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摘要

氘代藥物是將藥物分子中特定位置的氫原子換為氘原子的新興藥物。利用C—D較C—H鍵更高的穩(wěn)定性，顯著改善藥物的代謝特性、藥效及安全性。氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（DKIE）使得氘代藥物在藥代動(dòng)力學(xué)、毒性代謝產(chǎn)物調(diào)控、藥物間相互作用抑制以及手性結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文系統(tǒng)總結(jié)了5種已上市和2種處于上市申請(qǐng)中的氘代藥物，分析其結(jié)構(gòu)的改造策略與藥理優(yōu)勢(shì)；同時(shí)全面梳理了全球24個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的氘代藥物，涵蓋抗腫瘤、抗病毒、精神類(lèi)疾病以及消化性疾病等多個(gè)領(lǐng)域的疾病治療。通過(guò)比較原型藥物和氘代藥物在結(jié)構(gòu)特征、藥效和安全性等方面的差異，系統(tǒng)總結(jié)氘代藥物的研發(fā)進(jìn)展。旨在為氘代藥物的開(kāi)發(fā)提供全面的視角，啟發(fā)該類(lèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)思路。

關(guān)鍵詞

氘代藥物；氘動(dòng)力同位素效應(yīng)；藥物代謝；藥動(dòng)學(xué)

氘代藥物通過(guò)將藥物分子中特定位置上的氫原子換成氘原子而形成的新興藥物，使其較原型藥物具有更高的穩(wěn)定性和更低的毒性。研究表明，氘在人體中的毒性是極低，在人的體液中含有高達(dá)23%的重水（D2O）時(shí)，短期內(nèi)未見(jiàn)毒副作用。

氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（deuterium kinetic isotope effect，DKIE）是由于氘（D）的原子質(zhì)量是氫（1H）的2倍，相比于C—H鍵，C—D鍵的振動(dòng)頻率更低，基態(tài)能量更低，導(dǎo)致在代謝過(guò)程中鍵斷裂所需活化能更高，從而降低反應(yīng)速率。因此，氘代修飾可以改變藥物在體內(nèi)的代謝速度、代謝位置甚至代謝途徑。氘代的初衷是為了提高化合物的代謝穩(wěn)定性，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，DKIE還能優(yōu)化氘代藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，包括減少毒性代謝產(chǎn)物，增加活性代謝物，穩(wěn)定手性結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)半衰期，降低給藥頻率，抑制藥物間的相互作用等優(yōu)點(diǎn)。

隨著氘代技術(shù)的快速發(fā)展，氘代藥物的研發(fā)日益受到醫(yī)藥行業(yè)的重視。多家以氘代藥物為核心的新藥開(kāi)發(fā)公司相繼涌現(xiàn)，如奧斯派克斯（Auspex）與康賽特（Concert）公司都是通過(guò)研發(fā)氘代藥物起家的小型生物制藥公司。全球首個(gè)氘代藥物氘丁苯那嗪（Deutetrabenazine，DBTZ，商品名：安泰坦），即是Auspex公司被梯瓦（Teva）公司收購(gòu)后共同研發(fā)的。此外，輝瑞、強(qiáng)生、諾華、默克、阿斯利康、羅氏、禮來(lái)及百時(shí)美施貴寶等跨國(guó)制藥公司也開(kāi)始布局氘代藥物研發(fā)。目前已有多個(gè)氘代藥物成功上市，并有20多個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

本文對(duì)已上市和正在臨床階段的氘代藥物進(jìn)行系統(tǒng)綜述，對(duì)比分析了原型藥物和氘代藥物在結(jié)構(gòu)、藥效、安全性等方面的差異，并對(duì)近年來(lái)處于研發(fā)階段的氘代藥物進(jìn)行了全面的總結(jié)和展望。

1氘代藥物的研發(fā)進(jìn)展

1.1 已上市的氘代藥物

近年來(lái)，氘代藥物的快速發(fā)展，氘代已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要策略之一。繼全球首個(gè)氘代藥物氘丁苯那嗪（2）成功上市以來(lái)，已有多個(gè)氘代藥物相繼獲批，包括甲磺酸多納非尼（Donafenib，商品名：澤普生，4）、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116，商品名：民得維，7）、氘可來(lái)昔替尼（Deucravacitinib，商品名：頌狄多，9）、氘代蘆可替尼（Deuruxolitinib，商品名：Leqselv，11）。目前還有2個(gè)氘代藥物正處于申請(qǐng)上市階段，分別為氘恩扎魯胺（Deutenzalutamide、HC-1119，13）和氘替卡托（Deutivacaftor，15），如圖1所示。

