歐盟醫(yī)療器械法規(guī)(MDR)于2021年5月生效，為了符合歐盟的法律要求，市場(chǎng)上的任何醫(yī)療器械都必須被認(rèn)為是“state-of-the-art 最先進(jìn)的”。
那怎么樣才能做到醫(yī)療器械產(chǎn)品及其技術(shù)文檔符合state-of-the-art的要求呢？
《牛津詞典》將“state-of-the-art”定義為屬于或與技術(shù)發(fā)展的最新階段有關(guān)的事物。它融合了最新的技術(shù)、理念和功能。簡(jiǎn)而言之，state-of-the-art的意思是最先進(jìn)、最復(fù)雜、最創(chuàng)新的版本。
盡管MDR中包含了12次“state-of-the-art”一詞，但并未定義該概念。事實(shí)上，歐盟醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組(MDCG)在其MDR中未明確定義的術(shù)語(yǔ)列表中包括“state-of-the-art”。相反，MDCG指引制造商和公告機(jī)構(gòu)參考IMDRF的定義。它將state-of-the-art的醫(yī)療器械定義為“基于科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)綜合發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)品、工藝和患者管理方面，當(dāng)前技術(shù)能力和/或公認(rèn)臨床實(shí)踐處于成熟階段的器械”。
MDCG指出，“state-of-the-art最先進(jìn)的技術(shù)體現(xiàn)了目前普遍接受的技術(shù)和醫(yī)學(xué)良好實(shí)踐。這種最先進(jìn)的技術(shù)并不一定意味著最先進(jìn)的技術(shù)解決方案。此處所述的最新技術(shù)有時(shí)被稱為“公認(rèn)的最新技術(shù)”。“基本上，state-of-the-art最新技術(shù)指的是行業(yè)普遍接受的良好實(shí)踐。
但是，這種解釋的模糊性給器械制造商和公告機(jī)構(gòu)帶來(lái)了不確定性。制造商質(zhì)疑state-of-the-art最先進(jìn)的技術(shù)是否指的是器械、制造器械所使用的技術(shù)、測(cè)試器械所使用的分析方法或他們進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（要是最先進(jìn)的）。同時(shí)，公告機(jī)構(gòu)將根據(jù)其對(duì)MDR和歐盟法規(guī)的掌握，決定如何定義state-of-the-art最先進(jìn)的技術(shù)。
最重要的是，state-of-the-art最先進(jìn)的技術(shù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念。圍繞MDR標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)、風(fēng)險(xiǎn)管理和臨床數(shù)據(jù)這些方面去體現(xiàn)，可以更清楚地了解監(jiān)管期望。
◆ state-of-the-art 最新標(biāo)準(zhǔn)
協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是由公認(rèn)的歐洲標(biāo)準(zhǔn)組織(即CEN、CENELEC或ETSI)制定的標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)療器械制造商和公告機(jī)構(gòu)可以快速指出協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，以證明其產(chǎn)品、服務(wù)或工藝符合歐盟法規(guī)。協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是state-of-the-art的一個(gè)方面。
具體而言，MDR規(guī)定：“符合相關(guān)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)或這些標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)部分(其參考文獻(xiàn)已在歐盟官方期刊上發(fā)表)的器械應(yīng)被視為符合這些標(biāo)準(zhǔn)或其部分所涵蓋的本法規(guī)的要求。”
在處理非協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，了解應(yīng)遵循哪種監(jiān)管指南變得更具挑戰(zhàn)性。制造商和公告機(jī)構(gòu)可以遵循他們選擇的任何技術(shù)解決方案，只要他們的器械符合歐盟法規(guī)。MDR在這些情況下幾乎沒(méi)有為制造商和公告機(jī)構(gòu)提供指導(dǎo)。但是，一些最佳實(shí)踐可以增加找到并遵循“state-of-the-art”指導(dǎo)的可能性。
首先，需要注意的是，只有最新版本的已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)才有資格成為歐盟最先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)。如果其中一項(xiàng)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)不適用于特定器械，制造商可以尋找可供協(xié)調(diào)的已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)?；蛘撸麄兛梢詮腎SO、IEC或EN的國(guó)際和/或歐洲共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)中尋求一致性。這些組織發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)通常為MDR協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)提供框架，從而反映當(dāng)前的行業(yè)思維。
