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摘  要 

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品具有獨(dú)特的活細(xì)胞屬性與高度個(gè)體化特征，其生產(chǎn)過程與傳統(tǒng)生物制品存在顯著差異，建立并執(zhí)行細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），對(duì)保障其臨床安全性、有效性及質(zhì)量可控性至關(guān)重要。本文聚焦歐盟《先進(jìn)治療藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（以下簡(jiǎn)稱ATMP GMP 指南）與我國(guó)《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》，梳理比較二者的制定歷程、適用范圍及核心內(nèi)容，總結(jié)歐盟ATMP GMP 指南的核心特點(diǎn)。隨著我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累，建議適時(shí)修訂《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》，拓展其適用范圍并提升文件層級(jí)，可考慮將其上升為部門規(guī)章或列為GMP 專項(xiàng)附錄，重點(diǎn)完善供者篩選與檢測(cè)、產(chǎn)品召回與重配等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的管理要求，以進(jìn)一步規(guī)范生產(chǎn)過程，推動(dòng)行業(yè)規(guī)范化發(fā)展。

 

關(guān) 鍵 詞 

細(xì)胞治療產(chǎn)品；先進(jìn)治療藥品；生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；歐盟；基于風(fēng)險(xiǎn)的方法

 

隨著生命科學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，細(xì)胞治療領(lǐng)域也實(shí)現(xiàn)了快速發(fā)展，為眾多疑難疾病的治療帶來了新的希望[1]。然而，細(xì)胞治療產(chǎn)品作為一類活細(xì)胞產(chǎn)品，相較于普通藥品，具有顯著的特殊性。該類產(chǎn)品生產(chǎn)所用供者材料通常來源于人體，具有天然的個(gè)體差異性，供者材料的來源、類型、功能、生物學(xué)活性以及可能攜帶傳染性病原體等特征，均會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)工藝產(chǎn)生影響[2]。因此，在制定細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范時(shí)，應(yīng)充分考慮其特性。

 

為此，歐盟專門制定了《先進(jìn)治療藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products，以下簡(jiǎn)稱ATMP GMP指南）[3]，我國(guó)也制定了《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》[4][ 以下簡(jiǎn)稱《細(xì)胞指南（試行）》]，以更好地指導(dǎo)此類產(chǎn)品的生產(chǎn)。本文擬對(duì)歐盟ATMP GMP 指南和我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》的制定歷程、適用范圍及主要內(nèi)容進(jìn)行梳理比較，總結(jié)兩者共性之處和主要差異，同時(shí)結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，為完善我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量管理要求提供優(yōu)化建議。

 

01歐盟ATMP GMP 指南制定歷程、適用范圍及主要內(nèi)容

1.1 制定歷程

由于ATMP 的生產(chǎn)過程與傳統(tǒng)生物制品存在顯著差異，歐盟議會(huì)和歐盟理事會(huì)于2007 年頒布法規(guī) (EC) 1394/2007， 要求歐盟委員會(huì)根據(jù)藥品GMP 原則， 針對(duì)ATMP 制定專門的指導(dǎo)原則。2017 年11 月，歐盟委員會(huì)正式發(fā)布ATMP GMP 指南， 在原有藥品GMP 框架下，針對(duì)ATMP 的特點(diǎn)進(jìn)行了適應(yīng)性調(diào)整，并作為歐盟藥品GMP指南（Eudralex 第4 卷） 的第Ⅳ 部分發(fā)布。2025 年5 月， 歐洲藥品管理局發(fā)布《關(guān)于修訂第Ⅳ部分——ATMP GMP 指南的概念文件》（Concept Paper on the Revision of Part Ⅳ Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products）[5]， 擬將新版藥品GMP 附錄中關(guān)于無菌藥品生產(chǎn)的要求納入該指南。

 

1.2 適用范圍

歐盟ATMP GMP 指南適用于已獲得上市許可的ATMP 以及在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試或作為參照品使用的ATMP 等。根據(jù)歐盟法規(guī)（EC）1394/2007，ATMP 是指用于人體， 主要通過發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用來恢復(fù)、糾正或改變?nèi)梭w生理功能，具有治療或預(yù)防人類疾病特性的一類產(chǎn)品。主要包括4 種類型，即基因治療產(chǎn)品、體細(xì)胞治療產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品和組合ATMP [6]。此外， 醫(yī)院豁免（hospital exemption）條款下使用的ATMP，其生產(chǎn)過程也須遵循該指南文件規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

