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內(nèi)容提要：隨著微創(chuàng)手術(shù)的普及，尤其是腹腔鏡下使用吻合器已成為主流，術(shù)中對吻合口的處理面臨更大挑戰(zhàn)。腔鏡視野的局限性使得術(shù)中止血和滲漏控制難度增加并延長操作時間，進一步放大了患者創(chuàng)傷風險。為減少吻合口出血、吻合口瘺等并發(fā)癥，近年來在胃腸道、肺臟等部位應用吻合口加固片，已成為術(shù)中對吻合部位加固的新方式。文章從吻合口并發(fā)癥的類型及危害、吻合口加固片產(chǎn)品申報現(xiàn)狀、吻合口加固片產(chǎn)品的常見形狀及類型等方面，系統(tǒng)綜述了吻合口加固片針對吻合口并發(fā)癥的應用情況。同時重點探討該類產(chǎn)品在技術(shù)審評中關(guān)注的性能指標，對區(qū)別于疝修補補片的特殊性能評價進行思考，明確以臨床價值為導向的產(chǎn)品相關(guān)要求，以期對該類產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)及監(jiān)管提供參考。

關(guān) 鍵 詞：吻合口加固片 吻合口出血 吻合口瘺 吻合口撕裂力 吻合口耐壓性

吻合口是組織或器官兩個斷裂面的接口，臨床上常采用吻合器對食管、胃腸道、胰腺和肺臟等手術(shù)部位進行切割及吻合，形成吻合口。盡管吻合器技術(shù)已經(jīng)相當成熟，但由于操作等因素影響，仍可能出現(xiàn)吻合口及其周圍脆弱組織被吻合釘撕裂，導致吻合口愈合不良，并可能引發(fā)吻合口瘺、吻合口狹窄及吻合口出血等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥常常需要二次手術(shù)解決，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命，給患者造成嚴重的經(jīng)濟及心理負擔。本文針對吻合口并發(fā)癥類型及危害、吻合口加固片產(chǎn)品申報現(xiàn)狀、吻合口加固片產(chǎn)品的常見形狀及類型以及審評思考進行闡述，以期對該類產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)及監(jiān)管提供參考。
 

1.吻合口并發(fā)癥的類型及危害

在消化外科領(lǐng)域，吻合口瘺是消化外科胃腸手術(shù)中最常見的術(shù)中與術(shù)后并發(fā)癥，消化道吻合口瘺會導致消化液等體液會滲漏到周圍組織，造成局部感染或全身性感染[1-3]。近些年隨著減重代謝手術(shù)的普及，胃減容的手術(shù)病例越來越多。有研究指出，吻合口瘺是胃旁路術(shù)后最常見的并發(fā)癥，主要原因包括縫合方式不適宜、出血及吻合口狹窄。在呼吸外科領(lǐng)域，持續(xù)性肺漏氣是肺切除術(shù)后常見的術(shù)后并發(fā)癥，目前臨床上較為統(tǒng)一地將其定義為肺實質(zhì)切除術(shù)后肺持續(xù)性漏氣超過5d。持續(xù)性肺漏氣通常與發(fā)病率和病死率升高相關(guān)，尤其是全肺切除術(shù)后患者。因此，其預防和治療已成為圍術(shù)期肺功能保護及肺切除術(shù)后管理的重要議題[4-6]。

吻合口組織內(nèi)部承受的應力不當是導致上述吻合口瘺并發(fā)癥的重要原因，可以分為兩種情況。一種情況是當吻合口組織存在壓應力過高區(qū)域時，吻合釘切割組織導致撕裂和損傷，發(fā)生吻合撕裂、出血等并發(fā)癥；同時，高壓應力會阻礙組織血供，引發(fā)過度炎癥反應，降低吻合口強度，并增加吻合口開裂和感染的風險，使組織難以愈合。另一種情況是當吻合口組織承受的壓應力過低時，會導致吻合組織閉合不全，發(fā)生吻合口泄漏、出血等并發(fā)癥；同時低組織壓應力不足以提供吻合口愈合所需的生物力學信號，組織缺乏適當?shù)拇碳亩鴾p緩細胞增殖和膠原蛋白合成，影響吻合口的強度和穩(wěn)定性。因此，將吻合口組織受到的壓應力維持在適宜的范圍內(nèi)是減少吻合口并發(fā)癥的關(guān)鍵因素[7-9]。
為了防止吻合口瘺等并發(fā)癥的發(fā)生，通常在術(shù)中選擇對吻合部位進行加固，傳統(tǒng)的加固方式通常采用縫線過度縫合的方式。但仍會引起如吻合口張力大、吻合口血運不佳從而導致吻合口瘺和吻合口狹窄。近年來出現(xiàn)在吻合部位的新的加固方式，即在吻合器和組織之間添加一層墊片，從而分擔吻合后吻合釘與組織之間的壓力。在吻合器的釘倉和釘砧位置組裝加固材料用以加固較為薄弱的吻合口，在完成釘合切割的同時，將加固材料釘合覆蓋在吻合口上，將釘子壓力均勻分散于整個吻合口縫釘線，實現(xiàn)軟組織斷面均勻受力，保護脆弱的組織免于被吻合釘撕裂，或者封閉裸釘與組織或血管間的縫隙，從而起到加固吻合口，減少吻合口瘺、吻合口狹窄以及吻合口出血癥狀。通過優(yōu)化吻合口組織的壓應力環(huán)境，從而減少吻合口相關(guān)的并發(fā)癥、促進組織愈合[10-13]。

