn)移工作應(yīng)指定專門部門或人員負責(zé)組織實施。

（三）技術(shù)轉(zhuǎn)移工作實施過程中，應(yīng)當(dāng)建立并保存相關(guān)活動記錄與技術(shù)文件，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移方案、轉(zhuǎn)移工作涉及的工藝與檢驗方法技術(shù)文件、技術(shù)轉(zhuǎn)移總結(jié)報告、技術(shù)轉(zhuǎn)移文件清單等。

第二十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立注冊申報材料管理制度，規(guī)定注冊申報材料的編寫、審核、批準、外發(fā)、存檔、補充材料編寫、修訂與變更等管理要求，確保注冊申報材料的真實性、準確性與法規(guī)符合性。

第二十九條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立注冊申報管理工作制度，指定專門部門或人員負責(zé)，并規(guī)定注冊人員工作職責(zé)、注冊申報計劃制定、注冊申報材料遞交、與藥品監(jiān)管部門信息交流、交流信息對內(nèi)部與外部的傳達及反饋等管理要求，確保注冊工作的準確性、有效性及時效性。

第九章 記錄與數(shù)據(jù)管理及技術(shù)檔案管理

第三十條 從事藥物研發(fā)記錄填寫與數(shù)據(jù)使用的人員應(yīng)當(dāng)接受必要的培訓(xùn)，掌握相應(yīng)的記錄與數(shù)據(jù)管理與基本操作技能，遵守職業(yè)守則。

第三十一條 研發(fā)機構(gòu)根據(jù)自身管理需要，可采用紙質(zhì)、電子化或混合等一種或多種形式組合作為記錄載體，并建立相應(yīng)的研發(fā)記錄與數(shù)據(jù)管理制度。

第三十二條 采用紙質(zhì)記錄方式，遵守《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》的同時，應(yīng)當(dāng)規(guī)定不同類型記錄文件的設(shè)計、印制、發(fā)放、填寫、以及記錄的審核、歸檔等管理要求。對于不同類型的記錄文件采取對應(yīng)的技術(shù)措施，包括：

（一）臺賬記錄。應(yīng)當(dāng)在研發(fā)項目管理、設(shè)備與儀器管理、物料管理、檢測與試驗樣品管理等關(guān)鍵業(yè)務(wù)工作中建立臺賬記錄。臺賬記錄應(yīng)當(dāng)能夠反映業(yè)務(wù)工作全部過程與結(jié)果的整體信息，用于確定記錄與數(shù)據(jù)的范圍，用于查詢、檢索、追溯其業(yè)務(wù)活動情況。臺賬記錄應(yīng)當(dāng)采取編號印刷與成冊裝訂等控制方式，填寫時，盡可能采取手工連續(xù)填寫方式。

（二）日志記錄。應(yīng)當(dāng)在研發(fā)項目管理、研制與試制、檢測與試驗等關(guān)鍵業(yè)務(wù)工作中，設(shè)立日志記錄，用于證實與追溯業(yè)務(wù)工作的日期、地點、操作人、操作起始時間、關(guān)鍵工作信息與結(jié)果等信息，構(gòu)建研發(fā)工作的證據(jù)鏈。日志記錄根據(jù)使用場所與使用用途，盡可能采用編號印刷或雙聯(lián)復(fù)寫印刷并成冊裝訂等控制方式。填寫時，盡可能采取手工連續(xù)填寫方式。

（三）流程記錄。應(yīng)當(dāng)在項目研制與試制、檢測與試驗、研發(fā)項目管理與研發(fā)質(zhì)量管理等關(guān)鍵工作中，設(shè)置流程型記錄，用于記載關(guān)鍵工作的過程與結(jié)果，可對其進行回顧、追溯及有效性評價?？瞻子涗浀挠≈婆c發(fā)放應(yīng)當(dāng)采用與記錄重要性相當(dāng)?shù)氖芸胤椒?，防止無效記錄版本的使用，確保記錄不可替換；同時，應(yīng)當(dāng)在相關(guān)的管理制度中規(guī)定對應(yīng)臺賬記錄的建立與維護管理。