1.3 主要內(nèi)容

歐盟ATMP GMP 指南共分為17 個(gè)部分，涵蓋風(fēng)險(xiǎn)管理、人員、廠房、設(shè)備、文件、起始材料和原材料、生產(chǎn)、確認(rèn)與驗(yàn)證、批放行、質(zhì)量控制、外包、召回、重配、轉(zhuǎn)基因生物環(huán)境控制及自動(dòng)化生產(chǎn)等全流程的質(zhì)量管理要求。本文對(duì)除引言外的主要內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)梳理。

 

（1）基于風(fēng)險(xiǎn)的方法（risk based approach，RBA）?？紤]到ATMP 的復(fù)雜性，其風(fēng)險(xiǎn)大小因產(chǎn)品類型、起始材料特性和生產(chǎn)工藝復(fù)雜度而異。同時(shí)，ATMP領(lǐng)域處于科學(xué)創(chuàng)新前沿，技術(shù)變革快速?；诖耍?歐盟ATMPGMP 指南指出應(yīng)采用RBA，允許生產(chǎn)商根據(jù)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特定風(fēng)險(xiǎn)，制定相應(yīng)的控制和緩解措施。

 

（2）人員。歐盟ATMP GMP指南規(guī)定， 所有人員均應(yīng)接受GMP 原則培訓(xùn)，包括與其任務(wù)相關(guān)的初始培訓(xùn)和定期培訓(xùn)，如產(chǎn)品生產(chǎn)、檢測(cè)和可追溯性具體要求等方面的培訓(xùn)，無菌生產(chǎn)培訓(xùn)，以及針對(duì)處理轉(zhuǎn)基因生物的人員的額外培訓(xùn)等。在衛(wèi)生方面，需制定個(gè)人衛(wèi)生計(jì)劃，明確不同等級(jí)清潔區(qū)的服裝穿戴要求，并對(duì)員工進(jìn)行健康監(jiān)測(cè)，以確保參與ATMP 生產(chǎn)的人員健康狀況良好。為最大程度降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)限制所有人員的活動(dòng)范圍。此外，該指南還明確了關(guān)鍵人員（生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人和質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人等）的主要職責(zé)和工作內(nèi)容。

 

（3）廠房。歐盟ATMP GMP指南重點(diǎn)聚焦于生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)。對(duì)于生產(chǎn)區(qū)，該指南的規(guī)定主要涉及區(qū)域的設(shè)計(jì)建造、無菌環(huán)境、環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面。其中，設(shè)計(jì)建造主要強(qiáng)調(diào)布局合理，管道和其他公用設(shè)施的安裝應(yīng)避免造成凹陷、未密封的開口和難以清潔的表面。在無菌環(huán)境部分，該指南指出應(yīng)根據(jù)ISO 14644-1 對(duì)潔凈室和（或）潔凈空氣設(shè)備進(jìn)行分級(jí)，并明確了各等級(jí)允許的最大空氣顆粒濃度以及各等級(jí)無塵室的微生物污染限值。在環(huán)境監(jiān)測(cè)部分，該指南指出應(yīng)建立空氣微粒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以獲取評(píng)估潛在污染風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，確保無塵室內(nèi)的無菌環(huán)境，并明確了不同等級(jí)區(qū)域的最高限值和監(jiān)測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。在氣壓方面，出于隔離原因，特定區(qū)域（如使用具有復(fù)制能力的載體或致病菌時(shí)）需保持負(fù)壓。對(duì)于儲(chǔ)存區(qū)，該指南強(qiáng)調(diào)如果需要特殊的儲(chǔ)存條件（如特定溫度、濕度），應(yīng)加以監(jiān)測(cè)。此外，歐盟ATMPGMP 指南還涉及多產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)施相關(guān)規(guī)定，強(qiáng)調(diào)涉及不同起始材料和（或）成品的生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)就地（使用封閉系統(tǒng)）或及時(shí)分開，涉及傳染性病毒載體（如溶瘤病毒）的生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)在專門的生產(chǎn)隔離區(qū)域進(jìn)行。

 

（4）設(shè)備。歐盟ATMP GMP指南主要規(guī)定了設(shè)備的維護(hù)、清潔和修理等要求，同時(shí)強(qiáng)調(diào)應(yīng)限制設(shè)備的移動(dòng)，特別是不允許將設(shè)備從高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域轉(zhuǎn)移到其他區(qū)域，以最小化交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

 