State-of-the-Art風(fēng)險(xiǎn)管理
醫(yī)療器械的最新技術(shù)不僅關(guān)乎器械性能，也關(guān)乎安全性。MDR第10條要求制造商建立、記錄、實(shí)施和維護(hù)產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)管理體系。該法規(guī)將風(fēng)險(xiǎn)管理定義為一個(gè)迭代的長(zhǎng)期過(guò)程，包括以下要求：
*必須盡可能降低與器械相關(guān)的任何風(fēng)險(xiǎn)
*制造商必須實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)并將其應(yīng)用于每個(gè)器械
*風(fēng)險(xiǎn)控制措施必須是state-of-the-art最先進(jìn)的
*必須解決與人為因素有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)
*風(fēng)險(xiǎn)緩解措施必須在器械的整個(gè)生命周期內(nèi)保持有效
*風(fēng)險(xiǎn)緩解措施不得因運(yùn)輸或儲(chǔ)存器械而受到影響
*所有可預(yù)見的剩余風(fēng)險(xiǎn)必須被器械使用帶來(lái)的受益所抵消
雖然要求清單提供了信息，但它并不解決如何進(jìn)行state-of-the-art最先進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)管理的問(wèn)題，只是說(shuō)它是必備的。使用非協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)符合最先進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)管理的示例可能會(huì)有所幫助。
例如，第10條充分說(shuō)明了使用浸提物/瀝濾物檢測(cè)進(jìn)行化學(xué)表征，但未明確提及分析方法。其中規(guī)定：“器械的設(shè)計(jì)、制造和包裝應(yīng)盡量減少污染物和殘留物對(duì)患者以及運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用器械的人員造成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮器械的預(yù)期用途。應(yīng)特別注意接觸這些污染物和殘留物的組織，以及接觸的時(shí)間和頻率。”為遵守上述要求，公告機(jī)構(gòu)通常要求提供ISO 10993-1:2018中概述的物理和/或化學(xué)信息。這通常通過(guò)符合修訂版ISO 10993-18:2020的化學(xué)表征數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)。過(guò)去，制造商可以使用其材料的文獻(xiàn)綜述數(shù)據(jù)來(lái)證明風(fēng)險(xiǎn)管理，但對(duì)先進(jìn)化學(xué)分析的高度關(guān)注改變了這一點(diǎn)。
MDCG關(guān)于等同性的文章特別參考了ISO10993-1:2018、10993-18:2020和10993-17:2002，以識(shí)別“相同材料或物質(zhì)”和“物質(zhì)的相似釋放特征”之間的區(qū)別。該小組做出該區(qū)別是為了解釋醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、制造和運(yùn)輸可能引入外來(lái)化學(xué)成分的事實(shí)，即使原材料相同。文獻(xiàn)綜述不太可能涵蓋這些污染物和殘留物，這強(qiáng)調(diào)了來(lái)自化學(xué)表征的E/L數(shù)據(jù)的重要性。即使歐盟尚未在所有成員國(guó)中協(xié)調(diào)ISO10993-18:2020，監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍認(rèn)為其是“state-of-the-art”。
然而，各公告機(jī)構(gòu)之間在是否需要化學(xué)特性數(shù)據(jù)方面似乎存在顯著差異。一些公告機(jī)構(gòu)要求幾乎所有器械都使用該標(biāo)準(zhǔn)，即使該標(biāo)準(zhǔn)可能與臨床無(wú)關(guān)，并且不可能通過(guò)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法(如在臨床環(huán)境中使用面板)來(lái)支持該標(biāo)準(zhǔn)，而其他公告機(jī)構(gòu)則很少要求使用該標(biāo)準(zhǔn)。鑒于方法的多樣性，在這一領(lǐng)域是否需要更好地理解MDR是合理的。制造商為這些額外的，有時(shí)是不必要的研究付費(fèi)，可以很好地找出哪些公告機(jī)構(gòu)在與其中一個(gè)機(jī)構(gòu)合作之前需要什么。
State-of-the-Art 臨床數(shù)據(jù)