（四）報告類記錄。在研制與試制、檢測與試驗、研發(fā)項目管理與研發(fā)質(zhì)量管理工作中，用于數(shù)據(jù)或統(tǒng)計分析，對工作進行總結(jié)及有效性評價。使用報告性記錄時，應(yīng)當(dāng)在相關(guān)的管理制度中規(guī)定報告類記錄的編制、審核與批準的工作職責(zé)，規(guī)定報告類記錄的內(nèi)容；還應(yīng)當(dāng)對報告類記錄引用的原始數(shù)據(jù)規(guī)定保存方法，必要時可進行追溯與復(fù)核。

第三十三條 采用計算機化系統(tǒng)生成記錄或數(shù)據(jù)時，須保證生成的信息真實、準確、完整和可追溯。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度與采取必要的技術(shù)措施，包括：

（一）建立計算機化系統(tǒng)清單，內(nèi)容包括系統(tǒng)的名稱、計算機化系統(tǒng)類別、系統(tǒng)用途、硬件與軟件列表及版本號，并對該清單進行維護，保持最新狀態(tài)。

（二）根據(jù)計算機化系統(tǒng)的類別，分別建立自動化控制設(shè)備與儀器、應(yīng)用軟件、數(shù)據(jù)庫管理與信息化管理系統(tǒng)等不同類別的計算機化管理制度。對于數(shù)據(jù)庫以及信息化系統(tǒng)的計算機化系統(tǒng)管理制度，內(nèi)容至少包括系統(tǒng)安裝、用戶管理、操作權(quán)限管理、系統(tǒng)與數(shù)據(jù)備份還原、系統(tǒng)變更控制、系統(tǒng)災(zāi)難恢復(fù)、系統(tǒng)回顧等要求。

（三）根據(jù)不同系統(tǒng)與用途，計算機化系統(tǒng)驗證應(yīng)當(dāng)采取不同管理策略與驗證方法。對計量儀表型系統(tǒng)可采用檢定或校準的方法；對自動化控制系統(tǒng)可采計算機系統(tǒng)與設(shè)備驗證聯(lián)合驗證的方式，增加軟件安裝、功能聯(lián)合測試等專門確認項目；對應(yīng)用軟件可采用專門計算機化系統(tǒng)驗證的方式，進行系統(tǒng)功能實現(xiàn)、系統(tǒng)不可更改控制以及其它軟件功能專門確認項目；對采用數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)與信息化管理系統(tǒng)，除增加計算機物理基礎(chǔ)測試與驗收外，還應(yīng)當(dāng)增加系統(tǒng)安裝、功能測試、信息系統(tǒng)權(quán)限管理、數(shù)據(jù)備份、審計追蹤、系統(tǒng)恢復(fù)等專門確認項目。

第三十四條 保護和利用藥物研發(fā)技術(shù)文檔，并確保其安全性、完整性及可檢索性。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立檔案管理制度，包括檔案文件管理范圍、檔案分類與編號方法、歸檔時限、歸檔交接與檢查、借閱與復(fù)制、保存期限等管理要求。同時，建立檔案清單，并進行維護，保持其最新狀態(tài)。

（二）應(yīng)當(dāng)由專門部門或人員負責(zé)檔案管理。

（三）檔案管理范圍包括項目管理相關(guān)檔案，包括立項報告、項目進度報告、會議通知及記錄等；研制試制檢測試驗相關(guān)檔案，包括原始記錄、方案報告、輔助記錄、標本等；注冊相關(guān)檔案，包括注冊申報材料、溝通記錄、批件等；質(zhì)量體系運行相關(guān)檔案，包括內(nèi)審記錄與報告、不符合事件記錄等。

（四）藥物研發(fā)相關(guān)技術(shù)檔案，宜長期保存。質(zhì)量容易發(fā)生改變的標本，如組織器官、電鏡標本、血液涂片等，其保存期應(yīng)當(dāng)以能夠進行質(zhì)量評價的時間為限度。