目前在胃腸道、肺臟、胰腺等部位的應用均表明在吻合口處使用墊片加固可以減少出血、吻合口瘺等并發(fā)癥。

2.吻合口加固片產(chǎn)品申報現(xiàn)狀

根據(jù)吻合口加固片基材的來源和性質(zhì)，可分為人工合成高分子補片和生物源性補片兩大類。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15 號《醫(yī)療器械分類規(guī)則》及其附件《醫(yī)療器械分類判定表》的要求，該類產(chǎn)品無源植入器械管理類別為Ⅲ類，分類編碼為13-09-04。
目前，國內(nèi)已上市產(chǎn)品有北京博輝瑞進生物公司的吻合口加固修補片（脫細胞豬小腸黏膜下層基質(zhì)材料，SIS）、日本郡是公司的NEOVEIL 可吸收組織加固材料（聚乙醇酸材料，PGA）、無錫中科光遠生物材料有限公司的吻合口加固修補片。國外已上市的吻合口加固修補片有美國Gore公司的Seamguard™（聚乙醇酸/ 三亞甲基碳酸酯復合材料，PGA/TMC）、美國Synovis公司的Peri-Strips Dry®（戊二醛化學交聯(lián)的脫細胞牛心包基質(zhì)材料，BP）、美國COOK公司的 Biodesign® SLRTM（脫細胞豬小腸黏膜下層基質(zhì)材料，SIS）和日本奈維公司的NEOVEIL 可吸收組織加固材料（聚乙醇酸材料，PGA）。

該類產(chǎn)品配合吻合器用于吻合部位的加固。適用于遠端胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃腸吻合術(shù)、結(jié)直腸肛門手術(shù)，以及肺部手術(shù)吻合部位的加固和防止漏氣。這些產(chǎn)品均通過不同的輸送結(jié)構(gòu)將具有一定厚度和強度的片狀材料襯于吻合釘與組織間，發(fā)揮改善吻合效果的功能，基本作用原理完全相同。吻合口加固片的核心功能在于植入的補片部分可優(yōu)化吻合口組織的局部應力條件，調(diào)節(jié)壓應力至理想范圍內(nèi)，以達到降低吻合口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的目的。從而改善愈合環(huán)境并減少并發(fā)癥風險[14-17]。
需要注意的是，吻合口加固片在修復組織缺損的過程中僅起輔助作用。吻合口的愈合主要依靠吻合釘對組織的壓閉作用[18-20]。
 

3.吻合口加固片產(chǎn)品的常見形狀及類型

根據(jù)產(chǎn)品形狀，吻合口加固片通常分為管型和平片型。管型主要為配合自動縫合切割器使用而設(shè)計的，吻合器管型由加固片和牽引線組成，牽引線縫制在補片上，牽引線起到輔助補片與吻合器固定的作用，并可通過牽拉引線釋放補片。平片型通常只含有加固片。
目前已上市及處于研發(fā)階段的吻合口加固片產(chǎn)品材料主要有兩類。一類是合成高分子材料如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）等，具有力學性能好、價格較為低廉、抗感染能力較好的優(yōu)勢。另一類生物源性補片是來源于天然生物材料的組織修復材料，可分為生物衍生材料，如組織直接加工的材料（如豬小腸黏膜下層）、生物組織材料，如體內(nèi)生物組織（牛心包等）。
 

