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【摘要】體外診斷（invitrodiagnostic,IVD）試劑適用儀器的代表性機型可用于簡化注冊申報性能評估。不同于美國FDA儀器家族的概念，國內(nèi)認定著重于適用機型間差異的風(fēng)險分析，但仍存在認定要求不明確和基于新技術(shù)、風(fēng)險高的儀器認定困難的問題。檢測系統(tǒng)的性能評估可通過代表性機型進行簡化，非檢測系統(tǒng)的性能可選擇代表性機型進行評估，但綜合性能應(yīng)當(dāng)視情況選擇代表性機型進行評估。因此，利用代表性機型進行充分的分析性能評估可在保證體外診斷試劑安全有效的同時，促進IVD產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】體外診斷儀器；注冊申報；儀器家族；性能評估

0 引言

體外診斷（invitrodiagnostic,IVD）儀器是對各類臨床樣本進行檢測的專用醫(yī)療設(shè)備，如全自動生化分析儀、血氣分析儀等[1]。適用儀器是指與試劑組成體外診斷系統(tǒng)的體外診斷儀器[2]。體外診斷試劑在首次注冊申報中須寫明適用儀器，若適用多個機型，則還需要提交在不同機型上進行評估的資料[3]。此外，適用儀器的變更也是較常見的變更注冊情形[4]。

目前體外診斷試劑注冊申報的技術(shù)審評，針對適用儀器中包含多個機型的情況，使用了代表性機型的概念。本文為了試劑制造商在注冊申報的分析性能研究中能更好地理解代表性機型，從它的概念、認定、性能評估等方面分別進行闡述。

1 代表性機型的概念

“代表性機型”在國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“器審中心”）官網(wǎng)的“共性問題”中出現(xiàn)[5]?！抖ㄐ詸z測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）有關(guān)適用機型的要求對其內(nèi)容進行了說明[6-7]。

認定代表性機型是器審中心允許注冊申報試劑用于覆蓋其他被代表機型以簡化分析性能評估研究的方式，無論是《指導(dǎo)原則》還是“共性問題”，都是對代表性機型的認定要求，暫無確切的術(shù)語。在實際注冊申報中，進口制造商會使用儀器家族或者儀器系列的概念去理解代表性機型。

儀器家族（instrumentfamily），在美國食品藥品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的技術(shù)指南文件中有明確定義，通常由同一制造商生產(chǎn)，共享核心技術(shù)或模塊化組件，是功能（如檢測方法、信號范圍和強度以及反應(yīng)條件）、預(yù)期用途和風(fēng)險等級相同的一系列儀器型號或其變體[8]。儀器家族成員之間在通量、規(guī)格或應(yīng)用范圍上可能有所不同，比如羅氏的免疫生化的cobase儀器家族。制造商將已獲批的試劑從原獲批儀器遷移至同一家族的其他儀器時，若通過試驗驗證其安全有效性不變，則可豁免提交510(k)，但同時FDA也強調(diào)上市后的監(jiān)管[8]。“instrumentfamily”也翻譯成儀器系列，其往往是制造商對自家或適用于自家試劑的一系列機型或者一組儀器家族的稱呼，如同一廠家不同型號的生化分析儀或者軟件版本更新但不影響檢測邏輯的分子診斷設(shè)備。儀器系列的認定和管理是由制造商自行安排的，通常其型號具有統(tǒng)一的命名規(guī)則，系列機型間的差異沒有具體的標準。

儀器家族是FDA對制造商的檢測試劑（或檢測系統(tǒng)）與儀器的管理政策，有確切的術(shù)語，通過儀器家族分類來減少重復(fù)提交申報資料。儀器系列更多的是制造商對自家或適用于自家試劑的儀器管理模式。

試劑制造商會盡可能適配更多機型，包括同一制造商的多個儀器系列或者不同制造商的儀器系列。盡管FDA很早就有儀器家族的概念，但其依賴上市后的監(jiān)管模式可能并不符合我國的產(chǎn)業(yè)情況。為更好地促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展，采用代表性機型簡化性能評估的方法便應(yīng)運而生。對此，無論是進口制造商已認定的儀器家族，還是國內(nèi)外制造商自定義的儀器系列，均需在注冊申報中對代表性機型進行認定。

2 代表性機型的認定

在注冊申報的試劑適用儀器存在多個機型，且機型之間在工作原理、檢測方法、反應(yīng)條件控制、信號處理等方面基本相同時，可以選擇一款機型作為適用儀器的代表性機型。在存在代表性機型的前提下，可基于風(fēng)險分析對已建立的分析性能指標進行合理驗證[5-7]。

