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摘要

本文基于歐洲藥品管理局(EMA) 2010年發(fā)布的《生物等效性研究指南》(Rev.1版本)及2020年至2021年發(fā)布的臨床藥理學(xué)與藥代動力學(xué)問答文件(Q&A)中第6.4和6.5部分，系統(tǒng)解析了EMA對于多規(guī)格化學(xué)藥品復(fù)方制劑基于已通過生物等效性(BE)試驗的規(guī)格，對其他規(guī)格申請BE豁免的處方相似性要求，為國內(nèi)復(fù)方制劑研發(fā)與注冊提供科學(xué)參考。

關(guān)鍵詞

歐洲藥品管理局; 多規(guī)格復(fù)方制劑; 生物等效性試驗豁免; 處方相似性

在20世紀(jì)90年代以前，歐洲各國的藥品審評標(biāo)準(zhǔn)差異較大，導(dǎo)致藥品注冊審評效率較低，在歐洲不同國家藥品上市注冊進(jìn)度差異較大。1995年歐洲藥品管理局(EMA)正式成立，旨在協(xié)調(diào)歐盟成員國間的藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一審評要求，促進(jìn)藥品在歐洲市場的可及性及流通性[1]。

隨著化學(xué)藥品原研產(chǎn)品的專利到期，仿制產(chǎn)品申報量激增。然而，歐洲各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對化學(xué)藥品仿制藥生物等效性(bioequivalence，BE)研究的要求不一，阻礙了仿制藥在歐洲的快速上市。為此，EMA于2001年首次發(fā)布《生物等效性研究指南》(CPMP/EWP/QWP/1401/98)，后于2010年修訂為Rev.1版[2]。修訂后的版本重要變化為引入了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS)[3]的應(yīng)用。BCS系統(tǒng)于1995年首次提出，旨在通過藥物的溶解性(solubility)和滲透性(permeability)兩大核心參數(shù)，預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收特性。Rev.1版《生物等效性研究指南》優(yōu)化了藥物研發(fā)和審評流程，減少不必要的體內(nèi)生物等效性試驗，推動了基于體外數(shù)據(jù)的BE豁免。EMA在《生物等效性研究指南》發(fā)布后，在其網(wǎng)站的臨床藥理學(xué)和藥代動力學(xué)問答模塊持續(xù)發(fā)布后續(xù)支持性解讀文件[4]，針對實際審評中的爭議問題(如復(fù)方制劑BE豁免、特殊人群用藥、緩控釋制劑等)通過問答模塊提供案例解析，增強(qiáng)指南的可操作性。

BE試驗是評估不同制劑中藥物活性成分在體內(nèi)吸收速度和程度的重要手段?；瘜W(xué)藥品中復(fù)方制劑多規(guī)格產(chǎn)品在臨床治療中廣泛應(yīng)用，如對多個規(guī)格產(chǎn)品均進(jìn)行生物等效性驗證，將極大的提高產(chǎn)品的研發(fā)成本、延緩產(chǎn)品上市進(jìn)程[5]。當(dāng)已證明某一藥品的至少一種規(guī)格具有體內(nèi)生物等效性時，有可能基于科學(xué)原理和數(shù)據(jù)，減少對于其他規(guī)格的不必要的體內(nèi)生物等效性試驗，同時確保藥品的安全性和有效性[6]。

EMA通過修訂《生物等效性研究指南》及相關(guān)問答文件，逐步明確多規(guī)格復(fù)方制劑的BE豁免的處方相似性判斷要求，從而更好地指導(dǎo)了該類仿制產(chǎn)品的研發(fā)，提高了審評效率和藥品的可及性。本文解析了EMA對復(fù)方制劑多規(guī)格BE豁免的核心要求，結(jié)合相關(guān)案例，探討其處方相似性評價邏輯及對我國藥品研發(fā)及審評的借鑒意義。

1EMA對于多規(guī)格復(fù)方制劑的BE豁免的處方相似性判斷基本要求

如基于某一個規(guī)格的BE試驗結(jié)果豁免其他規(guī)格的BE試驗，基本的豁免原則如下[2]: 

A. 采用相同工藝生產(chǎn)。

B. 不同規(guī)格處方原輔料種類一致。

C. 不同規(guī)格產(chǎn)品處方輔料用量比例一致(例如各規(guī)格產(chǎn)品中每種輔料與原料藥的比值相同，對于速釋制劑，包衣組分、膠囊殼、著色劑、香料除外)。若處方組成比例不完全一致，若原料藥含量小于片芯重量或膠囊內(nèi)容物的5%(高活性藥物)，如滿足①片芯或膠囊內(nèi)容物中各輔料含量一致，僅有原料藥的含量發(fā)生變化，或②改變填充劑的量以彌補(bǔ)活性成分量的變化，片芯或膠囊內(nèi)容物中其他輔料用量一致，也認(rèn)可其滿足本條件。