（5）文件。歐盟ATMP GMP指南指出，與質(zhì)量保證體系相關(guān)的文件主要有規(guī)格文件（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程等）和記錄。該指南詳細(xì)列舉了ATMP 起始材料、原材料和成品的規(guī)格文件和記錄文件（收貨記錄、批生產(chǎn)記錄）應(yīng)包含的具體內(nèi)容，并明確了相關(guān)文件的保存期限。在可追溯性方面，該指南指出應(yīng)建立一個(gè)系統(tǒng)，對(duì)ATMP 所含細(xì)胞/ 組織（包括異種細(xì)胞）從捐獻(xiàn)、生產(chǎn)到向接收者交付成品的全過程進(jìn)行雙向追蹤，可追溯信息應(yīng)至少保存30 年。

 

（6）起始材料和原材料。歐盟ATMP GMP 指南明確了起始材料和原材料應(yīng)符合的相關(guān)規(guī)定，即原材料應(yīng)符合《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia）中關(guān)于用于生產(chǎn)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的生物源原料的規(guī)定；用作起始材料的人體細(xì)胞/ 組織或源于血液的細(xì)胞的捐贈(zèng)、采集和檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)符合歐盟2004/23/EC 或2002/98/EC 指令的規(guī)定。同時(shí)，該指南規(guī)定了生產(chǎn)商應(yīng)與供應(yīng)商商定起始材料和原材料的規(guī)格要求，并核查供應(yīng)商材料是否符合商定的規(guī)格。生產(chǎn)商的監(jiān)督和檢測(cè)水平需基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，與材料帶來的風(fēng)險(xiǎn)相匹配。此外，起始材料在供應(yīng)鏈中的污染風(fēng)險(xiǎn)必須被評(píng)估，特別是病毒、微生物以及傳染性海綿狀腦病等。此外，對(duì)于異種細(xì)胞/ 組織的其他注意事項(xiàng)，該指南也提出了相應(yīng)要求，主要包括：嚴(yán)格控制供體動(dòng)物的選擇，供體動(dòng)物應(yīng)健康且無特定病原體，應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的圈養(yǎng)設(shè)施中飼養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行健康監(jiān)測(cè)。

 

（7）種子批和細(xì)胞庫。對(duì)于無需供體與患者相匹配的異體產(chǎn)品，建議使用主種子批和工作種子批/ 細(xì)胞庫系統(tǒng)，并遵守歐盟ATMP GMP 指南的相關(guān)規(guī)定。

 

（8）生產(chǎn)。歐盟ATMP GMP指南重點(diǎn)聚焦于防止生產(chǎn)過程中的交叉污染，列舉了多項(xiàng)防止交叉污染的措施，如采用獨(dú)立的專門生產(chǎn)區(qū)域、封閉系統(tǒng)、一次性技術(shù)和適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦虻?。在無菌生產(chǎn)部分，涉及患者緊急用藥情形（即患者正在手術(shù)室中等待ATMP 給藥，材料采集和給藥之間的時(shí)間間隔非常短），該指南指出在此特殊情況下可在手術(shù)室中進(jìn)行ATMP 的生產(chǎn)。同時(shí)，該指南明確了無菌工藝模擬試驗(yàn)的相關(guān)要求，指出當(dāng)采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)ATMP 時(shí)，無菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟?？紤]到ATMP 適用人群有限、價(jià)格高昂，且存在生產(chǎn)頻率不高的情況，該指南指出若長(zhǎng)期不生產(chǎn)（即間隔超過1 年），則應(yīng)在重新開始生產(chǎn)前進(jìn)行3 次無菌工藝驗(yàn)證。在公用設(shè)施部分，歐盟ATMP GMP 指南對(duì)生產(chǎn)ATMP所用的水、醫(yī)用氣體和清潔蒸汽等提出了質(zhì)量要求。在包裝部分，該指南強(qiáng)調(diào)根據(jù)產(chǎn)品特性和儲(chǔ)存條件（如需在超低溫下存儲(chǔ)等）選擇適用的主包裝材料，以確保產(chǎn)品的完整性和質(zhì)量。

 

