在人類與心血管疾病的漫長斗爭中，心臟支架的發(fā)明與應(yīng)用是一個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這根微小卻至關(guān)重要的金屬網(wǎng)狀管，為無數(shù)患者堵塞的血管撐起一片“天地”，為血流重建通道，守護(hù)生命與健康。然而，這個(gè)“衛(wèi)士”的材質(zhì)本身潛藏著一絲風(fēng)險(xiǎn)：一種名為“鎳”的金屬元素，對部分人群而言，可能會從“守護(hù)神”變?yōu)橹旅粼?/span>
近日，中國科學(xué)院金屬研究所（以下簡稱金屬所）通過原創(chuàng)材料制造，并與企業(yè)合作開發(fā)的全球首款高氮無鎳不銹鋼心血管支架產(chǎn)品正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局注冊批準(zhǔn)。這標(biāo)志著這款全球首創(chuàng)產(chǎn)品正式獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場，將為我國廣大心血管疾病患者，尤其是鎳過敏患者，提供更安全、有效的介入治療新選擇。
“這條路我們走了20多年，背后是團(tuán)隊(duì)成員直面臨床痛點(diǎn)、持之以恒的堅(jiān)守與探索。”團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、金屬所研究員楊柯說，“我們的目標(biāo)，是讓所有受鎳過敏困擾的患者能夠找到專屬于自己的‘守護(hù)神’。”
醫(yī)療器械中的“隱形威脅”
鎳是一種銀白色、有光澤的金屬元素，常被加入鋼鐵材料中，起到提高性能的重要作用。從日常生活中使用的硬幣、首飾、眼鏡架、牛仔褲紐扣，到各種廚房餐飲用品，乃至部分植入醫(yī)療器械，它幾乎無處不在，堪稱工業(yè)領(lǐng)域中的“多面手”。
然而，這位“多面手”對部分人群而言，卻潛藏健康威脅。據(jù)統(tǒng)計(jì)，鎳過敏是全球最常見的接觸性過敏之一，其典型癥狀包括接觸部位的皮膚紅腫、劇烈瘙癢、丘疹或濕疹，嚴(yán)重時(shí)甚至可能出現(xiàn)水皰和滲出，是一種典型的IV型遲發(fā)型超敏反應(yīng)。
“鎳過敏人群在10%左右，尤其在女性中比例較高，很多人甚至并未意識到自己對鎳過敏，比如佩戴一些首飾、系腰帶的時(shí)候會皮膚紅腫，因?yàn)槿粘Ｉ钪腥菀谆謴?fù)，所以常常被忽視。”團(tuán)隊(duì)主要成員、金屬所副研究員王青川說，“而醫(yī)用器械一旦引發(fā)鎳過敏，后果可能嚴(yán)重得多。一般含鎳的器械對鎳過敏患者是禁用的。”
在醫(yī)療領(lǐng)域中，介入支架技術(shù)已成為治療心血管狹窄最有效的手段之一，其使用的金屬材料會直接影響療效和長期安全性。目前，市場上主流的心臟支架材料是316L不銹鋼和L605鈷鉻合金。然而，這兩種材料中都含有一定比例的鎳元素，含量通常在10%以上。對鎳過敏患者而言，植入此類支架后會使血管發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。
“21世紀(jì)初期，心血管支架在我國依賴于進(jìn)口，價(jià)格昂貴。我原本是做鋼鐵材料研究的，注意到這點(diǎn)后，就想著能不能把研究方向延伸到心血管支架制造。此后，我們團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出了316L不銹鋼心血管支架，并于2003年獲得中國首個(gè)相關(guān)產(chǎn)品注冊證。”楊柯回憶道。
成功開發(fā)出國產(chǎn)316L不銹鋼支架后，他的目光并未停留于此。“在開發(fā)過程中，我們注意到了鎳過敏這一現(xiàn)象。盡管并不是所有的鎳過敏的心血管病患者都必須接受支架治療，但這確實(shí)構(gòu)成了一個(gè)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，不容忽視。”
