本文全面探討了無(wú)菌制劑制藥工藝技術(shù)的生產(chǎn)流程、工藝關(guān)鍵要點(diǎn)、優(yōu)化策略與質(zhì)量控制策略。首先，對(duì)無(wú)菌制劑在微生物安全性和藥物穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行剖析，深入研究了原材料處理、配制混合、滅菌過(guò)濾及包裝儲(chǔ)存等工藝階段對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。其次，結(jié)合生產(chǎn)流程圖表，詳細(xì)剖析了潔凈環(huán)境控制、在線監(jiān)測(cè)技術(shù)、無(wú)菌隔離技術(shù)及電子批記錄系統(tǒng)在增強(qiáng)生產(chǎn)規(guī)范性和可追溯性中的作用。最后，針對(duì)國(guó)內(nèi)外工藝現(xiàn)狀對(duì)比，指出連續(xù)化生產(chǎn)、智能化設(shè)備應(yīng)用及質(zhì)量控制精細(xì)程度方面的欠缺，并提出基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)現(xiàn)工藝改進(jìn)、集成新技術(shù)以及探索綠色工藝等優(yōu)化途徑，憑借技術(shù)創(chuàng)新以及管理升級(jí)可有效提高無(wú)菌制劑質(zhì)量，促進(jìn)該行業(yè)朝著高效、智能、環(huán)保的方向邁進(jìn)。
??無(wú)菌制劑是指采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑[1]。其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)極高，不僅要求在生產(chǎn)的全階段遵循嚴(yán)格的無(wú)菌操作規(guī)范，而且在最終產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)，需通過(guò)無(wú)菌檢查法，保證產(chǎn)品中不存在任何微生物個(gè)體。無(wú)菌制劑分為最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品，最終滅菌產(chǎn)品為采用最終滅菌工藝所生產(chǎn)的制劑，非最終滅菌產(chǎn)品指的是部分或者全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝來(lái)制作的制劑，這類制劑在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用，尤其在重癥監(jiān)護(hù)、外科手術(shù)等相關(guān)場(chǎng)景中，這類制劑微生物安全性直接和患者治療效果與生命安全相關(guān)[2]。憑借隔離器技術(shù)、在線微生物監(jiān)測(cè)等先進(jìn)手段，現(xiàn)代無(wú)菌制劑生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了從原料處理直至成品包裝全流程的污染防控，提升了產(chǎn)品無(wú)菌保障的水平。
Part1無(wú)菌制劑藥物的優(yōu)勢(shì)
1.1微生物安全性保障
無(wú)菌制劑的生產(chǎn)遵循極其嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)環(huán)境需達(dá)到相應(yīng)的潔凈度等級(jí)。根據(jù)GMP規(guī)范，無(wú)菌制劑車間被嚴(yán)格界定為百級(jí)或萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，在此環(huán)境中，空氣凈化系統(tǒng)起著十分關(guān)鍵的作用，通常需要借助高效過(guò)濾器顯著去除空氣中的塵埃粒子與微生物，以此保障生產(chǎn)環(huán)境的高度潔凈。此外，嚴(yán)格的滅菌工藝是無(wú)菌保障的核心要點(diǎn)。相比之下，非無(wú)菌制劑的生產(chǎn)環(huán)境和工藝要求則相對(duì)較低，受微生物污染風(fēng)險(xiǎn)較高。
1.2藥物穩(wěn)定性提升
在無(wú)菌制劑制備過(guò)程中，無(wú)菌不僅是基本的質(zhì)量控制措施，而且是保證藥物穩(wěn)定性基本要求。首先，其通過(guò)嚴(yán)格滅菌程序構(gòu)建微生物屏障，切實(shí)阻斷微生物代謝引起的藥物分解鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。其次，無(wú)菌制劑車間配備的智能環(huán)境控制系統(tǒng)，能夠?qū)囟?、濕度等關(guān)鍵參數(shù)實(shí)施高精度調(diào)控，這種穩(wěn)定狀態(tài)極大地降低了藥物分子熱運(yùn)動(dòng)及水解反應(yīng)的速率。針對(duì)易氧化藥物的特殊保存需求，無(wú)菌環(huán)境與惰性氣體防護(hù)技術(shù)的協(xié)同展現(xiàn)出明顯的協(xié)同效果；在B+A級(jí)潔凈度的生產(chǎn)環(huán)境中完成灌裝以后，運(yùn)用氮?dú)庵脫Q的包裝工藝，進(jìn)一步隔絕氧氣，能夠大大延長(zhǎng)藥物的有效期[3]，這種“無(wú)菌屏障+氣體隔離”的復(fù)合保護(hù)策略，不僅降低了微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，更通過(guò)阻斷氧化反應(yīng)鏈，延長(zhǎng)制劑的有效期。
