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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：

 

HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。同時(shí)本指導(dǎo)原則僅針對(duì)HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的個(gè)性化要求進(jìn)行撰寫，其他通用要求和未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則要求。

本指導(dǎo)原則為注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于基于熒光PCR法，定性檢測(cè)人靜脈全血樣本中的 HLA-B*58:01基因，用于計(jì)劃服用別嘌呤醇治療痛風(fēng)、高尿酸血癥等疾病患者的用藥指導(dǎo)， 以避免嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的試劑。

對(duì)于采用其他分子生物學(xué)檢測(cè)方法（如基因測(cè)序法）或其他樣本類型的檢測(cè)試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面；申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則，同時(shí)依據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)不適用部分闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。

HLA-B*58:01等位基因與治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的常用藥別嘌呤醇引發(fā)的藥物超敏反應(yīng)相關(guān)，通過檢測(cè)HLA-B*58:01等位基因可以輔助判斷患者服用別嘌呤醇發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) 。高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是過早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。別嘌呤醇是降尿酸的一線藥物之一，但該藥可引起史蒂文斯-約翰遜綜合征及中毒性表皮壞死癥等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。因此， HLA-B*58:01基因檢測(cè)具有重要的臨床意義。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品綜述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容，具體可參考《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）附件4。建議申請(qǐng)人額外注意以下內(nèi)容：

檢驗(yàn)原理以圖示結(jié)合文字的形式描述申報(bào)產(chǎn)品的目標(biāo)靶區(qū)域、檢測(cè)原理、檢測(cè)過程和結(jié)果判讀。

明確申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)單個(gè)樣本所需時(shí)間，每個(gè)檢測(cè)周期最多可檢測(cè)樣本數(shù)量及檢測(cè)所需時(shí)間（從全血樣本處理開始至結(jié)果分析結(jié)束）。

產(chǎn)品包裝描述部分，為便于理解申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、檢測(cè)原理和結(jié)果判讀方法，充分評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)，建議在產(chǎn)品描述部分提交申報(bào)產(chǎn)品外包裝及試劑盒中各組分的實(shí)物圖片。

其他需說明的內(nèi)容部分，概括描述整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)的組成，提供配套申報(bào)產(chǎn)品使用的儀器、試劑和軟件的注冊(cè)信息，提供核酸提取試劑及其他如需提供的說明書。

（二）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)相關(guān)文件資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。性能指標(biāo)建議參考相關(guān)行標(biāo)如《人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因分型檢測(cè)試劑盒》的要求，設(shè)定陽性符合率、陰性符合率、重復(fù)性和檢測(cè)限（上樣DNA濃度下限）。

該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。同時(shí)，建議在技術(shù)要求附錄中詳細(xì)描述企業(yè)參考品的設(shè)置和制備過程，明確各企業(yè)參考品的樣本類型、等位基因和DNA濃度。

第三類體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)提供三個(gè)不同生產(chǎn)批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。目前已有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求。

2.分析性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行的所有分析性能評(píng)估資料，包括具體試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及結(jié)論等詳細(xì)資料。有關(guān)試驗(yàn)的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述，包括試驗(yàn)地點(diǎn)，采用的試劑名稱、規(guī)格和批號(hào)，儀器名稱和型號(hào)，樣本的背景信息（來源、樣本編號(hào)、樣本類型、采集及處理方式、基因型和濃度確認(rèn)方法及結(jié)果）等。分析性能評(píng)估用樣本應(yīng)為真實(shí)樣本，如聲稱多種適用樣本類型，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)不同樣本類型分別完成性能評(píng)估研究。

分析性能評(píng)估的試驗(yàn)方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行，對(duì)于本類產(chǎn)品建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

2.1適用的樣本類型

選擇不影響核酸分子檢測(cè)的抗凝劑，如EDTA和枸櫞酸鹽進(jìn)行人靜脈全血樣本采集。鑒于肝素影響核酸擴(kuò)增過程，不建議使用肝素抗凝。若適用多種抗凝劑，建議通過同源比對(duì)研究一定數(shù)量的臨床樣本驗(yàn)證各種抗凝劑的適用性。

2.2準(zhǔn)確度

可通過申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品或測(cè)序結(jié)果進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)研究，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度。評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度的樣本應(yīng)為不同濃度水平的靜脈全血樣本或其DNA提取液。

2.3精密度

包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。

精密度評(píng)價(jià)應(yīng)采用靜脈全血樣本或其DNA提取液進(jìn)行研究，納入陰性樣本和陽性樣本。濃度水平至少包括上樣要求的最低DNA濃度和中高濃度（正常白細(xì)胞濃度水平樣本）。試驗(yàn)操作應(yīng)按照說明書執(zhí)行，需包含核酸提取/純化等樣本處理步驟。