2017年，氘代丁苯那嗪（2）以6、9、12mg規(guī)格的片劑上市，并于2020年在我國(guó)獲批。其原型藥物丁苯那嗪（Tetrabenazine，TBZ，1）早在2008年就獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于亨廷頓病相關(guān)舞蹈癥（Huntington's disease，HD）的治療。HD是一種嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病，主要由第四號(hào)染色體上CAG三核苷酸重復(fù)序列過(guò)度擴(kuò)張(重復(fù)可達(dá)37次)引起，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損和舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)。丁苯那嗪和氘丁苯那嗪均為囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（vesicular monoamine tansporter2, VMAT2）抑制劑，其作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)紋狀體中多巴胺、5-羥色胺和腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的含量，抑制酪氨酸羥化酶和VMAT2的表達(dá)，調(diào)控酪氨酸羥化酶和突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)以降低多巴胺的合成和釋放，從而減輕HD患者的舞蹈癥癥狀。氘丁苯那嗪是將丁苯那嗪9號(hào)和10號(hào)位的兩個(gè)甲氧基替換為2個(gè)三氘代甲氧基。因C—D鍵的氧化代謝速率約為C—H鍵的10%，導(dǎo)致活性代謝物的降解速度減慢，清除率明顯減少，藥物的半衰期從原形藥物的2~8h延長(zhǎng)至9~10h，從而顯著減少給藥頻次和劑量，提升患者依從性。研究顯示，氘丁苯那嗪的耐受性明顯優(yōu)于丁苯那嗪，其引起的中度至重度不良事件和神經(jīng)精神不良事件（包括躁動(dòng)、靜坐不能、抑郁、嗜睡、失眠和帕金森癥等）的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于丁苯那嗪。基于FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)的安全性分析表明，氘代修飾優(yōu)化了藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，在減少了給藥劑量和頻次的同時(shí)，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)較原型藥物丁苯那嗪相比有所下降。

甲苯磺酸多納非尼（4）是由澤璟制藥（Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals）自主研發(fā)的的1類(lèi)創(chuàng)新藥，于2021年通過(guò)優(yōu)先審評(píng)在我國(guó)獲批上市，用于治療晚期（無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性）肝細(xì)胞癌，規(guī)格為0.1g的片劑，并于2022年8月擴(kuò)展適應(yīng)證至進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。其發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制為：①直接抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)（絲/蘇氨酸蛋白激酶，絲裂原活化蛋白激酶，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）傳遞途徑；②間接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管形成。其原型藥物索拉非尼（Sorafenib，3）是晚期肝癌的一種極好的治療方法，但其潛在的不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。作為索拉非尼的氘代衍生物，多納非尼通過(guò)將吡啶酰甲胺替換為吡啶酰三氘代甲胺改善了藥物代謝特性。多納非尼的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，因其不易被肝藥酶所代謝、血漿暴露量較高、藥物達(dá)峰時(shí)間更快、半衰期更長(zhǎng)、毒性代謝產(chǎn)物減少，從而具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。多納非尼的抗腫瘤作用機(jī)制和索拉非尼基本一致，在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性與索拉非尼相類(lèi)似。一項(xiàng)臨床Ⅰ期研究表明，多納非尼和索拉非尼的半衰期相似，但多次給藥后，多納非尼的AUC0-12h略高于相同劑量的索拉非尼。一項(xiàng)關(guān)于多納非尼的臨床研究表明，多納非尼組與索拉非尼組相比，多納非尼組患者藥物相關(guān)3級(jí)以上不良事件發(fā)生率明顯降低（38%vs50%，P=0.0018）。在具有良好的療效和安全性的前提下，體內(nèi)抗腫瘤活性明顯優(yōu)于索拉非尼，索拉非尼在全球患者的中位總生存期（mOS）為10.7~14.7個(gè)月，在中國(guó)或亞洲患者中為6.5~11.4個(gè)月。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，多納非尼mOS（12.1個(gè)月）顯著長(zhǎng)于索拉非尼（10.3個(gè)月）。