Part2制藥工藝技術(shù)對(duì)無(wú)菌制劑質(zhì)量的關(guān)鍵影響
2.1潔凈環(huán)境構(gòu)成質(zhì)量保障
潔凈環(huán)境構(gòu)成質(zhì)量保障體系通過(guò)空氣凈化、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與流程管控實(shí)現(xiàn)全維度污染防控。潔凈車間的空氣凈化系統(tǒng)如圖1所示，空氣經(jīng)初效（過(guò)濾>5μm粒子）、中效（過(guò)濾1～5μm粒子）、高效（過(guò)濾≥0.3μm粒子，效率99.97%）三級(jí)過(guò)濾系統(tǒng)處理后，以0.36～0.54 m/s的層流風(fēng)速形成定向氣流[4]，確保自凈時(shí)間≤15 min。采用塵埃粒子計(jì)數(shù)器與浮游菌采樣器對(duì)關(guān)鍵區(qū)域（如灌裝區(qū)、滅菌區(qū)）實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，數(shù)據(jù)異常時(shí)自動(dòng)觸發(fā)警報(bào)。車間布局遵循“空氣潔凈度級(jí)別高的潔凈室應(yīng)集中布置，與相鄰低級(jí)別區(qū)域之間設(shè)置緩沖設(shè)施”原則[5]，通過(guò)壓差梯度（≥10 Pa）與緩沖氣閘間防止污染逆流；人流采用“換鞋→更衣→洗手→風(fēng)淋”單向通道，物流經(jīng)傳遞窗（互鎖功能）完成消毒傳遞。
圖1 潔凈車間空氣凈化系統(tǒng)
2.2原材料處理工藝影響質(zhì)量基礎(chǔ)
在原材料處理階段，凈化和篩選工藝的優(yōu)劣直接關(guān)系到原材料的純凈度。對(duì)于無(wú)菌注射劑的原料藥，如果凈化工藝不到位，可能殘留不溶性微粒，這些微粒在制劑中可能引發(fā)微循環(huán)堵塞、血管炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響藥品安全性[6]。篩選工藝若不能精準(zhǔn)去除不符合粒徑要求的顆粒，會(huì)影響藥物的溶解速率和穩(wěn)定性。原材料的滅菌工藝是確保無(wú)菌制劑微生物安全性的第一道防線，濕熱滅菌法中滅菌溫度、時(shí)間控制不當(dāng)，可能無(wú)法徹底殺滅原材料中的微生物，導(dǎo)致最終制劑微生物超標(biāo)。
2.3配制與混合工藝關(guān)乎質(zhì)量均一性
在無(wú)菌制劑的配制過(guò)程中，對(duì)各種成分的精確稱量和配比至關(guān)重要。在靜脈輸液中，若氯化鈉等電解質(zhì)成分的稱量出現(xiàn)偏差，可能導(dǎo)致制劑滲透壓異常，輸入人體后引起細(xì)胞脫水或水腫，影響患者的生理機(jī)能[7]。而且，不準(zhǔn)確的藥物配比會(huì)直接影響藥物的療效，無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果?；旌瞎に嚊Q定了制劑中各成分的分布均勻性。在混懸型無(wú)菌注射劑中，若混合不充分，會(huì)導(dǎo)致藥物顆粒分布不均，在抽取注射時(shí)，可能出現(xiàn)劑量不準(zhǔn)確的情況，部分患者用藥劑量不足影響治療，部分患者用藥過(guò)量則可能引發(fā)不良反應(yīng)。
2.4滅菌與過(guò)濾工藝保障無(wú)菌質(zhì)量
滅菌工藝是無(wú)菌制劑質(zhì)量的核心保障。濕熱滅菌過(guò)程中，蒸汽飽和度充足、壓力穩(wěn)定，能夠確保滅菌完全，使制劑中不存在存活的微生物，從而保障患者健康。對(duì)于一些不耐熱的無(wú)菌制劑，采用輻射滅菌時(shí)，合理控制輻射劑量，可以避免改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有效保證藥物的穩(wěn)定性和療效[8]。無(wú)菌過(guò)濾技術(shù)能有效去除藥液中的微生物和微粒。選擇合適濾材，如孔徑適宜，就能有效截留微生物，提高無(wú)菌保證水平。同時(shí)，在過(guò)濾過(guò)程中，精準(zhǔn)控制壓力和流速，可以防止濾材破損，避免微生物穿透進(jìn)入濾液而污染制劑[9]。
2.5內(nèi)包材與儲(chǔ)存工藝維持質(zhì)量穩(wěn)定性