（9）確認(rèn)與驗(yàn)證。為確保產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)需對(duì)廠房和設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，并對(duì)清潔程序、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法和運(yùn)輸條件等進(jìn)行驗(yàn)證。在廠房和設(shè)備確認(rèn)方面，歐盟ATMP GMP 指南規(guī)定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定確認(rèn)的范圍和程度，并規(guī)定了具體的確認(rèn)程序。在清潔驗(yàn)證方面，應(yīng)對(duì)可重復(fù)使用的工具和與產(chǎn)品接觸的設(shè)備部件所采用的清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證，以證明特定清潔程序的有效性。在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方面，考慮到ATMP起始材料供應(yīng)有限，該指南指出工藝驗(yàn)證方法應(yīng)考慮到可獲得的組織/ 細(xì)胞數(shù)量，并應(yīng)側(cè)重于從每一批加工過程中獲得最大限度的工藝經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，該指南還提出了替代材料驗(yàn)證策略（使用替代材料進(jìn)行驗(yàn)證，并評(píng)估替代材料的代表性）和同步驗(yàn)證策略。檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證旨在確保檢驗(yàn)方法適用于預(yù)期目的，所有檢驗(yàn)方法均須在申請(qǐng)上市許可階段經(jīng)過驗(yàn)證。鑒于運(yùn)輸條件會(huì)對(duì)ATMP的質(zhì)量產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，該指南規(guī)定應(yīng)將運(yùn)輸條件予以書面明確，并證明所規(guī)定的運(yùn)輸條件（如溫度）是適宜的。

 

（10）質(zhì)量受權(quán)人和批次放行。歐盟ATMP GMP 指南介紹了批次放行程序的流程步驟，并重點(diǎn)介紹了2 種放行情形。第一種情形是在獲得質(zhì)量控制測(cè)試結(jié)果之前的批次放行，該指南指出可以分階段安排批次認(rèn)證和放行程序，但應(yīng)制定程序說明在產(chǎn)品放行后發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)采取的措施（包括與臨床試驗(yàn)人員聯(lián)絡(luò)等）。第二種情形是分散生產(chǎn)情況下的批次放行，為確保產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，需確定一個(gè)中心機(jī)構(gòu)來監(jiān)督分散的生產(chǎn)基地。此外，該指南還規(guī)定在特殊情況下，即充分考慮患者的替代選擇以及未接受ATMP的后果，認(rèn)為必須給予ATMP 以避免對(duì)患者造成直接重大危害時(shí)，生產(chǎn)商可應(yīng)主治醫(yī)生要求向其提供不合格產(chǎn)品，并通知相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

 

（11）質(zhì)量控制。歐盟ATMPGMP 指南主要對(duì)留樣進(jìn)行規(guī)定，明確了供者材料、物料及成品的留樣要求。考慮到供者材料的稀缺性或批量有限，該指南提出可適當(dāng)減少供者材料、成品留樣量；若無法留樣，應(yīng)當(dāng)在留樣記錄中附有成品的照片或標(biāo)簽副本。同時(shí)，因ATMP 有效期較短，該指南提出，應(yīng)采取適當(dāng)方法（如低溫凍存）或中間產(chǎn)品替代留樣方法來滿足留樣的預(yù)期目的。此外，還規(guī)定了應(yīng)實(shí)施持續(xù)穩(wěn)定性計(jì)劃，以驗(yàn)證在相關(guān)的儲(chǔ)存條件下，產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)仍符合規(guī)格要求。

 

（12）外包活動(dòng)。歐盟ATMPGMP 指南指出，外包給第三方的活動(dòng)（包括咨詢工作）應(yīng)受書面合同的約束，并詳盡闡述了合同受托方和委托方的義務(wù)。

 

（13）質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回。應(yīng)建立質(zhì)量缺陷投訴制度，以確保所有與質(zhì)量有關(guān)的口頭或書面投訴都得到記錄，并進(jìn)行徹底調(diào)查。同時(shí)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，明確收到投訴后應(yīng)采取的行動(dòng)，特別是確定質(zhì)量缺陷的潛在根本原因、評(píng)估質(zhì)量缺陷造成的風(fēng)險(xiǎn)、采取適當(dāng)糾正或預(yù)防措施的必要性、評(píng)估召回可能對(duì)向患者提供藥品造成的影響，以及應(yīng)進(jìn)行的內(nèi)部和外部溝通。同時(shí)，歐盟ATMP GMP 指南要求制定產(chǎn)品召回書面程序，包括如何啟動(dòng)召回，召回時(shí)應(yīng)通知對(duì)象（包括相關(guān)主管機(jī)構(gòu)和臨床機(jī)構(gòu)），以及如何處理召回的產(chǎn)品。除召回外，還可考慮采取其他降低風(fēng)險(xiǎn)的措施來管理質(zhì)量缺陷帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如向醫(yī)生傳遞適當(dāng)?shù)男畔ⅰ?/span>

 