（五）涉及外部委托研發(fā)項目的相關(guān)技術(shù)檔案，應(yīng)當(dāng)在服務(wù)合同或質(zhì)量協(xié)議中明確檔案原件存放地點、保存時限、副本制作與分發(fā)方法、以及提供查閱義務(wù)等管理要求。如原件存放在受托方時，委托方應(yīng)當(dāng)復(fù)制原件進行保存，復(fù)印件須加蓋印章能與原件進行區(qū)分。

第十章 委托研發(fā)管理與受委托研發(fā)管理

第三十五條 研發(fā)機構(gòu)根據(jù)委托研發(fā)業(yè)務(wù)開展情況，保證受托方按照合同要求展開研發(fā)工作，委托研發(fā)工作與工作交付物應(yīng)當(dāng)符合監(jiān)管以及雙方合同要求。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立受托方選擇、技術(shù)評估與批準制度。制度應(yīng)包括合作方信息收集與調(diào)查、合作方評估與交流方法、合作方批準等管理要求。

（二）在技術(shù)與質(zhì)量體系管理評估時，應(yīng)當(dāng)規(guī)定重點考察與評價合作機構(gòu)的研發(fā)經(jīng)驗，合同與質(zhì)量協(xié)議履行能力，以及研發(fā)質(zhì)量管理體系有效性與法規(guī)符合性等方面。如有可能，應(yīng)當(dāng)建立合作供應(yīng)商名錄，并進行維護。

（三）建立委托質(zhì)量協(xié)議管理制度。應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托工作范圍、工作內(nèi)容、工作時限、工作責(zé)任分配、交付物要求、藥品法規(guī)符合性要求、接受委托方與藥品監(jiān)管部門檢查的承諾、記錄與數(shù)據(jù)的范圍與保存方式、樣品生產(chǎn)地點及放行與存儲地點、研發(fā)項目服務(wù)要求、項目溝通與報告、項目保密等管理要求。

（四）建立委托研發(fā)項目管理制度。應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托研發(fā) 項目監(jiān)控方法、委托項目技術(shù)評審與項目驗收、質(zhì)量問題反饋與信息交流、委托研發(fā)合作方評價與資質(zhì)管理等管理要求。

第三十六條 研發(fā)機構(gòu)根據(jù)受委托研發(fā)業(yè)務(wù)開展情況，確保委托研發(fā)順利開展，履行合同要求，委托研發(fā)工作與交付物符合藥品監(jiān)管要求。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立合同評審制度。應(yīng)當(dāng)規(guī)定在簽署委托合同前，針對委托合同中所涉及的研發(fā)人員、設(shè)施與設(shè)備資源、委托研發(fā)技術(shù)要求、質(zhì)量管理等合同信息進行評估的管理要求，確保能夠正常履行合同。

（二）建立委托研發(fā)質(zhì)量管理制度。應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托項目的研發(fā)團隊組建與質(zhì)量管理職責(zé)分配、項目質(zhì)量控制方法、項目質(zhì)量報告與信息交流等管理要求。

第十一章 質(zhì)量管理

第三十七條 藥物研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)工作職能與工作流程管理需要，反映研發(fā)工作的過程與結(jié)果，做到有章可循、照章辦事、有據(jù)可查。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立文件管理制度，規(guī)定文件的起草、審批、培訓(xùn)、發(fā)放、使用、修訂與更換、原件與歷史版本文件歸檔及查閱、作廢文件銷毀等管理要求，確保當(dāng)前使用的文件為有效版本。

（二）文件應(yīng)有分類與編碼，并對版本進行控制，便于查閱與使用。

（三）文件應(yīng)由使用部門起草，并規(guī)定各類文件起草、審核與審批的工作職責(zé)、培訓(xùn)范圍與方式。

（四）應(yīng)當(dāng)建立外部文件管理制度，規(guī)定對相關(guān)法規(guī)、第三方標準等外部文件的收集、評審、轉(zhuǎn)化等管理要求。必要時，應(yīng)建立接收清單與評審記錄。