內(nèi)包材的質(zhì)量和儲(chǔ)存工藝關(guān)乎無(wú)菌制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性。就某些對(duì)氧氣敏感的無(wú)菌制劑而言，若采用的包裝材料透氧率大，藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中容易被氧化，引起顏色變動(dòng)與藥效減弱；內(nèi)包材的滅菌處理不達(dá)標(biāo)，可能將微生物引入制劑，破壞無(wú)菌狀態(tài)。儲(chǔ)存工藝涉及溫度、濕度、光照等條件，如生物制品類無(wú)菌制劑，對(duì)溫度有苛刻要求，若在儲(chǔ)存時(shí)溫度過(guò)高或過(guò)低，可能引起蛋白質(zhì)變性、藥物降解，縮短藥品有效期，降低藥品質(zhì)量。
Part3無(wú)菌制劑制藥流程
大多數(shù)無(wú)菌制劑制藥企業(yè)的生產(chǎn)流程如圖2所示。
圖2 無(wú)菌制劑生產(chǎn)流程圖
3.1原材料處理
原材料無(wú)菌檢驗(yàn)通常采用薄膜過(guò)濾法或直接接種法。薄膜過(guò)濾法是將一定量的供試品溶液通過(guò)無(wú)菌薄膜過(guò)濾器，截留微生物，然后將薄膜轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)基上培養(yǎng)，觀察是否有微生物生長(zhǎng)[10]；直接接種法則是將供試品直接接種到培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。一旦發(fā)現(xiàn)原材料無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果不合格，需立即隔離該批次原材料，并進(jìn)行標(biāo)識(shí)。同時(shí)，追溯原材料源頭，通知供應(yīng)商進(jìn)行調(diào)查整改。針對(duì)不合格的原材料實(shí)施銷毀處理，杜絕其流入生產(chǎn)環(huán)節(jié)。
3.2制劑配制與灌裝工藝
3.2.1制劑配制操作要點(diǎn)與質(zhì)量控制
制劑配制階段采用多級(jí)質(zhì)量管控體系保證工藝穩(wěn)定性。首先通過(guò)十萬(wàn)分之一精度電子天平完成原料的稱量，利用逐級(jí)稀釋法對(duì)微量成分處理以減少誤差；溶解階段采用夾套控溫、變頻攪拌及在線稱重系統(tǒng)（精度±0.1%）控制溶解效率和均一性；在混合工序中采用雙螺旋錐式混合機(jī)，與在線近紅外光譜（NIR）結(jié)合實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)混合的均勻性。在關(guān)鍵參數(shù)控制方面，對(duì)p H敏感型制劑采用PID算法開(kāi)展在線調(diào)節(jié)，同時(shí)借助在線電導(dǎo)率儀對(duì)離子濃度變化進(jìn)行監(jiān)控。中間產(chǎn)品應(yīng)采用高效液相色譜（HPLC）測(cè)定主藥含量（偏差±5%），并開(kāi)展微生物限度及內(nèi)毒素檢測(cè)，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可進(jìn)入除菌過(guò)濾工序。
3.2.2預(yù)過(guò)濾與除菌過(guò)濾
制劑配制完成后，首先采用0.45μm濾芯進(jìn)行預(yù)過(guò)濾，去除大顆粒雜質(zhì)以降低主濾芯負(fù)荷；接著通過(guò)0.22μm聚醚砜（PES）濾芯雙級(jí)串聯(lián)（主濾芯+冗余濾芯）實(shí)現(xiàn)微粒與熱原的高效截留。濾芯使用前、后需通過(guò)完整性測(cè)試確認(rèn)無(wú)缺陷，同時(shí)嚴(yán)格控制流速以避免壓力驟升導(dǎo)致濾芯破損。
3.2.3高速灌裝技術(shù)與防止污染措施
高速灌裝技術(shù)通過(guò)伺服驅(qū)動(dòng)活塞泵實(shí)現(xiàn)200～500瓶/分鐘的灌裝速度，結(jié)合激光測(cè)重閉環(huán)控制系統(tǒng)保證裝量精度處在±1%以內(nèi)，且憑借設(shè)備動(dòng)態(tài)平衡設(shè)計(jì)保障連續(xù)運(yùn)行的穩(wěn)定性。污染防控采用三級(jí)屏障體系：（1）在A級(jí)潔凈層流罩（風(fēng)速0.36～0.54 m/s）的環(huán)境中進(jìn)行灌裝操作；
（2）內(nèi)包材（安瓿瓶或膠塞/鋁蓋）經(jīng)隧道烘箱（350℃，5 min）去熱原或濕熱滅菌（121℃，45 min）處理；
（3）采用伺服驅(qū)動(dòng)快速密封技術(shù)，實(shí)現(xiàn)灌裝后0.5 s內(nèi)容器完成密封操作，配合機(jī)器人自動(dòng)上料降低人工干預(yù)。
3.3燈檢、放行及包裝
3.3.1燈檢
灌裝后的制劑需在黑色背景、2 000～3 000 lux光照條件下進(jìn)行可見(jiàn)異物檢測(cè)，可采用人工燈檢或機(jī)器視覺(jué)系統(tǒng)識(shí)別。人工檢測(cè)由通過(guò)視力測(cè)試（≥20/20）的檢查員逐瓶目檢，重點(diǎn)排查纖維、玻璃屑等異物；機(jī)器視覺(jué)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)≥99.9%的識(shí)別率并記錄不合格品圖像。判定標(biāo)準(zhǔn)為：金屬屑、玻璃屑任何可見(jiàn)即不合格；纖維需同時(shí)滿足直徑>50μm且長(zhǎng)度>200μm方視為缺陷[11]。