（14）含轉(zhuǎn)基因生物或由轉(zhuǎn)基因生物組成的ATMP 的環(huán)境控制措施。ATMP 制備普遍涉及基因修飾，極易產(chǎn)生可復(fù)制型病毒、水平基因轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)基因生物意外釋放等風(fēng)險(xiǎn)。歐盟ATMP GMP指南對(duì)含有轉(zhuǎn)基因生物或由轉(zhuǎn)基因生物組成的ATMP 提出了額外的環(huán)境控制措施，主要是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果將產(chǎn)品分為對(duì)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)可忽略、低、中或高4 個(gè)級(jí)別，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別制定相應(yīng)的防護(hù)措施，并制定與風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)的應(yīng)急計(jì)劃，包括意外排放到環(huán)境中時(shí)應(yīng)采取的行動(dòng)。該計(jì)劃應(yīng)包括遏制、人員保護(hù)、清潔、去污、廢物管理等措施/程序，以及通知當(dāng)?shù)刂鞴懿块T和緊急服務(wù)部門（如適用）的措施/程序。

 

（15）批次放行后的產(chǎn)品重配。歐盟ATMP GMP 指南將產(chǎn)品重配界定為在批次放行后和給患者用藥前所開展的活動(dòng)，這些活動(dòng)不能被視為生產(chǎn)步驟，可在GMP環(huán)境之外的給藥場(chǎng)所（如醫(yī)院藥房）進(jìn)行，并列舉了與ATMP 相關(guān)的產(chǎn)品重配活動(dòng)實(shí)例。同時(shí)，為防止對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和療效等造成負(fù)面影響，該指南對(duì)生產(chǎn)商的義務(wù)進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定：一方面，生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)從批次放行到給患者用藥的整個(gè)過程所遵循的重配工藝進(jìn)行驗(yàn)證，即通過適當(dāng)?shù)难芯浚C明規(guī)定的重配工藝具有穩(wěn)定性和一致性。另一方面，生產(chǎn)商應(yīng)詳細(xì)、清晰地說明產(chǎn)品重配過程，以避免對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，當(dāng)重配過程涉及解凍時(shí)，應(yīng)說明在室溫下的等待時(shí)間、解凍過程中的溫度變化率、水浴的使用等。

 

（16）ATMP 的自動(dòng)化生產(chǎn)。隨著技術(shù)發(fā)展，ATMP 的自動(dòng)化生產(chǎn)已成為確保產(chǎn)品質(zhì)量、提高生產(chǎn)效率的重要手段。歐盟ATMP GMP 指南主要規(guī)定了生產(chǎn)商使用自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備的責(zé)任，確保自動(dòng)化設(shè)備適用于特定的預(yù)期用途。

 

02我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》制定歷程、適用范圍及主要內(nèi)容

2.1 制定歷程

為進(jìn)一步推動(dòng)細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展，基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知以及針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局）分別于2019 年11 月和2022 年1月發(fā)布了《GMP 附錄- 細(xì)胞治療產(chǎn)品》（征求意見稿）[7] 和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范- 細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》[8]。歷經(jīng)2 次公開征求意見及一系列評(píng)估工作后，國(guó)家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心于2022 年10 月發(fā)布《細(xì)胞指南（試行）》[4]，旨在進(jìn)一步細(xì)化和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求。

 

2.2 適用范圍

我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品從供者材料的運(yùn)輸、接收，到產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)，再到成品放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^程?！都?xì)胞指南（試行）》中涉及的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指按藥品批準(zhǔn)上市的、經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）制備而成的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品。

 

2.3 主要內(nèi)容

我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》共分為13 個(gè)部分，系統(tǒng)規(guī)定了細(xì)胞治療產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理要求，主要涵蓋人員，廠房、設(shè)施與設(shè)備，供者篩查與供者材料，生產(chǎn)管理，質(zhì)量管理，產(chǎn)品追溯系統(tǒng)等內(nèi)容。本文對(duì)除目的、法規(guī)依據(jù)、范圍、原則外的主要內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)梳理。

 

（1）人員?！都?xì)胞指南（試行）》規(guī)定，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)專業(yè)知識(shí)；強(qiáng)調(diào)從事相關(guān)工作的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護(hù)的培訓(xùn)并獲得授權(quán)；同時(shí)規(guī)定生產(chǎn)期間，從事載體生產(chǎn)的人員如未按規(guī)定采取有效的去污染措施不得進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域。

 