代表性機型的認定遵循的是先形式后實質(zhì)，形式是實質(zhì)的前提，實質(zhì)是形式的驗證。形式上的比較，聚焦的是軟硬件、參數(shù)的相同或相似，從風(fēng)險分析的角度評估機型間差異對檢測系統(tǒng)及反應(yīng)體系的影響。其后續(xù)須根據(jù)各個適用機型的分析性能結(jié)果來判斷實質(zhì)上是否構(gòu)成代表性機型，比如被覆蓋機型的線性區(qū)間、檢出限通過驗證。如果僅是形式上的對比符合代表性機型要求，但分析性能存在差異，仍不構(gòu)成代表性機型。

2.1具體要求

此處有關(guān)代表性機型認定的具體要求僅是形式上對各機型進行比較。工作原理、檢驗方法應(yīng)基本不存在差異，比如生化分析儀的比色法、底物法等檢驗原理中涉及的發(fā)光物質(zhì)、檢驗波長應(yīng)無差異。反應(yīng)體系中涉及的樣本、試劑、時間、溫度等反應(yīng)條件，信號發(fā)射、收集、分析等信號處理應(yīng)基本相同，比如熒光PCR儀的光學(xué)、溫控系統(tǒng)硬件及參數(shù)，軟件功能應(yīng)基本相同。代表性機型與被覆蓋機型的工作原理、檢驗方法應(yīng)結(jié)合儀器批準的適用范圍綜合比較。對于控制反應(yīng)條件與信號處理的軟硬件，無論是結(jié)構(gòu)組成還是具體參數(shù)，都應(yīng)比較分析機型間的差異對具體相關(guān)的反應(yīng)體系內(nèi)容是否產(chǎn)生影響。比如，對于全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，應(yīng)結(jié)合反應(yīng)原理、反應(yīng)程序和各模塊（系統(tǒng)）的功能，評估硬件或參數(shù)存在差異的模塊（系統(tǒng)）是否對反應(yīng)體系內(nèi)容產(chǎn)生影響。

對代表性機型在形式上的認定是后續(xù)性能研究簡化的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)嚴謹。通常只要存在一處上述形式上的較大差異或無法判別是否存在差異，即可判定無法構(gòu)成代表性機型，比如反應(yīng)體系樣本和試劑的比例在機型間存在差異。

對于儀器家族或儀器系列，在形式上比較時，建議對儀器的研發(fā)歷史和使用場景的差異進行一定的描述來輔助判斷。同時，一般要選擇其中配置最齊全的型號作為代表性機型。

2.2代表性機型認定的問題與思考

代表性機型給出的要求指向范圍較為寬泛，在實際的認定中仍存在一些問題。第一，不同制造商的機型間是否可以進行代表性機型認定？雖然給出的要求并沒有明確否定，但在審評中同一制造商的儀器家族或儀器系列更容易進行代表性機型認定。當(dāng)前情況下，不同制造商的儀器無法做到核心技術(shù)上的一致，哪怕在硬件參數(shù)上存在相同或相似，仍屬于在形式上無法判別是否存在差異，應(yīng)當(dāng)判定不構(gòu)成代表性機型。

第二，代表性機型的認定是否限定具體儀器類別？對這個問題，儀器家族政策是有過明顯變化的。2022年FDA發(fā)布了適用機型變更政策《關(guān)于體外診斷設(shè)備變更試劑和儀器家族政策》，該政策2003年的版本中明確床旁即時檢測（point-of-caretesting,POCT）儀器不適用，如今其指南概述中對POCT有了松動，允許“在某些有限的情況下”，在指南覆蓋的范圍內(nèi)，作為系列儀器不提交510(k)。倘若新增POCT機型在信號處理方面（如光源及其他光學(xué)元件不同）的變化會影響到測試試劑的性能，或者需要修改軟件解決分析差異的，則需要提交新的510(k)。也就是說，在這些情況下，新機型不能算在一個儀器家族。

第三，新技術(shù)（無獲批的新技術(shù)）或者高風(fēng)險的儀器如人工智能算法驅(qū)動的檢測儀器、伴隨診斷用測序儀器等，能否進行代表性機型認定？如Guardant360CDx曾嘗試擴展至新測序儀，F(xiàn)DA要求其補充提交上市前批準（premarketapproval,PMA）；比如IlluminaNovaSeq6000的NGS檢測系統(tǒng)，成功將可兼容的HiSeq2500納入儀器家族，而因流動槽設(shè)計差異影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的不可兼容MiniSeq則被排除在儀器家族之外。對于被排除在儀器家族政策之外的機型，需要在標簽中明確。由此可見，新技術(shù)、高風(fēng)險儀器的風(fēng)險點多，機型間結(jié)構(gòu)組成差異對檢測系統(tǒng)的影響較為復(fù)雜，需進行合規(guī)性評估來確定。