氫溴酸氘瑞米德韋（7）是一種廣譜病毒復(fù)制抑制劑，規(guī)格為0.1g的片劑，由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合研發(fā)，用于治療成年人新型冠狀病毒感染。該藥于2021年在烏茲別克斯坦首次獲批，2023年在中國(guó)上市。其原型藥物瑞德西韋（Remdesivir，6）因近乎完全的首過(guò)效應(yīng)，導(dǎo)致其口服制劑的生物利用度差，僅能通過(guò)靜脈注射給藥，臨床使用不便，患者依從性低；瑞德西韋還具有肝靶向會(huì)導(dǎo)致肝毒性，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高。GS-441524（5）是瑞德西韋和VV116的母體結(jié)構(gòu)，也是瑞德西韋的代謝形式，表現(xiàn)出與瑞德西韋相似甚至更強(qiáng)的治療新冠病毒感染的能力。Xie等通過(guò)前藥的設(shè)計(jì)思路，合成GS-441524的類(lèi)似物，以提高口服利用度。VV116則是通過(guò)酯前藥策略以及異丁酸酯前藥修飾核糖的羥基的兩種思路合成的GS441524類(lèi)似物。GS-441524的EC50為0.59μmol·L-1，經(jīng)改造后的VV116的EC50值為0.39μmol·L-1，明顯優(yōu)于GS-441524。帕克洛維是由輝瑞于2021年上市，用于治療新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease2019，COVID-19），2022年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應(yīng)急特別批準(zhǔn)的進(jìn)口注冊(cè)，用于COVID-19的臨床治療。氫溴酸氘瑞米德韋與帕克洛維（Paxlovid，8）藥效相似，但與帕克洛維不同，氫溴酸氘瑞米德韋能降低主要代謝途徑，且不抑制主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這在一定程度上增加半衰期，減少了給藥頻率。

氘可來(lái)昔替尼（9）是由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司（Bristol Myers Squibb Co. ）研發(fā)的全球首個(gè)酪氨酸激酶-2（TYK-2）變構(gòu)抑制劑，其6mg規(guī)格片劑于2022年獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。該藥隨后在日本、加拿大和澳大利亞獲批，上市并于2023年3月和10月在歐盟與中國(guó)獲批。銀屑病作為全球高發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，以持續(xù)性免疫異常激活導(dǎo)致的角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖與分化障礙為特征，可發(fā)生于任何年齡段，對(duì)社會(huì)公共衛(wèi)生體系及患者生活質(zhì)量構(gòu)成顯著負(fù)擔(dān)。TYK-2是Janus激酶（JAK）家族的一員，通過(guò)調(diào)節(jié)Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號(hào)通路參與Ⅰ型干擾素、IL-12和IL-23等細(xì)胞因子介導(dǎo)，在內(nèi)源性免疫細(xì)胞的分化和免疫反應(yīng)中發(fā)揮不可或缺的作用。氘可來(lái)昔替尼對(duì)TYK2的選擇性遠(yuǎn)高于JAK1/2/3，心血管事件或靜脈血栓栓塞不良反應(yīng)發(fā)生概率低，安全性更高耐受性良好。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，該藥激酶的選擇性極高，同時(shí)降低了基因KCNH2（hERG）的抑制（IC50>100μmol·L-1），且具有出色的代謝穩(wěn)定性和細(xì)胞滲透性、較高的全身暴露水平和生物利用度。藥動(dòng)學(xué)及安全性研究表明，氘可來(lái)昔替尼對(duì)于中度至重度斑塊型銀屑病治療具有良好的耐受性和安全性，在癥狀改善與生活質(zhì)量指標(biāo)方上表現(xiàn)出顯著臨床獲益。其適應(yīng)證可擴(kuò)展至銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。

氘代蘆可替尼（11）是由印度太陽(yáng)制藥公司（Sun Pharmaceutical Industries Ltd. ）研發(fā)的新型JAK1/JAK2抑制劑，其8mg規(guī)格的口服片劑于2024年7月獲FDA批準(zhǔn)用于治療中重度斑禿在美國(guó)上市。其原型藥物蘆可替尼（Ruxolitinib，又名魯索利替尼、魯索替尼，10），也是一款口服JAK1/2抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化，并證明也可誘導(dǎo)頭發(fā)再生，但其不良反應(yīng)較大，且可生長(zhǎng)頭發(fā)的持續(xù)時(shí)間較短，作為蘆可替尼的氘代衍生物，氘代蘆可替尼在誘導(dǎo)頭發(fā)再生方面有突出的療效，并可延長(zhǎng)頭發(fā)生長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。雖然在治療斑禿相關(guān)的JAK抑制劑都具有一定的不良反應(yīng)，包括痤瘡、頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染等，但氘代蘆可替尼的不良反應(yīng)較其他口服JAK抑制劑小，在1.5h內(nèi)可達(dá)到血漿濃度峰值，口服吸收好，生物利用度高達(dá)到90%。