3.3.2放行審核
燈檢合格后的待包裝品需經(jīng)法定放行檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目包括理化指標(biāo)（含量、pH、滲透壓等需符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）、熱原、內(nèi)毒素及無(wú)菌檢查。
3.3.3包裝、儲(chǔ)存與運(yùn)輸
包裝過(guò)程中，外包材彩盒需符合藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽的管理規(guī)定，標(biāo)簽采用激光打碼機(jī)打印唯一追溯碼，確保批號(hào)、有效期與批記錄完全一致。成品應(yīng)按穩(wěn)定性數(shù)據(jù)設(shè)定的溫度儲(chǔ)存（冷藏2～8℃或室溫15～25℃），運(yùn)輸過(guò)程中使用溫濕度記錄儀全程監(jiān)控，冷鏈運(yùn)輸需符合GSP要求，確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存和物流環(huán)節(jié)的質(zhì)量穩(wěn)定性。
Part4無(wú)菌制劑制藥工藝要點(diǎn)及現(xiàn)狀分析
4.1生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)
4.1.1溫濕度
適宜溫濕度利于微生物生長(zhǎng)，可能導(dǎo)致微生物滋生，增加藥品污染風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，濕度對(duì)藥品包裝材料有影響[12]，高濕環(huán)境下，紙質(zhì)包裝易受潮，影響密封性；對(duì)吸濕性強(qiáng)的藥物，濕度不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致藥物潮解。空調(diào)系統(tǒng)利用濕度傳感器將溫濕度控制在合理范圍，破壞微生物的生長(zhǎng)和繁殖環(huán)境[13]。
4.1.2壓差
不同潔凈級(jí)別區(qū)域保持合理壓差至關(guān)重要。如無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)相對(duì)非潔凈區(qū)保持正壓，防止外界污染物進(jìn)入。一般相鄰潔凈區(qū)壓差控制≥10 Pa。通過(guò)調(diào)節(jié)送風(fēng)量和排風(fēng)量維持壓差平衡，借助壓力傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，對(duì)通風(fēng)系統(tǒng)的閥門開(kāi)度進(jìn)行調(diào)整。
4.2質(zhì)量控制體系的建立與完善
4.2.1在線監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)用
在線監(jiān)測(cè)技術(shù)采用多維度傳感器網(wǎng)絡(luò)與智能分析系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的全要素管控。
（1）溫度傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中的溫度，如在滅菌設(shè)備中，溫度傳感器持續(xù)反饋滅菌溫度，確保滅菌過(guò)程符合設(shè)定參數(shù)，保證滅菌效果；
（2）壓力傳感器用于監(jiān)測(cè)管道、反應(yīng)罐等設(shè)備內(nèi)壓力，避免因壓力異常引起設(shè)備故障或影響生產(chǎn)工藝；
（3）懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境中粒子數(shù)量，一旦粒子數(shù)量接近或超出警戒值，系統(tǒng)立即報(bào)警，以便及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施[14]。
4.2.2無(wú)菌隔離技術(shù)應(yīng)用
無(wú)菌隔離技術(shù)在無(wú)菌制劑生產(chǎn)上有著不可替代的作用，隔離系統(tǒng)借助層流凈化罩、隔離艙等設(shè)備設(shè)立獨(dú)立密閉空間，通過(guò)0.2μm高效空氣過(guò)濾系統(tǒng)維持正壓環(huán)境，將生產(chǎn)區(qū)域與外部環(huán)境徹底隔離；采用手套操作接口或機(jī)器人系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)非接觸式物料傳遞，協(xié)同紫外線或過(guò)氧化氫動(dòng)態(tài)滅菌技術(shù)，減少人員操作帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵作用，其核心目的是依靠物理屏障系統(tǒng)切斷微生物的污染路徑，確保生產(chǎn)環(huán)境符合A級(jí)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)[15]。