4.審評思考

4.1 一般要求

在技術(shù)審評時，發(fā)現(xiàn)有些申報吻合口加固片的生產(chǎn)企業(yè)已有用于硬腦（脊）膜和腹股溝疝修復的補片產(chǎn)品上市，為了滿足市場需求，進一步針對吻合口加固片進行研發(fā)和注冊申報。其吻合口加固片原材料與同企業(yè)注冊上市的硬腦（脊）膜和腹股溝疝修復補片產(chǎn)品相似，吻合口加固片性能指標的驗證也常參考YY/T 1788-2021《外科植入物 動物源性補片類產(chǎn)品通用要求》行業(yè)標準以及《疝修補補片產(chǎn)品注冊審查指導原則》。例如通常考慮外觀、寬度、長度、厚度、孔徑、單位面積質(zhì)量、拉伸強度、頂破強度、縫合強度、斷裂伸長率、撕裂強度、縫合孔內(nèi)向撕裂力、含水量、聚合物成分比、黏度、單體殘留、酸堿度、還原、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量、無菌、細菌內(nèi)毒素、可用性研究及體外降解研究等內(nèi)容。針對管狀型的型號，會增加相關(guān)的結(jié)構(gòu)特性及與吻合器的可裝配性等研究。
4.2 吻合口加固片的特殊性能考量
然而，由于吻合口加固片產(chǎn)品與吻合口的結(jié)合方式為吻合器通過發(fā)射成排的吻合釘（鈦釘或可吸收釘），釘腿穿透補片和吻合口全層組織（黏膜層、肌層、漿膜層等），在組織內(nèi)部彎曲成“B”形，形成機械性固定（釘?shù)呐帕型ǔ殡p排交錯），將補片與吻合口周圍組織快速、均勻地固定在一起。其適用范圍通常為本產(chǎn)品配合吻合器用于吻合部位的加固，適用于XXX部位的吻合。因此，無論在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)還是在性能驗證方面均有一些需要特殊考量的關(guān)注點，以及一些不適宜援引硬腦（脊）膜和腹股溝疝修復補片產(chǎn)品性能要求的內(nèi)容。
該類產(chǎn)品的加工工藝一般為無紡布加工工藝，可以有熔噴法、干噴濕紡法或者經(jīng)典紡絲工藝，連續(xù)長纖維構(gòu)成的非編織物主要是通過纖維的沉積和相互交織來實現(xiàn)的，結(jié)構(gòu)特點是由大量無序排列的纖維相互交織、疊加形成的具有致密的微孔結(jié)構(gòu)，因此無需制定網(wǎng)孔相關(guān)參數(shù)，而是對孔隙率進行要求；而疝修補補片通常采用編織工藝，故有網(wǎng)孔孔徑相關(guān)要求。
關(guān)于產(chǎn)品厚度，在吻合口加固的臨床使用場合，產(chǎn)品需要有足夠的抗張強度來抵抗吻合釘切割和牽拉狀態(tài)的撕裂和形變。此外，產(chǎn)品厚度等性能參數(shù)還應考量不影響吻合器成釘?shù)任呛瞎δ?，不影響微循環(huán)血液供應、優(yōu)化局部壓應力從而避免過度炎癥反應。
吻合口加固片產(chǎn)品的性能驗證研究還需要參照吻合器相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則，進行配合吻合器使用后的驗證，建議將申報產(chǎn)品與對照產(chǎn)品和相同的吻合器配合使用進行測試。驗證項目包括產(chǎn)品與吻合器配用時的閉合力、吻合釘釋放、吻合釘成形質(zhì)量、吻合線完整性、吻合后加固材料從吻合器上的脫離情況等內(nèi)容。吻合口固定片產(chǎn)品在臨床使用過程中應配合吻合器進行使用，產(chǎn)品裝載在吻合器后應不影響吻合器的閉合效果、不影響吻合釘?shù)某尚唾|(zhì)量及吻合線的完整性。評價標準為吻合釘?shù)膿舭l(fā)不受加固片產(chǎn)品纖維膜的阻礙，能夠順利擊發(fā)完成釘合。