這在當(dāng)時(shí)看來或許“小眾”，卻直指患者安全的深層需求，成為團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新的起點(diǎn)——開發(fā)一種完全不添加鎳元素的生物相容性更優(yōu)的新型醫(yī)用不銹鋼材料，為患者鍛造一面更為“純凈”的生命之盾。
“以氮代鎳”的破局之路
然而在傳統(tǒng)不銹鋼材料中，鎳是確保材料穩(wěn)定組織結(jié)構(gòu)和良好加工性能的關(guān)鍵元素。去除鎳，意味著必須找到另一種元素來替代其作用，同時(shí)還要確保新材料具備優(yōu)異的力學(xué)性能、耐腐蝕性和生物相容性。
“以氮代鎳這一思路早在20世紀(jì)就有人提出了，所以在尋找替代材料的時(shí)候，我們第一時(shí)間就想到了氮元素。”楊柯說。
然而，這條創(chuàng)新之路充滿挑戰(zhàn)。在材料設(shè)計(jì)上，氮在傳統(tǒng)意義上通常被視為鋼鐵材料中的雜質(zhì)元素，要實(shí)現(xiàn)有效替代，必須使氮在鋼中均勻分布，做到精準(zhǔn)調(diào)控，最大限度地抑制其不利影響。
“我們引入了熱力學(xué)計(jì)算與先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)研究方法，放棄了傳統(tǒng)的鎳當(dāng)量公式，建立了能夠準(zhǔn)確預(yù)測組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的氮當(dāng)量公式，確保高氮無鎳不銹鋼具有穩(wěn)定的奧氏體組織，避免出現(xiàn)鐵磁性。”王青川表示，“我們發(fā)現(xiàn)氮在不銹鋼基體和鈍化膜中以特殊的團(tuán)簇形式存在，這些團(tuán)簇對不銹鋼的優(yōu)異性能起到了關(guān)鍵作用。這些新發(fā)現(xiàn)突破了以往基于傳統(tǒng)含鎳不銹鋼的認(rèn)識，對用高氮合金化思想指導(dǎo)新型高性能材料開發(fā)十分重要。”
采用“以氮代鎳”的材料設(shè)計(jì)策略后，楊柯團(tuán)隊(duì)開發(fā)出我國首個(gè)高氮無鎳醫(yī)用奧氏體不銹鋼新材料，其中不銹鋼中的氮含量要求達(dá)到0.8%以上，不銹鋼性能達(dá)到了國際先進(jìn)水平。
“以氮代鎳后，不銹鋼獲得了更優(yōu)的生物相容性。另外，在幾乎不降低塑性的同時(shí)，其強(qiáng)度大幅提升至316L不銹鋼的2倍，與L605鈷鉻合金相當(dāng)，保障了支架更高的力學(xué)安全性。”王青川介紹道，“高氮無鎳不銹鋼兼具高強(qiáng)度和高塑性的特性，使支架在保證足夠支撐力的前提下，可以大幅減薄支架壁厚度，減少了其對血管的刺激，同時(shí)具有更好的柔順性，更有利于血管內(nèi)皮修復(fù)，降低發(fā)生再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，臨床的操作性和適應(yīng)性更強(qiáng)。”
此外，該材料的耐局部腐蝕性能也大幅提升，是316L不銹鋼的2倍以上，有效降低了支架因局部腐蝕引發(fā)的力學(xué)失效風(fēng)險(xiǎn)。該材料同時(shí)還兼具更為優(yōu)異的抗凝血性能與血液相容性，使其成為制造血管支架的理想材料。
然而，材料的成功僅僅是“萬里長征第一步”。將實(shí)驗(yàn)室的“樣品”轉(zhuǎn)化為可用于救人的“產(chǎn)品”，后續(xù)的大量性能檢驗(yàn)、大動物實(shí)驗(yàn)、大規(guī)模臨床試驗(yàn)、申請醫(yī)療器械注冊證、市場應(yīng)用推廣等還面臨著諸多難題和挑戰(zhàn)。
“第二個(gè)考驗(yàn)就是耐心，看我們能否堅(jiān)持走下去。”楊柯感慨道。
作為一款新的醫(yī)療器械，評審極為謹(jǐn)慎嚴(yán)格。“越是新，你要提供的證據(jù)就越多。”楊柯說。從材料性能表征、生物安全性評價(jià)到產(chǎn)品有效性驗(yàn)證，再到最終的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)需要提供海量、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)。他們最終與企業(yè)合作，在全國多家醫(yī)院招募上千例患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，逐步地收集到了有效數(shù)據(jù)。