目前，關(guān)于第二、第三個問題，器審中心也只是在共性問題解答中提到：對于新產(chǎn)品、新方法、特殊產(chǎn)品或在性能評估中出現(xiàn)的新問題，應(yīng)根據(jù)申報資料具體情況具體分析[5]。

3 代表性機型的性能評估

本部分探討的是已形式上認定代表性機型情況下的性能評估。性能評估是評價體外診斷試劑安全有效性的重要支持性資料。不同性能的關(guān)注點不同，適用儀器影響的是檢測系統(tǒng)，不會對試劑本身及其相關(guān)內(nèi)容產(chǎn)生影響。因此，將需評估的性能依據(jù)關(guān)注點劃分為檢測系統(tǒng)的性能、非檢測系統(tǒng)的性能以及其他性能。非檢測系統(tǒng)的性能包括與試劑有關(guān)的性能和試劑本身的性能。其他性能包括需要綜合檢測系統(tǒng)及其他因素進行評估的綜合性能以及可能涉及的校準品、質(zhì)控品的性能。

3.1檢測系統(tǒng)的性能

檢測系統(tǒng)的性能是試劑與儀器構(gòu)成的檢測系統(tǒng)中會對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響的性能，包括準確度（正確度和精密度）、檢出限（含定量檢測的空白限、定量限）、線性區(qū)間[9]。不同機型的儀器作為單獨的檢測系統(tǒng)，需要分別進行評估。FDA相關(guān)的技術(shù)指南性文件也明確將已獲批的檢測系統(tǒng)的性能，包括診斷靈敏度、精密度、線性范圍、轉(zhuǎn)移到新的檢測系統(tǒng)后的評價路徑，并建議將研究結(jié)果納入PMA[10]。

正確度關(guān)注的是系統(tǒng)測量誤差，精密度關(guān)注的是隨機測量誤差。對于正確度，無論采用何種方法去評估，所有適用儀器機型均需要評估。對于精密度，國內(nèi)外的技術(shù)文件推薦采用嵌套設(shè)計方案，獲得重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性（又稱實驗室間精密度）的分析結(jié)果[6-7,11-12]。器審中心進一步解釋測量儀器應(yīng)考慮作為影響精密度的因素[13]。精密度的檢測結(jié)果須提供所有適用儀器機型的分析結(jié)果；對于重復(fù)性無測量條件的改變，試驗研究方案須包含所有適用儀器機型；由于中間精密度和再現(xiàn)性均可以將測量儀器作為影響因素考慮在內(nèi)，因此只要有一個試驗研究方案包含所有適用儀器機型即可。對于檢出限和線性區(qū)間研究，器審中心通過共性問題給出的答復(fù)已非常明確：用代表性機型建立研究，所有機型驗證研究[5]。

3.2非檢測系統(tǒng)的性能

與試劑有關(guān)的性能，關(guān)注的是檢測系統(tǒng)以外的因素，主要是樣本，包括樣本穩(wěn)定性和適用的樣本類型。樣本穩(wěn)定性，研究的是其保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運輸條件（如涉及）等對不同類型樣本穩(wěn)定性的影響[3]。想要確認適用的樣本類型，就要對產(chǎn)品檢測的樣本類型及添加劑進行適用性確認[3]。

試劑本身的性能，關(guān)注試劑設(shè)計本身。分析特異性包括干擾和交叉反應(yīng)，研究的是干擾物質(zhì)和交叉物質(zhì)等對試劑檢測的影響[3,9]。高劑量鉤狀效應(yīng)，是部分免疫學(xué)原理試劑與待測物的飽和反應(yīng)對試劑檢測結(jié)果的影響[3,9]。

非檢測系統(tǒng)的性能通過檢測系統(tǒng)的檢測結(jié)果來反映，但實際上卻是樣本和試劑設(shè)計給檢測結(jié)果帶來的影響，這些性能可考慮選擇代表性機型進行評估。

3.3綜合性能

綜合評估性能是對檢測系統(tǒng)結(jié)合其他因素的綜合評估，包括包容性、定量檢測試劑的參考區(qū)間和定性檢測試劑的陽性判斷值。

包容性研究針對病原體檢測試劑和部分人類基因檢測試劑等[3]，是試劑對預(yù)期范圍內(nèi)的靶物質(zhì)（如基因型/位點等）及其狀態(tài)的檢出能力[7]。這部分性能的評估，既關(guān)注試劑本身設(shè)計，如試劑對不同地域不同亞型的檢出能力，也包含對檢測系統(tǒng)的考量，比如不同亞群（組）的檢出限是否相同。因此，對于包容性，若不涉及不同型別檢出限的差異，則可考慮僅使用代表性機型進行研究。