4.2.3電子批記錄與QMS(QualityManagement System，質(zhì)量管理系統(tǒng)）應(yīng)用
在產(chǎn)品生產(chǎn)期間，電子批記錄與QMS深度融合搭建起全流程質(zhì)量管控的核心架構(gòu)。電子批記錄通過(guò)MES系統(tǒng)對(duì)配料、攪拌、滅菌、灌裝等關(guān)鍵工序的數(shù)字化記錄，包括操作時(shí)間、人員工號(hào)、工藝參數(shù)及工藝指令執(zhí)行狀態(tài)，確保生產(chǎn)過(guò)程真實(shí)性、可追溯性及有效性。此外，QMS構(gòu)建實(shí)時(shí)監(jiān)控與異常預(yù)警機(jī)制，采用在線傳感器網(wǎng)絡(luò)與AI算法，對(duì)設(shè)備參數(shù)、產(chǎn)品關(guān)鍵指標(biāo)實(shí)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。當(dāng)出現(xiàn)參數(shù)超限、物料平衡偏差或外觀缺陷等異常時(shí)，系統(tǒng)自動(dòng)生成偏差記錄并推送至責(zé)任人員，記錄內(nèi)容包括問(wèn)題發(fā)生時(shí)間、具體工位、偏差類型及實(shí)時(shí)圖像數(shù)據(jù)。
4.3國(guó)內(nèi)無(wú)菌制劑制藥工藝現(xiàn)狀
4.3.1存在不足
與國(guó)際先進(jìn)水平相比，在技術(shù)上，國(guó)內(nèi)在連續(xù)化生產(chǎn)和新型制劑技術(shù)應(yīng)用方面存在明顯差距。國(guó)外已將連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)用于部分無(wú)菌制劑的大規(guī)模生產(chǎn)[16]，而國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。同時(shí)，研發(fā)新型無(wú)菌制劑工藝技術(shù)難度高，需要大量資金、人才和時(shí)間投入，國(guó)內(nèi)企業(yè)在技術(shù)創(chuàng)新方面面臨諸多挑戰(zhàn)。在設(shè)備上，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)設(shè)備裝備水平參差不齊。雖然大型企業(yè)設(shè)備較為先進(jìn)，但部分中小企業(yè)設(shè)備陳舊，自動(dòng)化和智能化程度低，直接影響了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。在質(zhì)量控制上，盡管多數(shù)企業(yè)建立了質(zhì)量控制體系，但在質(zhì)量控制精細(xì)化和信息化管理方面，與國(guó)際領(lǐng)先企業(yè)存在差距。
4.3.2面臨挑戰(zhàn)
國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)無(wú)菌制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，如在微生物限度、雜質(zhì)控制等方面的要求更為嚴(yán)格，企業(yè)必須投入更多資源以契合法規(guī)要求。國(guó)際制藥巨頭憑借先進(jìn)技術(shù)和品牌優(yōu)勢(shì)，在全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)主導(dǎo)地位，讓國(guó)內(nèi)企業(yè)面臨了極大的競(jìng)爭(zhēng)壓力。
4.3.3發(fā)展機(jī)遇
面對(duì)上述不足和挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)無(wú)菌制劑企業(yè)需把握政策給予的支持、市場(chǎng)需求的增長(zhǎng)和新技術(shù)涌現(xiàn)的機(jī)會(huì)，加大研發(fā)投入，加速技術(shù)創(chuàng)新步伐，采用提高生產(chǎn)工藝技術(shù)水平、更新設(shè)備設(shè)施、健全質(zhì)量控制體系等方式，增強(qiáng)產(chǎn)品的質(zhì)量及競(jìng)爭(zhēng)力，逐漸減小與國(guó)際先進(jìn)水平的差距。
Part5無(wú)菌制劑制藥工藝技術(shù)優(yōu)化策略
5.1基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估改進(jìn)工藝
5.1.1運(yùn)用FMEA進(jìn)行分析