（2）廠房、設(shè)施與設(shè)備。《細(xì)胞指南（試行）》中，強(qiáng)調(diào)采用獨(dú)立的（專用）生產(chǎn)區(qū)域、儲(chǔ)存設(shè)備，尤其是直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體和使用含有傳染病病原體的供者材料用于生產(chǎn)的情形；強(qiáng)調(diào)采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓；指出密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級(jí)別可適當(dāng)降低，應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性。此外，該指南通過示例明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級(jí)別要求。

 

（3）供者篩查與供者材料?！都?xì)胞指南（試行）》主要對(duì)企業(yè)的職責(zé)進(jìn)行了規(guī)定，如企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供者篩查、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及供者材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)建立對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估、認(rèn)可的操作規(guī)程，并與經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議；應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運(yùn)輸、接收等的書面要求，詳細(xì)說明供者材料的采集方法、保存和運(yùn)輸條件以及接收標(biāo)準(zhǔn)等；同時(shí)規(guī)定每批接收的供者材料的檢查內(nèi)容。

 

（4）物料與產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料來源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

 

（5）生產(chǎn)管理?！都?xì)胞指南（試行）》明確了細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能材料的無菌工藝模擬試驗(yàn)要求，以及細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的要求；從非密閉系統(tǒng)和密閉系統(tǒng)2 個(gè)角度提出了防止污染和交叉污染的控制措施；規(guī)定生產(chǎn)過程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識(shí)，以盡可能防止混淆和差錯(cuò)；要求明確生產(chǎn)過程中中間產(chǎn)品和物料轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊要求，如溫度、時(shí)限等，并進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)控和記錄。

 

（6）質(zhì)量管理?！都?xì)胞指南（試行）》對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品供者材料、關(guān)鍵物料和成品留樣，及產(chǎn)品放行前質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了規(guī)定；明確細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后5 年，供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識(shí)別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少保存30 年。此外，該指南還指出，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報(bào)告，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)產(chǎn)品召回。

 

（7）產(chǎn)品追溯系統(tǒng)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和雙向追溯系統(tǒng)，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性和可追溯性；同時(shí)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時(shí)交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。

 

（8）其他?！都?xì)胞指南（試行）》指出，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊(cè)，若產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需現(xiàn)場(chǎng)配制，應(yīng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇方法、配制環(huán)境、無菌操作要求等。

 

03歐盟ATMP GMP 指南與我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》對(duì)比分析

3.1 共性分析

經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)， 歐盟ATMPGMP 指南與我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》基本原則一致，均體現(xiàn)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念。同時(shí)，二者在主要內(nèi)容的制定方面均充分考慮了此類產(chǎn)品的特性，提出了更為適宜的要求，如建立雙向追溯系統(tǒng)，以確保供者材料或成品與患者之間的匹配性及可追溯性等。此外，歐盟ATMP GMP 指南與我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》均適用于ATMP 的生產(chǎn)。二者均將供體材料（如細(xì)胞、組織等）視為起始材料，并重點(diǎn)規(guī)定了生產(chǎn)商和供應(yīng)商的職責(zé)，包括簽訂質(zhì)量協(xié)議、核查材料、建立追溯體系等。在供體材料采集方面，歐盟ATMP GMP 指南通過援引已有指令（2004/23/EC 和2002/98/EC）來規(guī)范細(xì)胞/ 組織的采集等環(huán)節(jié)；我國(guó)對(duì)于細(xì)胞/ 組織的采集尚未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，而是要求企業(yè)建立供體材料的采集要求并提供相應(yīng)培訓(xùn)。

 

3.2 差異分析

（1）歐盟ATMP GMP 指南在監(jiān)管體系中具有獨(dú)立性的特點(diǎn)。形式上，該指南以獨(dú)立文件的形式被納入現(xiàn)行歐盟藥品GMP 指南第Ⅳ部分，而非以附錄的方式依附于既有章節(jié)，從而在形式上與傳統(tǒng)藥品GMP 體系分離。同時(shí)，該指南明確指出，除特殊援引情況外， 傳統(tǒng)藥品GMP 規(guī)定[ 如歐盟2001/83/EC 指令第47 條及法規(guī)(EU) 536/2014 第63(1) 條] 不適用于ATMP， 進(jìn)一步確保其監(jiān)管邏輯與合規(guī)框架的獨(dú)立運(yùn)作，避免不適用條款的干擾。內(nèi)容上，該指南構(gòu)建了面向ATMP 的完整質(zhì)量管理體系，涵蓋人員、廠房、設(shè)備、文件、起始材料和原材料、生產(chǎn)、確認(rèn)與驗(yàn)證、產(chǎn)品放行、質(zhì)量控制、產(chǎn)品外包、產(chǎn)品召回、產(chǎn)品重配、全生命周期可追溯性等全部要素，還涉及種子批和細(xì)胞庫、自動(dòng)化生產(chǎn)、轉(zhuǎn)基因生物環(huán)境控制相關(guān)內(nèi)容，并納入臨床試驗(yàn)用ATMP的相關(guān)要求，無須依賴其他GMP部分或既有附錄予以補(bǔ)全。