除已上市品種外，氘恩扎魯胺和氘替卡托正處在申請(qǐng)上市的階段。

成都海創(chuàng)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的氘恩扎魯胺（13）（40mg膠囊劑）作為恩扎魯胺（商品名：安可坦，Xtandi，12）的氘代升級(jí)版正在申請(qǐng)上市用于治療前列腺癌氘代藥物，恩扎魯胺是廣泛用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)耐藥前列腺癌（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)耐藥前列腺癌（mCRPC）的第二代AR抑制劑。氘恩扎魯胺的III期臨床研究表明其給藥后，細(xì)胞內(nèi)代謝明顯減慢，血漿濃度明顯升高，腦暴露減少；給藥劑量較恩扎魯胺顯著減少，從而降低副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。并且在Ⅰ期試驗(yàn)中就已發(fā)現(xiàn)，與恩扎魯胺相比，氘恩扎魯胺的腦暴露減少，降低癲癇及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關(guān)副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

氘替卡托（15）是作用于治療囊性纖維化（CF）的新一代vanza三聯(lián)療法（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯(lián)療法）的組成藥物，其原型藥物是Trikafta三聯(lián)療法（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）中的ivacaftor（14）。已在3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，改善了Trikafta三聯(lián)療法的藥動(dòng)學(xué)（PK）特征，從而提高了療效。Deutivacaftor在臨床實(shí)驗(yàn)中代號(hào)為VX-561（Vertex公司收購(gòu)之前稱(chēng)為CTP-656），該藥單獨(dú)研究適應(yīng)證為銀屑病及囊性纖維化還處在臨床Ⅲ期。

1.2 臨床發(fā)展階段的氘代藥物

在美國(guó)、中國(guó)、歐盟臨床藥物試驗(yàn)等數(shù)據(jù)庫(kù)中，使用關(guān)鍵詞“deuterium”“deu”“deuterated”“deuteration”“氘”“氘代”檢索后，進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。此外，在PubMed和SciFinder數(shù)據(jù)庫(kù)上對(duì)相關(guān)已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了檢索。截至2024年底，全球正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的氘代藥物共有24個(gè)，其中處于臨床III期的藥物有6個(gè)，處于臨床Ⅱ期的有12個(gè)，處于臨床Ⅰ期的有6個(gè)。氘代藥物的治療領(lǐng)域十分廣泛，涉及腫瘤性疾病、病毒感染、精神類(lèi)疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病以及罕見(jiàn)病的治療，具體情況如表1所示，其中奧卡替尼、CTP-730、CYB004、氘代帽柱木堿（Deuterated Mitragynine）尚未披露具體結(jié)構(gòu)，其他臨床階段的氘代藥物結(jié)構(gòu)如圖2所示。

2氘代藥物的優(yōu)勢(shì)

上文已系統(tǒng)總結(jié)了上市和臨床階段的氘代藥物，不僅驗(yàn)證了氘代技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)中的可行性，也展示了其氘代改造在新藥研發(fā)中的潛力。通過(guò)精準(zhǔn)選擇藥物分子氘代位點(diǎn)，該技術(shù)主要從4個(gè)方面起到“減毒增效”的作用：調(diào)控藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征，延長(zhǎng)半衰期；改善代謝途徑，減少毒副作用或增加活性代謝物；抑制藥物間的相互作用，通過(guò)穩(wěn)定分子結(jié)構(gòu)降低酶促反應(yīng)；以及維持立體化學(xué)穩(wěn)定性，抑制手性藥物異構(gòu)體轉(zhuǎn)化。下面將結(jié)合典型示例，從這4個(gè)方面進(jìn)行深入探討。