應進行吻合口加固片產(chǎn)品的功能性驗證，對吻合口撕裂力、吻合口耐壓性進行評估，以證明產(chǎn)品的設(shè)計可以滿足吻合加固功能的設(shè)計需求。吻合口耐壓性通常使用相應釘高的吻合器對離體組織胃腸和肺臟進行吻合，隨后對吻合口進行一定壓力下的漏氣漏液試驗并確定其耐壓值。通過對比驗證，評估加固材料產(chǎn)品的使用對于吻合口撕裂力、吻合口耐壓性的影響。注意對臨床使用場景的模擬需要考慮對一些極限運動情況下（咳嗽、嘔吐、舉重）人體胃內(nèi)壓力的統(tǒng)計，從而確定壓力設(shè)定的合理性。
針對管狀型吻合口加固片，產(chǎn)品在臨床使用過程中配合吻合器使用，產(chǎn)品裝載在吻合器后應不易產(chǎn)生滑移。需要對產(chǎn)品移除力進行驗證。模擬產(chǎn)品臨床使用狀態(tài)，套管移除力旨在證明產(chǎn)品裝載在吻合器后不易產(chǎn)生滑移。平片型產(chǎn)品由于并非預先安裝在吻合器上，在腔鏡術(shù)式使用時，產(chǎn)品有一個在局部展開放置于組織表面的步驟，需要對其可展開性進行測試，包括在卷曲后可自動展開為輸送卷狀以及在手動展開并松開后可保持展開狀態(tài)，以評價在臨床腔鏡手術(shù)中的可操作性。可以通過制定產(chǎn)品的剛度指標進行可展開性能的質(zhì)量控制。
上述性能驗證建議與不同生產(chǎn)企業(yè)的吻合器進行配合驗證，證明產(chǎn)品的普適性。
對于可吸收材料的吻合口加固片，需要證明材料的降解時間和降解曲線可以匹配組織愈合的過程，為早期愈合提供足夠的力學支撐，而材料的降解應盡量減少對愈合的影響，避免引起嚴重的炎性反應及粘連發(fā)生?？梢酝ㄟ^預試驗來提交加固片厚度的確定依據(jù)。組織愈合的過程建議考量不同的組織部位以及內(nèi)容物滲出對組織愈合的影響因素。一般來說，在愈合過程組織力學變化經(jīng)歷了創(chuàng)傷形成而喪失力學性能，術(shù)后7d 完成初期愈合，1~2周肉芽組織逐漸成熟，力學性能逐漸恢復，并漸漸完成組織重塑。吻合口加固片產(chǎn)品的作用機制即為在初期與吻合釘一起提供力學支持，并緩解吻合釘/ 縫合線的直接切割與壓應力。建議提供體外降解曲線與同類產(chǎn)品對比，進一步明確降解時間及力學強度維持時間的確定依據(jù)。
吻合口加固片產(chǎn)品的動物試驗建議根據(jù)臨床適用范圍在胃腸道切除模型、肺葉切除等相關(guān)模型中模擬臨床使用方法配合吻合器進行吻合，通過合理的觀察指標和評價方法，評估申報產(chǎn)品在擬適用范圍的可操作性、安全性及有效性，為進一步臨床應用提供可靠的試驗依據(jù)?？刹僮餍孕枰u價吻合口加固片的組裝補片過程、夾取組織過程、縫線抽離過程、釘合切割過程（激發(fā)無阻力，切割及吻合性能良好）、產(chǎn)品外形結(jié)構(gòu)均良好，滿足臨床使用需求。有效性建議在擬適用范圍的應用情況評價吻合部位有無出血現(xiàn)象，吻合環(huán)是否完整；在術(shù)后規(guī)定時期手術(shù)部位是否無漏液、積液、氣胸（肺切除模型）、血腫等情況。安全性需要結(jié)合組織病理學結(jié)果對術(shù)后各觀察點胃切除部位/ 肺切除部位有無刺激反應，組織壞死、新生血管形成和纖維化指標與對照組相比是否有顯著差異。對于可降解材料，注意降解時間與吻合口愈合時間的關(guān)系，降解產(chǎn)物的刺激評價。需要強調(diào)的是在安全性觀察項目中應關(guān)注組織粘連情況[21-23]。
 

5.小結(jié)

隨著吻合技術(shù)的不斷發(fā)展，對吻合口并發(fā)癥的防治提出了更高的要求，也促進了吻合口加固片等新型醫(yī)療器械產(chǎn)品的出現(xiàn)和發(fā)展。只有實現(xiàn)軟組織斷面均勻受力，分散吻合釘孔處的壓力，使軟組織得到穩(wěn)定充分的血液供應，才能夠有效減少吻合口瘺、吻合口狹窄、吻合口出血的癥狀。這些要求使得吻合口加固片有許多疝修補補片不同的特點。本文對吻合口加固片產(chǎn)品的特殊性能評價進行思考，明確了以臨床價值為導向的理想產(chǎn)品不僅是物理屏障，還需有應對吻合口長期承受蠕動、擴張帶來的周期性牽拉力的力學適應性。