討論醫(yī)療器械中最先進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)管理必須涉及相似和等同器械。與接受評(píng)價(jià)的器械在技術(shù)、生物學(xué)和臨床上等同的合法上市器械被視為“等同”。相反，當(dāng)器械屬于相同的通用器械組且具有相同或相似的預(yù)期用途時(shí)，器械被視為“相似”。
提交至美國(guó)FDA時(shí)，制造商可查閱在該國(guó)合法上市的等同器械數(shù)據(jù)庫(kù)。實(shí)質(zhì)等同器械的數(shù)據(jù)可用于支持新醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)聲明并簡(jiǎn)化監(jiān)管批準(zhǔn)。然而，歐盟并不存在此類數(shù)據(jù)庫(kù)。制造商必須能夠充分訪問(wèn)與等同器械相關(guān)的數(shù)據(jù)，才能聲稱等同器械。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)器械，必須簽訂合同，允許持續(xù)全面訪問(wèn)技術(shù)文檔。這些要求降低了在歐盟宣稱等同性的可能性，尤其是第三方生產(chǎn)的器械。
此外，聲明等同性所需的數(shù)據(jù)量和數(shù)據(jù)類型也會(huì)因所涉及的器械而異。MDR強(qiáng)調(diào)了臨床數(shù)據(jù)的重要性，可將植入式和III類器械的臨床研究(如果未聲明等同性)視為強(qiáng)制性。良好執(zhí)行的臨床評(píng)價(jià)-即，根據(jù)MEDDEV2.7/1版本4和適用的MDCG文件執(zhí)行的臨床評(píng)價(jià)-對(duì)于闡明臨床數(shù)據(jù)是否充分至關(guān)重要。此外，來(lái)自經(jīng)驗(yàn)豐富的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的支持也是至關(guān)重要的，因?yàn)楣鏅C(jī)構(gòu)通常會(huì)仔細(xì)檢查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)穩(wěn)健性。
當(dāng)無(wú)法證明等同性時(shí)，MDR定義了可使用“相似”器械數(shù)據(jù)的替代目的。這些目的包括：
*識(shí)別相關(guān)危害和臨床風(fēng)險(xiǎn)
*了解最新技術(shù)、疾病的自然病程和可供選擇的替代治療方案
*使用引起特殊性能或安全性問(wèn)題的類似器械中的設(shè)計(jì)特征，幫助定義臨床評(píng)價(jià)的范圍
*為臨床研究設(shè)計(jì)或上市后臨床隨訪設(shè)計(jì)、上市后監(jiān)督系統(tǒng)提供輸入
*根據(jù)與同品種器械相關(guān)的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)，確定預(yù)期臨床受益的相關(guān)和指定臨床結(jié)局參數(shù)
*定義被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性的量化臨床獲益的最低要求，和/或確定風(fēng)險(xiǎn)和不良事件的可接受發(fā)生率
在收集臨床數(shù)據(jù)之前，制造商可通過(guò)對(duì)器械進(jìn)行符合ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)的完整生物學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)改善其器械軌跡。識(shí)別出的潛在風(fēng)險(xiǎn)可使制造商在臨床試驗(yàn)前啟動(dòng)生物相容性、模擬使用研究和其他必要的目標(biāo)分析。這些臨床前數(shù)據(jù)在證實(shí)臨床結(jié)果時(shí)也是無(wú)價(jià)的。臨床和臨床前專家之間的更大合作將幫助制造商徹底管理風(fēng)險(xiǎn)，并確保只提供“最先進(jìn)”的產(chǎn)品。
結(jié)語(yǔ)
當(dāng)涉及醫(yī)療器械時(shí)，公告機(jī)構(gòu)是第一個(gè)，也可能是最重要的監(jiān)管審查機(jī)構(gòu)。歐盟授權(quán)這些私營(yíng)組織根據(jù)其經(jīng)驗(yàn)和對(duì)法律的掌握來(lái)定義最先進(jìn)的技術(shù)，因此選擇正確的公告機(jī)構(gòu)對(duì)于實(shí)現(xiàn)監(jiān)管一致性和市場(chǎng)成功至關(guān)重要。
但是，請(qǐng)記住，今天的先進(jìn)技術(shù)可能在6個(gè)月、12個(gè)月或18個(gè)月后就不適用了。歐盟起草的MDR立法是動(dòng)態(tài)的。它的作者希望隨著科學(xué)理解和行業(yè)接受度的發(fā)展，法律能夠發(fā)展和改變。這樣做造成了醫(yī)療器械在開發(fā)過(guò)程中以及在其整個(gè)生命周期中如何評(píng)估的困惑。希望進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的器械制造商被鼓勵(lì)密切關(guān)注監(jiān)管格局，尤其是在產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵階段。在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險(xiǎn)和臨床數(shù)據(jù)時(shí)，缺乏對(duì)MDR的透徹理解的制造商將從與經(jīng)驗(yàn)豐富的合作伙伴的合作中獲益匪淺。
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