2.1 改善藥代動(dòng)力學(xué)特征

氘代藥物因DKIE，其C—D鍵的裂解速率不足C—H鍵的十分之一。因此這種分子層面的化學(xué)修飾可能深刻改變了藥物的代謝。例如，在藥物代謝過(guò)程中，Ⅰ期氧化中C—D氧化裂解的速率較慢（如果C—D是代謝位點(diǎn)的一部分）會(huì)影響氧化速率常數(shù)，隨后也會(huì)影響Ⅱ期偶聯(lián)的速率。同時(shí)DKIE還會(huì)影響氘代分子與代謝酶的相互作用，尤其是細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450)催化的代謝反應(yīng)，從而減緩氘代分子的代謝過(guò)程。此外，氘代藥物也會(huì)影響其他酶催化的氧化反應(yīng)，如單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、多巴胺β羥化酶（dopamineβ-Hydroxylase，DBH）、醛氧化酶、氨基脲敏感性胺氧化酶和賴(lài)氨酰氧化酶等。因此，氘代改造后藥物的系統(tǒng)暴露性（Systemic Exposure，用AUC表示）和血漿峰濃度（Cmax）增加，半衰期（t1/2）延長(zhǎng)，清除率（clearance）降低，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，從而減少了給藥次數(shù)，大大提高了患者的依從性。因獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征，該類(lèi)改造藥物最多，例如已上市的氘丁苯那嗪（2）、HC-1119（13）、氘替卡托（15）；臨床階段的VX-561（15）、VX-984（17）、CTP-499（29）以及尚在研究階段的SD-1077（34）、氘代西地那非（35）、氘代羅非昔布（36）等。

氘丁苯那嗪（2）的體外試驗(yàn)結(jié)果顯示：其與丁苯那嗪具有高度相似的VMAT2親和力特征，氘代并未改變?cè)兴幬锼幚碜饔?。但通過(guò)將丁苯那嗪的—OCH3基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)?mdash;OCD3后，由于—OCD3鍵斷裂所需活化能較-OCH3強(qiáng)8倍，氘丁苯那嗪表現(xiàn)出更強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，這種結(jié)構(gòu)修飾降低了CYP2D6對(duì)α-HTBZ和β-HTBZ的代謝分解，從而減少了低活性的O-去甲基化代謝物的形成，使活性代謝物半衰期加倍。FDA的動(dòng)物藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，（氘）丁苯那嗪苯基環(huán)中的兩個(gè)甲氧基（—OCH3）基團(tuán)是主要代謝位點(diǎn)。在第1階段代謝中，這些基團(tuán)被去甲基化為酚類(lèi)（—OH）基團(tuán)；在第2階段，這些兒茶酚/苯酚代謝物通過(guò)葡萄糖醛酸結(jié)合從體循環(huán)中清除。在氘代丁苯那嗪中的—OCD3基團(tuán)能夠抵抗代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯酚，如圖3所示。因此，相較于丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪可以在較低的劑量給下，實(shí)現(xiàn)活性代謝物α和β-HTBZ的全身暴露時(shí)間增加，展現(xiàn)出顯著的劑量?jī)?yōu)勢(shì)。

Vertex公司專(zhuān)注于氘代藥物研發(fā)，其開(kāi)發(fā)的氘代候選藥物VX-561和VX-984均進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。VX-561（d9-ivacaftor，15）用于治療囊性纖維化，其原型藥物為Ivacaftor（14）。Ivacaftor的氘代衍生物包括d9-ivacaftor（15）和d18-ivacaftor（33）。兩者的藥理活性在不同的物種中存在差異：在大鼠中d18-ivacaftor的體內(nèi)藥物暴露量高于d9-ivacaftor，而在狗中則相反。人體實(shí)驗(yàn)表明，d9-ivacaftor的藥物暴露量高于d18-ivacaftor。VX-561的首次人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，健康受試者口服25 mg Ivacaftor和VX-561，VX-561的AUC、Cmax、t1/2均呈增加趨勢(shì)。氘代未改變化合物的內(nèi)在藥理活性，但是通過(guò)減緩CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反應(yīng)降低代謝速度，延長(zhǎng)其體內(nèi)存留時(shí)間。體外和體內(nèi)的研究均表明，氘代類(lèi)似物的代謝降低，從而增加藥物的體循環(huán)暴露量。與ivacaftor相比，VX-561的原形藥物與代謝產(chǎn)物（M1和M6，M表示藥動(dòng)學(xué)研究中藥物代謝物的名稱(chēng)代號(hào)）的暴露量比值增加至約3倍，進(jìn)一步驗(yàn)證了氘代修飾對(duì)PK特征的影響。VX-984（17）是一種DNA依賴(lài)性蛋白激酶（DNA-PK）抑制劑，通過(guò)抑制DNA-PK發(fā)揮抗腫瘤作用，I期試驗(yàn)中成功治療了復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌。氘代修飾可有效減少醛氧化酶（aldehyde oxidase，AO）介導(dǎo)的代謝，降低腎清除率，從而提高Cmax和t1/2，而達(dá)峰時(shí)間（tmax）不受影響。