在臨床試驗(yàn)期間，也發(fā)生了一件令團(tuán)隊(duì)成員都十分欣慰的事：一位年過六旬、已確診鎳過敏的心臟病患者，主動申請參加該支架的臨床試驗(yàn)。植入后至今已有七八年，其身體狀況良好，未出現(xiàn)任何過敏或血管再狹窄問題。這個(gè)真實(shí)的案例，為團(tuán)隊(duì)的研究價(jià)值提供了有力的“注腳”。
經(jīng)過團(tuán)隊(duì)的艱苦努力，該創(chuàng)新支架產(chǎn)品于2021年1月首先獲得歐盟三類醫(yī)療器械產(chǎn)品認(rèn)證，拿到了進(jìn)入國際市場的“護(hù)照”。2022年5月，該產(chǎn)品通過國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，并于今年7月獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊證。
科學(xué)研究要直面“痛點(diǎn)”
高氮無鎳不銹鋼心血管支架創(chuàng)新產(chǎn)品獲得市場“準(zhǔn)入證”后，對于團(tuán)隊(duì)來說并非終點(diǎn)，而是新征程的起點(diǎn)。
談及該產(chǎn)品的市場意義，楊柯表示：“從理論上看，高氮無鎳不銹鋼具備顯著的材料優(yōu)勢，尤其針對鎳過敏人群，它提供了一種更安全、可靠的心臟支架解決方案。”他指出，該創(chuàng)新材料的應(yīng)用遠(yuǎn)不止于心血管領(lǐng)域，未來還可拓展至腦血管支架、骨科植入物等多個(gè)醫(yī)療方向，臨床應(yīng)用的潛力巨大。
回顧20余年研發(fā)歷程，楊柯將創(chuàng)新醫(yī)療器械的成功歸結(jié)為兩大核心要素：一是精準(zhǔn)識別臨床痛點(diǎn)，二是持之以恒的科研堅(jiān)持。“做生物材料，關(guān)鍵要直面真實(shí)的臨床需求，致力于解決問題而不是回避問題。”他表示，“科研人員必須深入一線，了解醫(yī)生和患者需要解決的實(shí)際問題。僅僅停留在文獻(xiàn)層面，或盲目追逐熱點(diǎn)，很難實(shí)現(xiàn)真正有價(jià)值的轉(zhuǎn)化。”
找準(zhǔn)痛點(diǎn)后，堅(jiān)持才是后續(xù)實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵。楊柯坦言，從材料研制、產(chǎn)品開發(fā)到注冊申報(bào)，整個(gè)過程漫長且充滿挑戰(zhàn)，“沒有堅(jiān)持，前期所有努力都可能歸零”。
這種“堅(jiān)持”的理念也貫穿于楊柯在人才培養(yǎng)的過程中。王青川回憶道：“剛到金屬所攻讀研究生的時(shí)候，楊老師就將解決高氮無鎳不銹鋼發(fā)展瓶頸問題交給了我，對我充分信任并且親自指導(dǎo)，不斷鼓勵(lì)我在困難中堅(jiān)持探索，最終我們團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破。”
雖然已年近退休，但楊柯的創(chuàng)新步伐并未停歇。他目前正積極推進(jìn)具有抗感染功能的新型金屬骨科植入器械創(chuàng)新產(chǎn)品的注冊證申報(bào)，旨在破解植入醫(yī)療器械相關(guān)感染的臨床難題。
“我們還有很多事情要做，希望幫助更多的原創(chuàng)醫(yī)療器械產(chǎn)品找到落地應(yīng)用的出口。”他也期待團(tuán)隊(duì)未來能夠在“繼承中發(fā)展”，聚焦具有全球意義的創(chuàng)新生物材料及應(yīng)用，推動它們從實(shí)驗(yàn)室走向手術(shù)臺，造福更多患者。
《中國科學(xué)報(bào)》 (2025-10-20 第4版 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化)
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