 

而我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》側(cè)重于強(qiáng)調(diào)針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊性所制定的相應(yīng)要求，在滿足該指南要求的同時(shí)，還應(yīng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》[9] 及其附錄，如附錄1《無菌藥品》[10]、附錄3《生物制品》[11]，并參考附錄4《血液制品》[12] 的相關(guān)內(nèi)容，臨床試驗(yàn)用樣品還應(yīng)滿足《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》附錄[13] 的要求。同時(shí)，因細(xì)胞治療產(chǎn)品供者材料的特殊性，其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家生物安全和人類遺傳資源管理的相關(guān)規(guī)定[14]。此外，相較于歐盟ATMP GMP指南，我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》在快速放行和特殊放行相關(guān)規(guī)定、產(chǎn)品重配、產(chǎn)品召回、轉(zhuǎn)基因生物環(huán)境控制措施等方面的要求，有待結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)一步完善細(xì)化（表1）。

 

（2）歐盟ATMP GMP 指南具有基于風(fēng)險(xiǎn)的靈活性特點(diǎn)。該指南通過引入RBA，授權(quán)生產(chǎn)商依據(jù)產(chǎn)品的生物學(xué)特征、工藝復(fù)雜性與臨床獲益- 風(fēng)險(xiǎn)比，動(dòng)態(tài)調(diào)整GMP 條款的嚴(yán)格程度。在確保關(guān)鍵質(zhì)量屬性受控的前提下，該機(jī)制允許以科學(xué)證據(jù)為堅(jiān)實(shí)依據(jù)，對(duì)非關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行合理簡(jiǎn)化，從而在風(fēng)險(xiǎn)可接受區(qū)間內(nèi)顯著降低合規(guī)性負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新與安全的協(xié)同優(yōu)化。歐盟ATMPGMP 指南專設(shè)第二章引入RBA，并列舉了一些RBA 應(yīng)用實(shí)例。我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》在少許條款中體現(xiàn)了RBA 理念。例如，針對(duì)ATMP 供者材料的稀缺性，提出了工藝驗(yàn)證使用替代材料驗(yàn)證或同步驗(yàn)證；提出可適當(dāng)減少供者材料、成品留樣量，或采取中間產(chǎn)品替代留樣方法，以及密閉系統(tǒng)生產(chǎn)可在較低潔凈級(jí)別環(huán)境中進(jìn)行等。

 

04思考與展望

4.1 適時(shí)提高《細(xì)胞指南（試行）》地位，增強(qiáng)文件法律約束力

歐盟ATMP GMP 指南由歐盟委員會(huì)依據(jù)法規(guī)(EC)1394/2007 頒布實(shí)施， 作為歐盟藥品GMP 指南的第Ⅳ部分發(fā)布。該指南在內(nèi)容上構(gòu)建了面向ATMP 的完整質(zhì)量管理體系。相較之下，我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》屬于技術(shù)指南，法律層級(jí)較低，約束力有限。截至2025 年8 月30 日，我國(guó)已有8 款細(xì)胞治療產(chǎn)品[ 包括7 款嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptorT cell，CAR-T） 產(chǎn)品、1 款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品] 和3 款基因治療產(chǎn)品上市，相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)不斷積累?；诖耍煽紤]適時(shí)提高該指南的法律層級(jí)，將其上升為部門規(guī)章或列為GMP 專項(xiàng)附錄，提高我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定的約束力，從而更好地保障此類產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

4.2 拓展《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍

在適用范圍方面， 歐盟ATMP GMP 指南適用于已獲得上市許可的ATMP 和研究用ATMP，涵蓋4 種類型的產(chǎn)品，其適用范圍更為廣泛；而我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍僅為按藥品批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品?；诖?，建議結(jié)合2025 年6 月國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《先進(jìn)治療藥品的范圍、歸類和釋義（征求意見稿）》[15]，進(jìn)一步拓展《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍，納入符合藥品相關(guān)管理規(guī)定，按照藥品的路徑進(jìn)行研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用和監(jiān)管，且經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在人體內(nèi)發(fā)揮預(yù)期功能的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品，以及采用其他基于微生物、細(xì)胞、基因或組織工程等創(chuàng)新技術(shù)/ 方法生產(chǎn)的藥品。