氘代蘆可替尼（11）是Concert公司（現(xiàn)已被印度太陽(yáng)制藥公司收購(gòu)）最新上市的氘代藥物，相對(duì)于其原型藥物蘆可替尼（10），它可以避免通環(huán)戊基環(huán)相關(guān)的廣泛氧化代謝，從而延長(zhǎng)了藥物的半衰期，增強(qiáng)了治療效果。另一款進(jìn)入臨床Ⅱ期的氘代藥物CTP-499（29），主要用于治療糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟疾病，并具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理活性。其活性代謝產(chǎn)物為1-[(S)-5-羥基己基]-3, 7-二甲基黃嘌呤（1-[(S)-5-hydroxylhexyl]-3, 7-dimethylxanthine，HDX），CTP-499是根據(jù)HDX進(jìn)行氘代優(yōu)化。臨床前及臨床數(shù)據(jù)表明，相較于原型藥物己酮可可堿，CTP-499的系統(tǒng)暴露水平顯著提高，半衰期延長(zhǎng)，藥效增強(qiáng)，同時(shí)給藥次數(shù)減少。

除已進(jìn)入臨床階段的氘代藥物外，部分尚在研究中氘代候選物雖未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但在改善藥代動(dòng)力學(xué)方面展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢(shì)，如SD-1077（34）、氘代西地那非（35）、氘代羅非昔布（36）。

SD-1077（34）為左旋多巴的氘代衍生物，左旋多巴為擬多巴胺類(lèi)抗帕金森病藥，在腦內(nèi)經(jīng)芳香族L-氨基酸脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮藥效，隨后經(jīng)MAO和DBH代謝為3, 4-二羥基苯乙酸和去甲腎上腺素。SD-1077通過(guò)在α-和β-碳原子位點(diǎn)的氘代修飾，降低MAO和DBH對(duì)多巴胺的代謝速度，減少無(wú)活性代謝產(chǎn)物的形成，如圖6所示。安全性研究表明，SD-1077的耐受性與左旋多巴相當(dāng)，同時(shí)還減少運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)化帕金森疾病的治療。

氘代西地那非（d5-sildenafil，35）通過(guò)對(duì)氨基甲基（N-CH3）進(jìn)行氘代修飾，降低了全身清除率，N-CD3的生物半衰期延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)了藥效。相較于西地那非，d5-sildenafil對(duì)磷酸二酯酶5的選擇性高于磷酸二酯酶6，使其半衰期更長(zhǎng)，提高藥效，減少給藥頻次。

氘代羅非昔布（d5-Rofecoxib，36）是羅非昔布的氘代衍生物，通過(guò)抑制炎癥部位的COX-2同工酶發(fā)揮抗炎作用。由于氘代藥物的DKIE，芳香環(huán)的氘化顯著提高了Cmax。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氘代羅非昔布的血漿峰濃度增加到原藥的1.6倍，但兩者的生物半衰期相近（氘代藥物4.29h，原藥4.18h）。

2.2 減少毒副代謝物或增加活性代謝物

這類(lèi)氘代藥物的優(yōu)勢(shì)在于調(diào)控藥物體內(nèi)代謝過(guò)程，通過(guò)降低毒性代謝產(chǎn)物的生成來(lái)減少不良反應(yīng)，例如已上市藥物多納非尼（4）、臨床Ⅲ期的AVP-786（27）。

多納非尼（4）是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并成功上市的氘代藥物，作為索拉菲尼（3）的氘代衍生物，其氘代位點(diǎn)涉及了氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多個(gè)代謝途徑。與原型藥物索拉菲尼相比，多納非尼的代謝產(chǎn)物分布明顯不同。FDA公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示（圖7），多納非尼的毒性代謝產(chǎn)物M3水平降低，且未在糞便中檢測(cè)到可損傷腸細(xì)胞并引發(fā)腹瀉的M6代謝物，此外，其葡萄糖醛酸結(jié)合物M7和M8的比例也低于索拉非尼。這種代謝途徑的優(yōu)化使得多納非尼在降低毒性的同時(shí)，展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