FMEA(Failure Mode and Effects Analysis，失效模式與影響分析）是一種有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[17]。通過(guò)FMEA對(duì)每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的潛在失效模式進(jìn)行評(píng)分，包括發(fā)生可能性、嚴(yán)重程度和檢測(cè)難度，從而確定關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。在無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝中，必須控制微生物污染，若生產(chǎn)環(huán)境中的空氣凈化系統(tǒng)故障，高效過(guò)濾器失效，會(huì)造成大量微生物進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域，增加產(chǎn)品受微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
5.1.2制定CCS(Contamination Control Strategy，污染控制策略）
對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)，需制定針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。在污染控制方面，應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控，增加粒子在線監(jiān)測(cè)設(shè)備的布點(diǎn)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境中的粒子數(shù)量；定期對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)和保養(yǎng)，按照規(guī)定周期更換過(guò)濾器；對(duì)人員操作流程進(jìn)行優(yōu)化，減少人員在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不必要走動(dòng)及活動(dòng)，降低人員帶入微生物的風(fēng)險(xiǎn)[18]。
5.2新技術(shù)、新設(shè)備的應(yīng)用與集成
5.2.1連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)與實(shí)施
連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了原材料投入后到成品產(chǎn)出的不間斷生產(chǎn)，很大程度上縮短了生產(chǎn)周期。與傳統(tǒng)間歇式生產(chǎn)相比，連續(xù)化生產(chǎn)不用頻繁的設(shè)備清洗、調(diào)試與批次轉(zhuǎn)換，生產(chǎn)效率可提高數(shù)倍乃至數(shù)十倍。連續(xù)化生產(chǎn)減少了設(shè)備閑置時(shí)間和人工操作成本，由于生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)性，原材料利用率更高，減少了浪費(fèi)，從而降低了生產(chǎn)成本[19]。連續(xù)化生產(chǎn)還能確保工藝參數(shù)更穩(wěn)定，避免了批次間的差異，使得產(chǎn)品質(zhì)量更加一致，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和可靠性。連續(xù)化生產(chǎn)必須實(shí)現(xiàn)不同設(shè)備彼此間的無(wú)菌連接，目前可采用RTP閥等快接式無(wú)菌連接器[20]，確保連接部位的密封和無(wú)菌狀態(tài)。
5.2.2智能化設(shè)備在制藥領(lǐng)域的深度應(yīng)用
智能制造系統(tǒng)以工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)為途徑實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)要素的全面互聯(lián)，為企業(yè)生產(chǎn)管理優(yōu)化提供了全流程技術(shù)支撐[21]。自動(dòng)化機(jī)器人在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中扮演著日益重要的角色[22]，智能制造系統(tǒng)實(shí)時(shí)采集和分析生產(chǎn)過(guò)程中的各類數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的遠(yuǎn)程監(jiān)控和智能調(diào)控。依據(jù)物料流量和設(shè)備運(yùn)行參數(shù)，系統(tǒng)能自動(dòng)對(duì)生產(chǎn)速度、工藝參數(shù)作出調(diào)整，以保障生產(chǎn)線實(shí)現(xiàn)最優(yōu)運(yùn)轉(zhuǎn)。大數(shù)據(jù)分析平臺(tái)則能夠?qū)Ａ可a(chǎn)數(shù)據(jù)與質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，不僅可以預(yù)測(cè)設(shè)備故障，還能優(yōu)化生產(chǎn)工藝。