 

目前， 我國(guó)已有大量的ATMP 臨床試驗(yàn)正在開展，結(jié)合《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》附錄的發(fā)布，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制定針對(duì)臨床試驗(yàn)用ATMP 的專項(xiàng)GMP 附錄，確保臨床試驗(yàn)用ATMP 安全，更好地促進(jìn)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。

 

4.3 結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，優(yōu)化《細(xì)胞指南（試行）》具體條款

對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》在供者材料篩選檢測(cè)、文件管理、產(chǎn)品召回、產(chǎn)品使用前重配、緊急用藥的GMP豁免與替代、轉(zhuǎn)基因生物環(huán)境控制措施等方面有待進(jìn)一步優(yōu)化完善。針對(duì)具體條款的優(yōu)化建議如下：①鑒于我國(guó)細(xì)胞/ 組織的采集和回輸主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)進(jìn)行，建議由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，或國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家藥監(jiān)局制定人體細(xì)胞/ 組織捐贈(zèng)、采集、檢測(cè)、存儲(chǔ)及回輸?shù)认嚓P(guān)規(guī)定。此外，建議在現(xiàn)有《細(xì)胞指南（試行）》基礎(chǔ)上，從生產(chǎn)企業(yè)的角度增加供者材料篩選、檢測(cè)、確定等的具體要求，確保進(jìn)入生產(chǎn)流程的供者材料符合相關(guān)質(zhì)量要求。②建立細(xì)胞治療產(chǎn)品召回程序。建議制定詳細(xì)的產(chǎn)品召回措施，明確召回的啟動(dòng)條件、實(shí)施流程、召回產(chǎn)品的處理方式以及召回效果的評(píng)估方法等，提高召回的可操作性和有效性，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者的影響。③增加細(xì)胞治療產(chǎn)品使用前重配相關(guān)規(guī)定。明確生產(chǎn)商的具體職責(zé)，要求其制定產(chǎn)品重配的操作規(guī)程和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，明確重配的條件、操作流程和質(zhì)量要求，并為醫(yī)護(hù)人員提供操作培訓(xùn)，確保產(chǎn)品安全使用。

 

此外，隨著相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，未來可考慮制定緊急用藥情況下的GMP 豁免與替代方案。建議在評(píng)估豁免或替代方案合理性的基礎(chǔ)上，允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)和（或）生產(chǎn)企業(yè)免除或替代《細(xì)胞指南（試行）》的部分要求，但應(yīng)當(dāng)明確申請(qǐng)條件、審評(píng)審批程序、時(shí)間限制以及后續(xù)監(jiān)管措施，在風(fēng)險(xiǎn)可知、過程可控、后果可擔(dān)的前提下，以患者為中心，在保障患者生命健康權(quán)與治療可及性之間取得必要的平衡。同時(shí)，逐步考慮處理含有或由轉(zhuǎn)基因生物組成的ATMP 對(duì)環(huán)境的影響，制定環(huán)境控制措施，以確保產(chǎn)品質(zhì)量、人員安全。

 

05結(jié)    語

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)確保臨床用藥安全、有效與質(zhì)量可控至關(guān)重要。本文系統(tǒng)梳理并比較了歐盟ATMP GMP指南與我國(guó)《細(xì)胞指南（試行）》的適用范圍及核心內(nèi)容。歐盟ATMP GMP 指南具有適用范圍廣泛、獨(dú)立于傳統(tǒng)藥品GMP 體系、構(gòu)建了覆蓋ATMP 全生命周期的完整質(zhì)量管理體系，以及實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的靈活監(jiān)管策略等顯著特點(diǎn)。隨著我國(guó)在細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量管理方面經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累，建議適時(shí)啟動(dòng)《細(xì)胞指南（試行）》的修訂工作，包括提升文件層級(jí)，將其上升為部門規(guī)章或列為GMP專項(xiàng)附錄；結(jié)合現(xiàn)有指南，適當(dāng)拓展其適用范圍；重點(diǎn)完善供者篩選與檢測(cè)、產(chǎn)品召回與重配等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的管理要求，以進(jìn)一步規(guī)范生產(chǎn)過程，切實(shí)保障患者用藥安全。