AVP-786（27）是d6-右美沙芬與超低劑量奎尼丁的固定劑量組合，目前正在進(jìn)行治療阿爾茨海默病癡呆相關(guān)的激越III期臨床試驗(yàn)，該適應(yīng)證目前尚無(wú)經(jīng)FDA批準(zhǔn)療法，存在顯著的臨床需求缺口。其原型藥物Nuedexta也是一個(gè)組合藥，2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療假性延髓情緒（pseudobulbar affect，PBA）的特效藥。其中右美沙芬作為主要活性成分，在CYP2D6酶的作用下，會(huì)迅速發(fā)生O-去甲基化反應(yīng)生成毒性代謝物；而奎尼丁通過(guò)抑制CYP2D6來(lái)阻斷上述的代謝途徑從而減少有害代謝物的生成。然而，Nuedexta需要高劑量的奎尼丁才能有效抑制代謝，從而引起由于奎尼劑量過(guò)高而產(chǎn)生的毒副作用。AVP-786通過(guò)氘代修飾提高了代謝穩(wěn)定性，只需低劑量的奎尼丁量就能達(dá)到活性物質(zhì)的等效血漿暴露量，并發(fā)揮相同效果的抑制作用，極大的減少了毒副代謝物的生成和不良反應(yīng)，具有良好的臨床意義。

2.3 抑制藥物間的相互作用

這類(lèi)藥物改造的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)氘代修飾抑制藥-藥間的相互作用，從而在聯(lián)合用藥時(shí)增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)并提高療效，代表藥物如CTP-347（氘代帕羅西，26）。

帕羅西汀是一種選擇性血清素再攝取抑制劑，用于治療重度抑郁癥、強(qiáng)迫癥、恐慌、社交焦慮、一般焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。其代謝過(guò)程中會(huì)和CYP2D6作用形成高活性卡賓（又稱(chēng)碳烯，R2C，指碳原子上只有兩個(gè)價(jià)鍵連有基團(tuán)，還剩兩個(gè)未成鍵電子的高活性中間體），后者不可逆的抑制CYP2D6活性，顯著增加經(jīng)該酶代謝藥物的血藥濃度，導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物間相互作用。CTP-347（氘代帕羅西汀，26）作為帕羅西汀的氘代衍生物，在保留原有藥理活性（5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制）的同時(shí)通過(guò)亞甲二氧基團(tuán)的氘代修飾有效阻斷了CYP2D6介導(dǎo)的氧化代謝。Ⅰ期研究顯示，CTP-347使CYP2D6失活減少，代謝穩(wěn)定性提高。這種特性在聯(lián)合用藥時(shí)尤為重要，例如，當(dāng)患乳腺癌患者同時(shí)服用的他莫昔芬和帕羅西汀時(shí)，會(huì)顯著縮短患乳腺癌患者的生命周期，而CTP-347可避免這種相互作用，從而更好的發(fā)揮治療效果。

2.4 抑制手性藥物異構(gòu)體轉(zhuǎn)化

氘代修飾還可以用于穩(wěn)定立體構(gòu)型，抑制對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的相互轉(zhuǎn)化。從而延長(zhǎng)活性異構(gòu)體的血漿半衰期，可以提高療效和/或避免不良副作用，如臨床Ⅱ期的PXL065（32）和尚在研究階段的氘代特拉匹韋（41）。

氘代吡格列酮（PXL-065，32）的原型藥物吡格列酮是R-和S-異構(gòu)體的混合物，兩者在體外和體內(nèi)可以相互轉(zhuǎn)化。其中R-吡格列酮在治療腎上腺脊髓神經(jīng)病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中發(fā)揮降低肝甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇等作用，而S-吡格列酮?jiǎng)t與體重增加等副作用相關(guān)。PXL-065通過(guò)氘代修飾使其保持R構(gòu)型，目前處于臨床Ⅱ期。PXL065在體內(nèi)達(dá)到相同R-異構(gòu)體暴露量時(shí)，用藥劑量?jī)H為吡格列酮的一半，顯著減少了在體內(nèi)的異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，從而在NASH治療中保留了保肝作用（降低肝臟甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇、脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞增大和纖維化等），同時(shí)顯著降低了PPARγ激活帶來(lái)的體質(zhì)量增加和水腫等不良反應(yīng)。

特拉匹韋（Telaprevir，41）在體內(nèi)易通過(guò)烯醇式互變?yōu)镽-非對(duì)映異構(gòu)體，后者是血漿中的主要循環(huán)代謝物。適當(dāng)?shù)碾脑炜梢詼p慢了烯醇式結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的速度，從而減緩了轉(zhuǎn)化為R非對(duì)映異構(gòu)體的速度（圖8）。氘代特拉匹韋（41）在狗、大鼠和人體的血漿中的消旋化速度較特拉匹韋降低了75%~85%，大鼠實(shí)驗(yàn)中口服10mg·kg-1時(shí)，藥效較特拉匹韋提升13%。