5.3綠色制藥工藝的探索
5.3.1化學(xué)試劑減排技術(shù)體系
化學(xué)試劑減排技術(shù)體系通過(guò)工藝創(chuàng)新與綠色替代技術(shù)，實(shí)現(xiàn)污染防治與藥品安全的雙重優(yōu)化。采用Qb D(Quality by Design，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）理念優(yōu)化反應(yīng)條件，開(kāi)發(fā)閉環(huán)回收系統(tǒng)提升溶劑復(fù)用率，同時(shí)以低毒試劑替代傳統(tǒng)高污染物料，用臭氧滅菌替代環(huán)氧乙烷氣體滅菌，可將化學(xué)殘留量控制在≤0.1μg/g[23]，既減少對(duì)土壤、水體的污染風(fēng)險(xiǎn)，又避免化學(xué)殘留對(duì)患者健康的潛在威脅。
5.3.2物理替代技術(shù)突破
在滅菌與清洗環(huán)節(jié)，采用物理替代技術(shù)實(shí)現(xiàn)化學(xué)試劑零排放。對(duì)熱敏性物料實(shí)施脈沖強(qiáng)光滅菌或微波滅菌，通過(guò)物理能量破壞微生物DNA達(dá)到滅菌效果[24]；同時(shí)運(yùn)用高壓水射流清洗（壓力≥200 MPa）替代化學(xué)清洗劑，利用空化效應(yīng)剝離設(shè)備表面污染物，水耗降低40%以上。
5.3.3工藝優(yōu)化路徑
通過(guò)重構(gòu)生產(chǎn)流程與設(shè)備技術(shù)革新實(shí)現(xiàn)清洗消毒頻次優(yōu)化。以連續(xù)制造為核心整合多步反應(yīng)，減少中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)移需求；采用隔離器技術(shù)構(gòu)建全密閉生產(chǎn)系統(tǒng)[25]，使物料暴露風(fēng)險(xiǎn)降低95%；結(jié)合CIP(Clean In Place，在線清潔）系統(tǒng)與TOC(Total Organic Carbon，總有機(jī)碳）監(jiān)測(cè)聯(lián)動(dòng)，自動(dòng)判定清洗終點(diǎn)。通過(guò)數(shù)字孿生技術(shù)模擬全流程，動(dòng)態(tài)優(yōu)化清洗周期與消毒劑濃度，在保障GMP合規(guī)性的前提下，實(shí)現(xiàn)清洗頻次降低50%。
Part6展望
隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)無(wú)菌制劑生產(chǎn)將通過(guò)人工智能[26]與物聯(lián)網(wǎng)[27]技術(shù)構(gòu)建智能生產(chǎn)體系，最終實(shí)現(xiàn)無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程的智能化管理。連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)、綠色制造理念也將賦能企業(yè)利用成本優(yōu)勢(shì)與質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)制藥行業(yè)朝著智能化、可持續(xù)化方向邁進(jìn)，并催生新型產(chǎn)業(yè)協(xié)作模式及價(jià)值創(chuàng)造體系。
參考文獻(xiàn)
[1] 方亮 . 藥劑學(xué) [M]. 北京 : 人民衛(wèi)生出版社 , 2022.
[2] 孫海蕓 , 姚蘭 . 探析無(wú)菌制劑生產(chǎn) 中 無(wú) 菌 操 作 技 術(shù) 的 應(yīng) 用 [J].世 界 最 新 醫(yī) 學(xué) 信 息 文 摘 , 2017, 17(21):175.
[3] 汪婷婷 . 藥物制劑技術(shù) [M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2020: 368.
[4] 中華人民共和國(guó)住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部 . 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范 : 50073-2013[S]. 北京 : 中國(guó)計(jì)劃出版社 , 2013.
[5] 中華人民共和國(guó)住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局 . 醫(yī)藥工業(yè)潔凈
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