（五）應(yīng)當(dāng)建立對外部發(fā)放文件管理制度，規(guī)定發(fā)放范圍、申請與批準職責(zé)、外發(fā)文件版本控制、登記記錄等管理要求。

 

第三十八條 當(dāng)執(zhí)行藥物研發(fā)質(zhì)量管理制度過程中出現(xiàn)與管理制度不一致的不符合事件時，防止不符合事件影響藥物研發(fā)制度的有效執(zhí)行，避免藥物研發(fā)記錄與數(shù)據(jù)法規(guī)符合性風(fēng)險的發(fā)生。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立不符合事件管理制度，規(guī)定不符合事件的定義、報告、分類分級標準、影響與危害評估、質(zhì)量調(diào)查（必要時）、糾正與糾正措施的制定與批準、糾正措施跟蹤計劃等管理要求。

（二）依據(jù)不同分類分級標準，建立不同級別的糾正與 糾正措施的批準與管理。微小等級不符合事件，糾正可由質(zhì)量管理部門登記與確認；重大級別不符合事件應(yīng)當(dāng)進行評審，糾正與糾正措施由職能部門負責(zé)人及質(zhì)量負責(zé)人審批。

（三）建立不符合事件登記臺賬，對每一項不符合性事件進行登記。并建立臺賬記錄，保持其最新狀態(tài)。

第三十九條 研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)至少每年組織一次內(nèi)部質(zhì)量審計，審計范圍包括對研發(fā)管理體系規(guī)定的職能、流程、制度執(zhí)行情況，評估研發(fā)質(zhì)量管理體系的有效性，并跟蹤檢查上一次內(nèi)審的整改措施。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立內(nèi)部質(zhì)量審計制度，規(guī)定內(nèi)部審計的計劃制定、內(nèi)部審計人員組成與工作職責(zé)分工、審計方法、報告編制等管理要求。質(zhì)量審計也可對研發(fā)質(zhì)量體系、研發(fā)項目、關(guān)鍵研發(fā)質(zhì)量職能等組織專項審計。

（二）參加內(nèi)審的人員應(yīng)具有廣泛性，也可以采取第三方審計的方式進行。所有參加內(nèi)部審計工作的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，保證其具備相應(yīng)的知識、能力與經(jīng)驗。

（三）審計報告由質(zhì)量內(nèi)審組長編寫，經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人審批后，向研發(fā)機構(gòu)負責(zé)人報告。

第四十條 提升研發(fā)機構(gòu)主動發(fā)現(xiàn)與解決問題能力，改善研發(fā)效率與工作質(zhì)量，完善質(zhì)量管理體系。應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的管理制度，包括：

（一）建立糾正與糾正措施管理制度，規(guī)定對來自日常監(jiān)督、不符合事件、內(nèi)外部質(zhì)量審計、機構(gòu)年度或重大質(zhì)量管理工作改進計劃等不同來源的糾正與糾正措施的計劃制定、登記、評估、跟蹤確認等相關(guān)管理要求。

（二）糾正與糾正措施可以分類進行登記，建立糾正或糾正措施工作臺賬，并進行維護，保持最新狀態(tài)。

第十二章 術(shù)語

工藝：指通過一項作業(yè)或一系列作業(yè)并與設(shè)備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境等要素構(gòu)成將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善?/span>(包括原料藥或成品制劑)的方法和過程，包括處方、設(shè)施與設(shè)備資源條件、工藝過程與方法、質(zhì)量標準、檢驗與試驗方法等關(guān)鍵工藝要素。

檢測：產(chǎn)品質(zhì)量檢驗的一種手段，通過觀察和判斷，適時結(jié)合測量所進行的符合性評價的方法。例如水分檢測、含量或含量均勻性檢測、溶出度檢測等。

試驗：產(chǎn)品質(zhì)量檢驗的另一種手段。試驗就是按照規(guī)定的程序和方法，確定產(chǎn)品的一個或多個質(zhì)量性能。例如穩(wěn)定性試驗，包材相容性試驗，包裝密閉性試驗等。