D. 充分的體外溶出數(shù)據(jù)支持豁免體內(nèi)BE試驗。

對于復(fù)方制劑，所有原料藥均應(yīng)滿足處方比例相似的條件。在評估復(fù)方制劑中的某種原料藥時，可以將其他原料藥視為輔料。在雙層片劑的情況下，輔料用量比例變化情況應(yīng)每層單獨考慮。

2臨床藥理學(xué)和藥代動力學(xué)問答模塊中復(fù)方制劑多規(guī)格BE豁免的處方相似性要求及具體案例分析

2.1 多規(guī)格復(fù)方制劑處方相似性要求

2020年6月，EMA在臨床藥理學(xué)和藥代動力學(xué)問答模塊中詳細(xì)闡述了多規(guī)格復(fù)方制劑處方相似性要求，對于包含多個規(guī)格的復(fù)方制劑注冊申請，可對其他規(guī)格申請BE豁免。對于復(fù)方制劑，所有活性成分的組成比例均需滿足上述基本要求，其他活性成分可視為輔料進(jìn)行評估。問答中6.4模塊給出以下幾個案例進(jìn)行詳細(xì)說明。

2.1.1 組合案例A

含有2個活性成分的復(fù)方制劑見表1~5。

在案例1中，規(guī)格2與規(guī)格1完全成比例，處方相似性滿足BE豁免要求。

在案例2中，兩規(guī)格中活性成分A用量一致，活性成分B(占比<5%)發(fā)生變化，以填充劑補(bǔ)償活性成分B變化量，片芯重量一致，處方相似性滿足BE豁免要求。

在案例3中，兩規(guī)格中活性成分A用量一致，活性成分B(占比<5%)發(fā)生變化，未用填充劑補(bǔ)償活性成分B變化量，處方相似性滿足BE豁免要求。

在案例4中，兩規(guī)格中活性成分A(占比<5%)比例不變，兩規(guī)格中活性成分B(占比<5%)發(fā)生變化，以填充劑補(bǔ)償活性成分B變化量，片芯重量一致，處方相似性滿足BE豁免要求。

在案例5中，活性成分A(占比>5%)用量等比變化、活性成分B(占比<5%)用量未變化，既不符合整片等比變化，又不符合片芯等重前提下高活性變化情況，處方相似性不滿足BE豁免要求。

2.1.2 組合案例B

含有3個活性成分的復(fù)方制劑見表6~7。

在案例6中，兩規(guī)格片芯重量一致，兩規(guī)格中活性成分A和C未發(fā)生變化，活性成分B(占比<5%)發(fā)生變化，以填充劑補(bǔ)償活性成分B變化量，處方相似性滿足BE豁免要求。

在案例7中，兩規(guī)格片芯重量一致，兩規(guī)格中活性成分A未發(fā)生變化，活性成分B(占比<5%)和活性成分C(占比<5%)發(fā)生變化，以填充劑補(bǔ)償活性成分B和C變化量，但規(guī)格1中兩個變化的活性成分比例之和>5%，處方相似性滿足BE豁免要求。

綜合上述兩個案例，根據(jù)《生物等效性研究指南》第4.1.6節(jié)的要點，只有當(dāng)含量發(fā)生變化的活性成分占片芯或膠囊內(nèi)容物的比例小于5%時(生物等效性研究規(guī)格及申請豁免的規(guī)格均需滿足)，這種方法才是可接受的。案例7中單獨評估時，發(fā)生含量變化的活性成分B和C的含量分別均小于片芯重量的5%。然而，基于片芯整體評估，活性成分B和C的總量占片芯比例超過了5%(為5.8%)，因此處方相似性不滿足BE豁免要求。

2.2 高溶解性活性成分的多規(guī)格復(fù)方制劑處方相似性要求

2021年7月EMA在問答模塊中更新了高溶解性活性成分的多規(guī)格復(fù)方制劑處方相似性要求。更新的文件中明確若所有活性成分均屬于高溶解性藥物，即BCSⅠ或Ⅲ類[7]，即使組成比例存在輕微偏差，仍可豁免其他規(guī)格的體內(nèi)生物等效性研究，但需滿足以下條件: ①活性成分分類: 復(fù)方制劑中所有活性成分均屬于BCSⅠ或Ⅲ類。②最敏感規(guī)格驗證: 已通過生物等效性研究驗證最敏感規(guī)格的等效性。③生產(chǎn)工藝一致性: 其他規(guī)格采用與BE規(guī)格相同的生產(chǎn)工藝。④定性組成一致: 其他規(guī)格的輔料種類與BE規(guī)格相同。⑤溶出曲線相似性: 其他規(guī)格與BE規(guī)格的體外溶出曲線相似。⑥5%規(guī)則: 偏離比例性的活性成分含量需低于片芯或膠囊內(nèi)容物重量的5%(BE規(guī)格及申請豁免的規(guī)格均需滿足)。⑦填充劑補(bǔ)償: 非比例性活性成分的變化量需通過調(diào)整填充劑完全補(bǔ)償，以維持總重量成比例，且其他成分比例一致。

