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10月8日，F(xiàn)DA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）新建專題頁(yè)面“CDER 關(guān)于替代和減少動(dòng)物試驗(yàn)的信息”，發(fā)布了一份表格，也可作為小型數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選。

表格列出FDA認(rèn)為可精簡(jiǎn)非臨床動(dòng)物試驗(yàn)的藥品開發(fā)場(chǎng)景，涵蓋但不限于減少樣本量、減少測(cè)試物種數(shù)量及使用新方法（NAM）。但該表格中的場(chǎng)景不包括505(b)(2)途徑、仿制藥和生物類似藥途徑，以及與雜質(zhì)和輔料相關(guān)的研究。

FDA稱，隨著NAM的發(fā)展，結(jié)合藥理學(xué)研究結(jié)果及其他相關(guān)數(shù)據(jù)，NAM在實(shí)現(xiàn)藥品安全評(píng)估方面展現(xiàn)出比傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)更高效的潛力。NAM的應(yīng)用也契合CDER長(zhǎng)期致力于在藥品開發(fā)中實(shí)施動(dòng)物試驗(yàn)的3R原則（替代、減少、優(yōu)化），與FDA的優(yōu)先事項(xiàng)及公眾期望一致。值得一提的是，現(xiàn)任局長(zhǎng)Makary上任發(fā)布的第一項(xiàng)政策就是試點(diǎn)單抗開發(fā)取消動(dòng)物試驗(yàn)。

本文截稿時(shí)，表格包含50個(gè)使用場(chǎng)景條目，對(duì)應(yīng)著可供參考的指南和文獻(xiàn)。場(chǎng)景主要分為六大類：

安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology）

一般毒性（General Toxicity）

致癌性（Carcinogenicity）

發(fā)育與生殖毒性（DART）

幼年動(dòng)物毒性（Juvenile Animal Toxicology

特殊毒性與其他毒性篩查（Special Toxicity and Other Types of Toxicity Screens）

此外，其他機(jī)會(huì)（Other Opportunities）中還包括可考慮使用替代方法代替標(biāo)準(zhǔn)模型、體外代謝數(shù)據(jù)、體內(nèi)蛋白結(jié)合數(shù)據(jù)、器官放射性、藥物抗腫瘤活性、寡核苷酸治療藥物的藥理學(xué)增強(qiáng)（Exaggerated pharmacology）、首次人體（FIH）劑量、內(nèi)源性物質(zhì)的活性成分、具有明確生物途徑的藥物等均可作為替代方法的應(yīng)用場(chǎng)景。

FDA審查的實(shí)際案例和開展的研究

更有參考價(jià)值的是應(yīng)用監(jiān)管案例（Applied Regulatory Examples）部分，列舉了多個(gè)成功案例和研究項(xiàng)目，并提供相應(yīng)文獻(xiàn)：

在囊性纖維化和法布里病的遺傳變異藥物的藥效評(píng)估中，采用體外方法評(píng)估藥物存在時(shí)突變或功能失調(diào)蛋白的功能和生化反應(yīng)，以推斷體內(nèi)反應(yīng)的可能性。這些數(shù)據(jù)支持將藥物適應(yīng)癥擴(kuò)展至未進(jìn)行臨床驗(yàn)證的突變。

在瑞德西韋的藥物安全性評(píng)估中，采用計(jì)算機(jī)模擬的二級(jí)藥理學(xué)方法，基于其結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)及對(duì)靶點(diǎn)的親和力，預(yù)測(cè)瑞德西韋的潛在腎臟安全風(fēng)險(xiǎn)。

在納洛酮新適應(yīng)癥的藥物療效評(píng)估中，F(xiàn)DA的獨(dú)立建模和模擬支持申辦者的主張，即10毫克納洛酮自動(dòng)注射器（NAI）在中高劑量阿片類藥物引起的呼吸抑制恢復(fù)方面，比2毫克NAI更有效。此外，F(xiàn)DA的獨(dú)立建模和模擬還支持申辦者的第二個(gè)主張，即在芬太尼或卡芬太尼暴露前使用10毫克NAI可預(yù)防快速且嚴(yán)重的阿片類藥物誘導(dǎo)的呼吸抑制。

2022年的一項(xiàng)CD3雙特異性抗體研究表明，缺乏慢性（即三個(gè)月）毒理學(xué)研究并未產(chǎn)生不利的監(jiān)管影響。當(dāng)進(jìn)行三個(gè)月研究時(shí)，結(jié)果并不具有信息價(jià)值；毒性是基于可用信息（藥理學(xué)和短期毒理學(xué)、靶點(diǎn)生物學(xué)和1期人類數(shù)據(jù)）預(yù)測(cè)的。因此，證據(jù)權(quán)重（WoE）評(píng)估可能預(yù)測(cè)慢性給藥的結(jié)果。2017年收集的數(shù)據(jù)表明了動(dòng)物對(duì)CD3雙特異性抗體的常見毒性（例如細(xì)胞因子釋放綜合征和炎癥反應(yīng)）以及進(jìn)行三個(gè)月毒理學(xué)研究的挑戰(zhàn)（例如抗藥物抗體形成，混淆結(jié)果）。

在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）方面，數(shù)據(jù)顯示含有細(xì)胞毒性有效載荷的ADC的毒性主要來(lái)自有效載荷。含有相同有效載荷的ADC在動(dòng)物中的毒性特征相似，與裸抗部分無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于某些ADC，可采用精簡(jiǎn)方法減少使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）。單獨(dú)研究連接子或單克隆抗體并無(wú)必要。

對(duì)于PD-(L)1阻斷抗體，可考慮采用WoE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，代替三個(gè)月的毒理學(xué)研究。

其他方面，FDA在多份出版物中討論了靈活性和對(duì)3R原則的遵循，例如生殖毒性、安全藥理學(xué)、急性毒性、局部耐受性、幼年動(dòng)物毒性、免疫毒性、光毒性和肝臟毒性等。對(duì)于腫瘤適應(yīng)癥，申辦者可以選擇在啟動(dòng)1期人體試驗(yàn)之前進(jìn)行三個(gè)月的毒理學(xué)研究。在這種情況下，通常用于支持1期研究的一個(gè)月毒理學(xué)研究將不再需要。

動(dòng)物試驗(yàn)替代已是近年來(lái)全球藥監(jiān)的共同努力方向，無(wú)獨(dú)有偶，此前日本PMDA也建立了NAM專題頁(yè)面。