參考區(qū)間是對來自生物參考人群數(shù)值的特定分布區(qū)間[2]。參考區(qū)間與檢測系統(tǒng)和參考人群的選擇均有關(guān)系，但參考區(qū)間并不等同于醫(yī)學(xué)決定水平，其關(guān)注的是個體差異與群體特征[14]。陽性判斷值又稱臨界值（cut-offvalue），用于鑒別樣品，是判斷特定疾病、狀態(tài)或被測量存在或不存在的界限的量值，對于定性檢測來說，檢測結(jié)果高于此值即為陽性[3]。陽性判斷值通常使用受試者操作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROCcurve）方式，根據(jù)檢測系統(tǒng)對臨床樣本的靈敏度、特異性來確定[15]。參考區(qū)間和陽性判斷值通常是在充分評估檢測系統(tǒng)的各項性能后，對特定數(shù)量和特征的臨床樣本檢測結(jié)果進行分析統(tǒng)計而確定的。在不同適用機型的性能不存在差異的前提下，參考區(qū)間和陽性判斷值的評估可考慮僅使用代表性機型。

3.4校準品和質(zhì)控品的性能

這部分性能主要指校準品的量值溯源和質(zhì)控品賦值。校準品或者包含校準品的產(chǎn)品，如果針對不同適用機型分別進行溯源，那么不同適用機型須分別提交溯源資料。如果僅是終端用戶的測量程序存在不同的適用機型，那么須提交產(chǎn)品校準品在所有適用機型上的適用性研究資料或者量值轉(zhuǎn)移驗證資料。

質(zhì)控品或者包含質(zhì)控品的產(chǎn)品，應(yīng)提交所有機型的賦值或驗證資料[3]，根據(jù)質(zhì)控品賦值研究指導(dǎo)原則的要求，可以在代表性機型上進行質(zhì)控品賦值，在其他適用機型上進行靶值的轉(zhuǎn)移驗證[16]。

3.5代表性機型性能評估的問題與思考

表1詳細列明了不同類別的性能在代表性機型上的評估簡化內(nèi)容。定性和定量的《指導(dǎo)原則》有關(guān)適用機型已明確要在不同機型上分別進行性能評估[6-7]。這表明即使認定了代表性機型也并不能豁免所有的性能評估，特別是關(guān)鍵的檢測系統(tǒng)性能。

同一制造商的儀器系列機型可能是鍵盤、掃碼儀等結(jié)構(gòu)組成差異，甚至只是外觀顏色的不同，或為滿足不同檢測通量的需求，通過模塊化疊加來增加通量且模塊相同。這種機型間的差異非常小，代表性機型容易認定，在代表性機型的基礎(chǔ)上能否再細分為實質(zhì)等同，從而進一步簡化性能研究，值得探討和研究。《體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》關(guān)于適用儀器變化的部分提到“對于無實質(zhì)變化的新增機型，可提交詳細的機型比對資料證明其等同性，無需提交新的分析性能研究資料”[17]。

4 小結(jié)

體外診斷試劑適用儀器的代表性機型為簡化注冊申報的性能評估而設(shè)立，是符合國內(nèi)產(chǎn)業(yè)實際情況和監(jiān)管要求的。代表性機型的認定，需要從風(fēng)險分析的角度評估機型間的差異對檢測系統(tǒng)的影響，但仍存在一些具體要求不夠細化等問題。代表性機型在不同類別的性能評估上各有差異，后續(xù)根據(jù)機型間差異情形能否進一步簡化性能評估仍存在探討的空間。

本文就體外診斷試劑性能評估中的適用機型問題進行了探討，通過代表性機型覆蓋其他被代表機型來簡化分析性能評估，但并不涉及試劑批次、樣本類型等問題。這些問題在設(shè)計試劑性能評估方案時應(yīng)當(dāng)綜合考量。同時，本文從技術(shù)審評的角度闡述了代表性機型存在的問題。目前對新技術(shù)、高風(fēng)險、特殊類別的適用儀器在代表性機型的認定是具體情況具體分析的，對于能否將代表性機型再細分為實質(zhì)等同，在新制訂中的《指導(dǎo)原則》里也初見端倪，后續(xù)也期待制造商等其他相關(guān)各方能一起進行探討形成共識，推動IVD產(chǎn)業(yè)發(fā)展。