精密度評(píng)價(jià)需滿足如下要求：

2.3.1對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要因素進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑（包括核酸提取/純化組分）本身外，還包括儀器、操作者、地點(diǎn)、時(shí)間、檢測(cè)輪次、試劑批次等。

2.3.2設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，并對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間、不同操作者間和不同實(shí)驗(yàn)室間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

2.3.3可結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，對(duì)精密度指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如CV值。

2.4 分析特異性

2.4.1干擾試驗(yàn)

可通過在靜脈全血樣本中添加干擾物質(zhì)的方式，評(píng)價(jià)添加前后干擾物質(zhì)對(duì)靶基因檢測(cè)的影響。研究用樣本應(yīng)包含陰性樣本、上樣要求的最低DNA濃度和中陽性樣本（正常白細(xì)胞濃度水平樣本）。

建議注冊(cè)申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，如有干擾，應(yīng)確定不產(chǎn)生干擾的最高濃度。

應(yīng)針對(duì)可能的內(nèi)源和外源性干擾物進(jìn)行干擾試驗(yàn)研究。對(duì)于全血樣本，內(nèi)源性干擾物質(zhì)應(yīng)包括血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素、白蛋白；外源性干擾物質(zhì)應(yīng)包括別嘌醇、苯溴馬隆、秋水仙堿、碳酸氫鈉、丙磺舒、非布司他等。

2.4.2交叉反應(yīng)

分為生信分析和濕試驗(yàn)兩部分。

將所選擴(kuò)增靶區(qū)域、引物和探針序列與IPD-IMGT/HLA數(shù)據(jù)庫HLA-B基因座中除HLA-B*58:01外的其他所有等位基因進(jìn)行序列比對(duì)。對(duì)與靶基因序列相近或易引起交叉反應(yīng)（如引物/探針結(jié)合的序列相同或僅存在極個(gè)別堿基差異不影響引物探針結(jié)合）的HLA-B*58血清型中其他等位基因如HLA-B*58:12，HLA-B基因座中其他血清型進(jìn)行交叉反應(yīng)研究。

交叉反應(yīng)研究建議采用靜脈全血樣本或其DNA提取液進(jìn)行，罕見等位基因（Rare Alleles）可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒進(jìn)行。

申報(bào)產(chǎn)品不應(yīng)與其他血清型存在交叉反應(yīng)，不應(yīng)與HLA-B*58血清型下除HLA-B*58:01之外的常見等位基因（Common Alleles）存在交叉反應(yīng)。

2.5包容性研究

HLA-B*58:01具有多個(gè)等位基因，如B*58:01:01:01，B*58:01:07等。將所選擴(kuò)增靶區(qū)域、引物和探針序列與IPD-IMGT/HLA數(shù)據(jù)庫中HLA-B*58:01的所有等位基因進(jìn)行序列比對(duì)。依據(jù)序列比對(duì)結(jié)果，若等位基因與擴(kuò)增靶區(qū)域和引物/探針等序列中存在核苷酸差異，則應(yīng)納入包容性研究范圍。

包容性研究包括最低DNA濃度樣本的重復(fù)性?？紤]到樣本的可獲得性和多樣性，建議優(yōu)先采用真實(shí)樣本或其DNA提取液進(jìn)行研究，其次為細(xì)胞系樣本，最后為質(zhì)粒。

2.6核酸提取/純化性能

考慮到分析性能研究時(shí)所使用的DNA提取液可能并非來自于說明書中配套使用的核酸提取/純化試劑，因此，核酸提取/純化性能研究不僅包括對(duì)核酸提取試劑本身性能的研究，還包括其與檢測(cè)試劑配套使用時(shí)的功能性驗(yàn)證。若申報(bào)產(chǎn)品適配多個(gè)核酸提取試劑，應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行驗(yàn)證。

采用全血真實(shí)樣本進(jìn)行提取核酸純度、濃度、完整度、提取效率的研究。

核酸提取試劑配合檢測(cè)試劑的準(zhǔn)確度、精密度和抗干擾研究。此部分功能性驗(yàn)證可單獨(dú)進(jìn)行，也可納入各項(xiàng)性能研究中組合進(jìn)行。

3.反應(yīng)體系研究

3.1樣本采集和處理

請(qǐng)?jiān)斒鰳颖镜牟杉疤幚矸绞?，明確樣本的保存介質(zhì)。

3.2反應(yīng)體系

詳細(xì)描述檢驗(yàn)方法的設(shè)定和優(yōu)化過程，包括各步驟中反應(yīng)程序和反應(yīng)體系的設(shè)置和優(yōu)化等，明確各步驟和分析過程所用試劑、儀器和軟件的名稱及版本號(hào)。