鑒于高溶解性藥物的BE豁免風(fēng)險較低，EMA在前述案例基礎(chǔ)上，通過問答6.5模塊給出了另外幾個案例(見表8~9)對高溶解性活性成分的多規(guī)格復(fù)方制劑處方相似性要求進(jìn)行詳細(xì)說明。

案例8處方比例情況與上文案例5基本一致，片芯重量等比，活性成分A等比變化、活性成分B(占比<5%)未變化，既不符合等比，又不符合片芯等重前提下高活性(占比<5%)變化情況，原則上，不能申請BE豁免。但是，如果活性成分A和B屬于BCSⅠ或Ⅲ類(高溶解性)，且活性成分B占比少于片芯重量或膠囊內(nèi)容物重量的5%(BE規(guī)格及申請豁免的規(guī)格均需滿足)，因兩規(guī)格產(chǎn)品中輔料的比例一致，并且藥物具有高溶解性，可以認(rèn)為規(guī)格2與規(guī)格1處方相似。

案例9中，以活性成分A和B屬于BCSⅠ或Ⅲ類藥物為前提，在上文提到的其他生物等效性豁免要求也得到滿足的基礎(chǔ)上，則認(rèn)可基于規(guī)格1豁免另外3個規(guī)格的BE試驗。其中，規(guī)格2可接受豁免原因與上文案例2一致，規(guī)格3可接受豁免原因與上文案例8一致。規(guī)格4中通過按活性成分A變化的相同比例改變輔料用量，但活性成分B的用量并非保持不變，但其變化比例與活性成分A不同?；钚猿煞諦的用量少于片芯重量的5%，活性成分B在比例上的偏差通過改變填充劑相對于其按比例應(yīng)有的用量來補(bǔ)償，以得到劑量成比例的片芯總重量，可以認(rèn)為規(guī)格4與規(guī)格1處方相似。

3總結(jié)與展望

各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的生物等效性研究指南[8-10]及人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)指南M13[11-12]對于多規(guī)格復(fù)方制劑產(chǎn)品處方相似性要求均較為寬泛，基本原則與多規(guī)格單方制劑類似，為在多規(guī)格處方組成一致的前提下，一般認(rèn)可不同規(guī)格之間所有活性和非活性成分組成比例相似，或者含有高活性成分的復(fù)方制劑片重相似，規(guī)格的變更系通過改變活性成分的用量以及一個或多個非活性成分的用量來實現(xiàn)。但多規(guī)格復(fù)方制劑BE豁免的處方相似性判定較單方制劑更為復(fù)雜，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及ICH在其生物等效性研究指南中均未進(jìn)一步闡述更多的案例或者特殊情況下處方相似性判定具體要求。

EMA在其2020年至2021年發(fā)布的臨床藥理學(xué)與藥代動力學(xué)問答模塊中提出了復(fù)方制劑的處方相似性判定要求，并展示了多個案例，用以說明處方相似性判定邏輯。在此基礎(chǔ)上，EMA綜合生產(chǎn)工藝一致性、處方比例相似性判定、溶出相似性等要求，形成了多規(guī)格復(fù)方制劑BE豁免要求，顯著降低了其監(jiān)管范圍內(nèi)的復(fù)方制劑多規(guī)格開發(fā)難度，縮短了開發(fā)周期，提升了研發(fā)和審評效率。

上述EMA監(jiān)管要求為我國現(xiàn)階段復(fù)方制劑，尤其是高溶解性藥物研發(fā)提供了科學(xué)參考。但必須注意的是，對于高溶解性藥物復(fù)方制劑的BE豁免，在要求申請豁免規(guī)格與進(jìn)行BE試驗的規(guī)格的處方相似性同時，還需同時滿足BE試驗規(guī)格已證實BE等效、申請豁免規(guī)格與進(jìn)行BE試驗的規(guī)格工藝相同、溶出曲線相似等要求。其中尤其重要的是溶出曲線相似性研究，需建立適宜的溶出曲線檢查方法進(jìn)行充分的溶出曲線對比研究，來證明申請豁免規(guī)格與進(jìn)行BE試驗的規(guī)格的溶出特性的一致性。建議研發(fā)人員在研究過程中針對多規(guī)格復(fù)方制劑的BE豁免邏輯與藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行良好的溝通，探討多規(guī)格產(chǎn)品的BE豁免策略的可行性，助力提升擬豁免BE規(guī)格產(chǎn)品注冊申請的通過率。