3總結(jié)

氘代作為一種改善藥物特性的有效工具，已引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，多家以氘代化作為核心技術(shù)的公司已成立，全球前十的跨國(guó)藥企也開(kāi)始應(yīng)用氘代技術(shù)來(lái)研發(fā)新藥。自2017年氘代丁苯那嗪上市以來(lái)，已有5種氘代新藥成功上市，并有2種氘代藥物處于申請(qǐng)上市的階段。本文通過(guò)系統(tǒng)分析已上市及臨床階段的氘代藥物，總結(jié)了氘代策略的4個(gè)優(yōu)勢(shì)。

氘代藥物出現(xiàn)在治療不同疾病的藥物研發(fā)領(lǐng)域，如在抗腫瘤藥物研發(fā)中，氘代化作為一種逐漸成熟的藥物研發(fā)思路，越來(lái)越受到業(yè)界的重視，具有廣闊前景。尤其是我國(guó)蘇州澤璟制藥公司自主研發(fā)上市的第一個(gè)氘代藥物多納非尼，即是此類(lèi)藥物的代表，該公司正在積極開(kāi)發(fā)杰克替尼、奧卡替尼及其他氘代化合物。在抗心血管藥物研發(fā)中，雖暫未有氘代藥物上市，但已有很多課題組對(duì)已上市藥物進(jìn)行氘代改造研究，如氘代氯吡格雷、氘代阿托伐他汀鈣等。目前氘代藥物主要集中在抗腫瘤、抗病毒和治療精神類(lèi)疾病領(lǐng)域。該類(lèi)藥物往往保留了完整的生物化學(xué)活性和選擇性，同時(shí)顯示出與全氫化合物不同的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性，通過(guò)氘動(dòng)力同位素效應(yīng)（DKIE）改善藥物的代謝穩(wěn)定性、延長(zhǎng)半衰期、減少毒副作用等。因此在需長(zhǎng)期用藥的慢性疾病的治療中有更加明顯的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)可能進(jìn)一步探索其在心血管疾病、代謝性疾病等更多慢性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。

盡管氘在生物體中的暴露的系統(tǒng)毒性很低，人類(lèi)可以耐受體液中高濃度的氘而無(wú)明顯的不良反應(yīng)，且氘代在化學(xué)修飾中展現(xiàn)出特有的優(yōu)勢(shì)。但氘代藥物的生物效應(yīng)并非總是可預(yù)測(cè)的，多數(shù)氘代改造在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳。例如將嗎啡氘代試圖解決其酶促氧化，但其有效生物活性卻顯著降低，類(lèi)似失敗的案例還有抗驚厥藥物地西泮的氘代。d9-美沙酮的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，其靜脈注射后的腦/血漿比值低于未氘代美沙酮，這表明引入了9個(gè)氘原子降低了分子疏水性從而減少氘代分子穿過(guò)血腦屏障的能力。此外，氘對(duì)藥物分子的吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）參數(shù)的影響有時(shí)會(huì)超出了代謝范疇。雖然氘與氫之間的疏水性差異可以忽略不計(jì)，但多個(gè)氘原子的累加效應(yīng)有時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致其在血漿蛋白結(jié)合（例如d9-咖啡因）、吸收的程度和/或速率以及P-糖蛋白外排方面出現(xiàn)顯著差異，所有這些效應(yīng)目前仍在探索之中，需要未來(lái)進(jìn)一步研究。

氘代藥物作為一種新興的藥物改造策略，具有顯著的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。但其開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍面臨諸多技術(shù)和經(jīng)濟(jì)挑戰(zhàn)。這要求在藥物設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估。未來(lái)研究可聚焦氘代位點(diǎn)的優(yōu)化，通過(guò)對(duì)藥物代謝途徑的研究，預(yù)測(cè)最佳可能氘代位點(diǎn)進(jìn)行，結(jié)合代謝組學(xué)與計(jì)算化學(xué)，優(yōu)化氘代策略，并通過(guò)藥物分子中不同位點(diǎn)的氘代進(jìn)行系統(tǒng)藥理學(xué)研究，以增大藥物的療效并減少不良反應(yīng)。未來(lái)，隨著氘代技術(shù)的不斷進(jìn)步和更多臨床數(shù)據(jù)的積累，氘代藥物有望在多個(gè)疾病治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。同時(shí)，氘代藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)注重成本控制和安全性評(píng)估，以確保其在臨床中的廣泛應(yīng)用和患者的長(zhǎng)期受益。