DNA濃度要求。在保證檢測(cè)靈敏度和準(zhǔn)確度的前提下，考慮到靶標(biāo)的特性和方法學(xué)的特點(diǎn)，此類產(chǎn)品大多要求DNA濃度在一定范圍內(nèi)。申請(qǐng)人在對(duì)產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)所需的DNA濃度范圍，并對(duì)范圍的上下限進(jìn)行研究。

如有多個(gè)適用機(jī)型，需提供不同適用機(jī)型基線和閾值的確定資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述，并提交驗(yàn)證資料。

4.陽性判斷值研究

陽性判斷值即為能夠獲得理想的檢測(cè)準(zhǔn)確性的臨界值（Cut-off）。研究樣本應(yīng)為預(yù)期使用人群的真實(shí)樣本，樣本來源應(yīng)具有地域和民族多樣性，考慮不同時(shí)間和生理/病理狀。

采用受試者工作特征（ROC）曲線的方式進(jìn)行研究，亦可采用其他科學(xué)合理的方法進(jìn)行陽性判斷值研究。

申請(qǐng)人應(yīng)詳述試驗(yàn)方案，列明所用試劑、儀器、對(duì)比方法、樣本量、樣本入組標(biāo)準(zhǔn)；提交陽性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括民族、性別、年齡、來源、唯一可溯源編號(hào)、臨床診斷信息等及試驗(yàn)結(jié)果等。

如果試劑判讀存在灰區(qū)，應(yīng)解釋說明灰區(qū)范圍的確定方法。

提供內(nèi)標(biāo)檢測(cè)結(jié)果范圍的確定方法和研究資料。

5.主要原材料研究資料

該類產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分、質(zhì)控品、參考品等。申請(qǐng)人可參考《體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行主要原材料研究和注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備。除前述指南的通用要求外，建議申請(qǐng)人額外注意以下內(nèi)容：

5.1引物和探針

HLA*B基因座全長約4000bp，包含7個(gè)外顯子、6個(gè)內(nèi)含子，5’UTR區(qū)域和3’UTR區(qū)域。

詳述目標(biāo)檢測(cè)區(qū)域的選擇過程，明確其在整個(gè)B基因座中的序列位置信息。所選區(qū)域應(yīng)具有特異性和包容性。詳述引物、探針的設(shè)計(jì)原則，提供引物探針序列、靶基因序列及兩者的對(duì)應(yīng)情況。針對(duì)檢測(cè)靶序列、引物和探針與公開數(shù)據(jù)庫進(jìn)行同源性分析，確保所選序列與人類基因非目標(biāo)區(qū)域和常見入血病原體無交叉。

建議設(shè)計(jì)兩套或多套引物探針以供篩選，針對(duì)待測(cè)位點(diǎn)的檢測(cè)靈敏度和特異性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇最佳引物探針組合，并提交詳細(xì)的篩選研究數(shù)據(jù)。同時(shí)如有同源序列應(yīng)著重評(píng)價(jià)是否會(huì)有交叉反應(yīng)。

申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)選定的引物、探針原材料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，一般包括：外觀、分子量、純度、濃度、探針熒光標(biāo)記基團(tuán)的激發(fā)波長和發(fā)射波長，以及功能性試驗(yàn)等，并依據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.2內(nèi)標(biāo)

內(nèi)標(biāo)，又稱內(nèi)對(duì)照，可對(duì)管內(nèi)抑制導(dǎo)致的陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)與靶核酸一同提取及擴(kuò)增。申請(qǐng)人需對(duì)內(nèi)標(biāo)的引物、探針設(shè)計(jì)和相關(guān)反應(yīng)體系的濃度做精確驗(yàn)證，既要保證內(nèi)標(biāo)熒光通道呈明顯的陽性曲線又要盡量降低對(duì)靶基因檢測(cè)造成的抑制。明確內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果Ct值范圍。建議科學(xué)設(shè)置內(nèi)標(biāo)，對(duì)待測(cè)樣本的取樣質(zhì)量、試劑的反應(yīng)體系進(jìn)行監(jiān)控。

5.3企業(yè)參考品

該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品和精密度參考品。企業(yè)參考品可為靜脈全血樣本或其DNA提取液，部分罕見等位基因可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒制備。

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、濃度及基因亞型確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)研究資料。企業(yè)參考品的設(shè)置至少包含：

陽性參考品為不同濃度水平HLA-B*5801陽性樣本，建議納入包容性研究中的部分等位基因。

陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，納入同源序列交叉反應(yīng)樣本和干擾樣本等。

精密度參考品至少包括陰性樣本和陽性樣本，濃度水平至少包括上樣要求的最低DNA濃度和中陽性樣本（正常白細(xì)胞濃度水平樣本）。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

應(yīng)選擇至少3家（含3家）已備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)的要求開展臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種和流行病學(xué)背景等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有分子生物學(xué)方法檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉臨床試驗(yàn)方案。

2.臨床試驗(yàn)方法

建議申請(qǐng)人選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品或Sanger測(cè)序法作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑的臨床性能。對(duì)比試劑的選擇應(yīng)從預(yù)期用途、樣本要求、檢測(cè)性能等方面，確認(rèn)其與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。如采用Sanger測(cè)序法作為對(duì)比試劑，所有樣本均應(yīng)報(bào)告測(cè)序序列，并判斷是否為HLA-B*58:01型。

3.受試者選擇和樣本類型

3.1受試者選擇

臨床試驗(yàn)的入組受試者應(yīng)當(dāng)為具有別嘌呤醇應(yīng)用適應(yīng)證的患者，如：痛風(fēng)、高尿酸血癥患者等。

3.2 樣本類型

適用的樣本類型一般為靜脈全血。臨床試驗(yàn)應(yīng)納入臨床原始樣本，不應(yīng)直接采用提取的基因組DNA進(jìn)行試驗(yàn)。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)分別滿足試驗(yàn)體外診斷試劑說明書以及對(duì)比試劑說明書的相關(guān)要求。

4.臨床試驗(yàn)樣本量

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

對(duì)于HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑，此部分臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u(píng)估兩種檢測(cè)方法之間的一致性，因此建議采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行樣本量估算。通過陽性符合率和陰性符合率來分別計(jì)算所需陽性樣本和陰性樣本的例數(shù)。

上述公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

在樣本量估算中，陽性、陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）一般建議均不低于95%。當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)PT接近100%時(shí)，該樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。

臨床試驗(yàn)總體樣本量確定時(shí)應(yīng)在上述陽性、陰性樣本最低樣本量估算的基礎(chǔ)上，同時(shí)考慮其他可能造成受試者脫落情況等適當(dāng)增加入組樣本量。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)對(duì)入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等，以2×2表的形式總結(jié)兩種試劑/方法的定性檢測(cè)結(jié)果，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。

對(duì)于檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，建議采用合理方法進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，并對(duì)差異原因進(jìn)行分析，從而對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的性能進(jìn)行客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)。假陰性可能會(huì)導(dǎo)致用藥引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)分析確認(rèn)是否滿足臨床需求。

6.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見。

7.臨床試驗(yàn)方案

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行同一方案，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程。

試驗(yàn)方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。應(yīng)采用盲法并在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中維持盲態(tài)以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

8.臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告撰寫

臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)HLA-B*58:01基因檢測(cè)試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.【預(yù)期用途】 應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人體靜脈全血樣本中的HLA-B*58:01基因。不能區(qū)分純合型和雜合型。

（2）本產(chǎn)品用于計(jì)劃服用別嘌呤醇治療痛風(fēng)、高尿酸血癥等疾病患者的用藥指導(dǎo)， 以避免嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。

（3）介紹被測(cè)基因與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，明確HLA-B*58:01在中國人群中的分布頻率，在臨床適應(yīng)證人群中的發(fā)生頻率。

（4）明確本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病情、療效及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)等對(duì)本產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。

2.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

明確會(huì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)的等位基因。

3.【檢驗(yàn)方法的局限性】

    依據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)行書寫，建議包含以下內(nèi)容：

（1）造成假陽性的情形，如申報(bào)產(chǎn)品可檢出部分非常見等位基因（包括確認(rèn)等位基因和罕見等位基因）及明確具體的等位基因名稱。

（2）當(dāng)樣本濃度未在申報(bào)產(chǎn)品可接受DNA濃度范圍內(nèi)時(shí)，檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法: 國家市場監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第122號(hào)[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則.國家藥品監(jiān)督管理局2024年第1號(hào)[Z]

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則.國家藥品監(jiān)督管理局2022年第8號(hào)[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則.國家藥品監(jiān)督管理局2021年第129號(hào)[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范.國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年第28號(hào)[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)[Z].

 

附件：xx指導(dǎo)原則意見反饋表

序號(hào)

指導(dǎo)原則一級(jí)標(biāo)題（如適用）

指導(dǎo)原則二級(jí)標(biāo)題（如適用）

三級(jí)標(biāo)題（如適用）

涉及條款所在行號(hào)（如適用）

原文內(nèi)容（如適用）

建議修改后內(nèi)容

修改理由

修改依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)、指南、規(guī)范性文件等）

單位名稱/姓名

聯(lián)系人

聯(lián)系電話

郵箱

備注

示例

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（四）分析性能評(píng)估資料

1.陽性/陰性參考品符合率

204

 

 

注：文件請(qǐng)以具體指導(dǎo)原則名稱+修訂意見反饋表命名。