一、目的依據(jù)
為加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)管理，指導(dǎo)江蘇省內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡稱申請(qǐng)人）有序開展醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量注冊(cè)自檢，規(guī)范醫(yī)療器械注冊(cè)自檢現(xiàn)場核查工作，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》、GB/T27025-2019《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的通用要求》、GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》、GB/T16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》，制定本檢查指南。
本指南在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的完善和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展將適時(shí)進(jìn)行修訂。
二、適用范圍
本指南適用于江蘇省藥品監(jiān)管部門對(duì)申請(qǐng)人開展環(huán)氧乙烷殘留量檢測（氣相色譜法）注冊(cè)自檢的質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查，也可為申請(qǐng)人采用注冊(cè)自檢時(shí)質(zhì)量管理體系建設(shè)提供參考。
三、基本原則
（一）申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則、《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求將自檢工作納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系，具備氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量檢測項(xiàng)目自行檢驗(yàn)的能力，配備相適應(yīng)的檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備，具有相應(yīng)質(zhì)量檢驗(yàn)部門或者專職檢驗(yàn)人員等，并按照質(zhì)量管理體系要求開展檢驗(yàn)。
（二）申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行檢驗(yàn)過程控制，確保環(huán)氧乙烷殘留量檢測活動(dòng)在醫(yī)療器械生產(chǎn)周期管理過程中有效運(yùn)行，保證自檢過程數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、完整、可追溯，并對(duì)自檢報(bào)告負(fù)主體責(zé)任。
四、檢查要點(diǎn)
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照環(huán)氧乙烷殘留量檢測和申報(bào)產(chǎn)品自檢的要求，建立、實(shí)施與開展自檢工作相適應(yīng)的管理體系。自檢工作應(yīng)當(dāng)納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系，檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證或者確認(rèn)，確保檢驗(yàn)具有可重復(fù)性和可操作性；應(yīng)當(dāng)制定與自檢工作相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量管理體系文件（包括質(zhì)量手冊(cè)、工作程序、作業(yè)指導(dǎo)書等）及相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)要求的文件等，并確保其有效實(shí)施和受控。
五、判定方法
檢查組參照檢查要點(diǎn)對(duì)申請(qǐng)人自檢能力進(jìn)行現(xiàn)場檢查。若申請(qǐng)人無不符合項(xiàng)，則代表其具備環(huán)氧乙烷殘留量自檢能力；表格中帶“*”項(xiàng)目為關(guān)鍵項(xiàng)目，檢查組若發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人涉及1條及以上關(guān)鍵項(xiàng)不符合，則應(yīng)判定申請(qǐng)人不具備環(huán)氧乙烷殘留量自檢能力；若申請(qǐng)人僅存在非關(guān)鍵項(xiàng)不符合，則檢查結(jié)論為整改后復(fù)查，整改的最長期限與注冊(cè)核查的整改最長期限一致；經(jīng)復(fù)查，若申請(qǐng)人已無不符合項(xiàng)，則判定申請(qǐng)人具備環(huán)氧乙烷殘留量自檢能力，若仍存在不符合項(xiàng)則不具備。
鼓勵(lì)申請(qǐng)人建立氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量測量不確定度的評(píng)定方法，獲得環(huán)氧乙烷殘留量檢測能力的CNAS認(rèn)可，參加由能力驗(yàn)證機(jī)構(gòu)組織的氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量檢驗(yàn)檢測能力驗(yàn)證/實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)項(xiàng)目，提高檢測能力和水平。
對(duì)已取得CNAS認(rèn)可證書的申請(qǐng)人，檢查組可直接采用盲樣檢測方法考察環(huán)氧乙烷殘留量檢測項(xiàng)目的自檢能力；對(duì)已取得CNAS認(rèn)可證書，且能力驗(yàn)證和/或?qū)嶒?yàn)室間比對(duì)獲得滿意結(jié)果的申請(qǐng)人，檢查組可直接判定申請(qǐng)人具備該項(xiàng)目的自檢能力。
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附件1
環(huán)氧乙烷殘留量檢驗(yàn)方法
（氣相色譜法）
采用氣相色譜法檢測環(huán)氧乙烷殘留量，制備供試液時(shí)有兩種基本的樣品浸提方法：模擬使用浸提法和極限浸提法。
模擬使用浸提法是采用使浸提盡量模擬產(chǎn)品使用的方法。這一模擬過程使測量的環(huán)氧乙烷殘留量相當(dāng)于患者使用該器械的實(shí)際環(huán)氧乙烷攝入量。極限浸提法是指再次浸提測得的環(huán)氧乙烷的量小于首次浸提測得值的10%，或浸提到測得的累積殘留量無明顯增加。
供試液制備時(shí)宜在取樣后制備浸提液，否則應(yīng)將供試樣品封于由聚四氟乙烯密封的金屬容器中保存。
引用GB/T14233.1-2008中環(huán)氧乙烷殘留量氣相色譜法測定方法時(shí)，若未規(guī)定浸提方法，則均按照極限浸提方法進(jìn)行。
1.供試液制備
1.1極限浸提法
取產(chǎn)品上與人體接觸的環(huán)氧乙烷相對(duì)殘留含量最高的部件兩份，平行做兩個(gè)試驗(yàn)組進(jìn)行試驗(yàn)。將樣品截為5mm長碎塊（或10mm2片狀物），取1.0g放入20mL萃取容器中，精密加入5mL水。密封，60℃±1℃溫度下平衡40min。
1.2模擬使用浸提法
采用模擬使用浸提法時(shí)，應(yīng)在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)產(chǎn)品的具體使用情況，規(guī)定在最嚴(yán)格的預(yù)期使用條件下的浸提方法和采集方法。并盡量采用以下條件:
a)浸提介質(zhì):用水作為浸提介質(zhì);
b)浸提溫度:整個(gè)或部分與人體接觸的器械在37℃（人體溫度）浸提，不直接與人體接觸的器械在25℃（室溫）浸提。
c)浸提時(shí)間:當(dāng)確定浸提時(shí)間時(shí)，應(yīng)考慮在推薦或預(yù)期使用最為嚴(yán)格的時(shí)間條件下進(jìn)行。但不短于1h。
d)浸提表面:器械與藥液或血液接觸的表面。
2.環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)貯備液配制
取外部干燥的50mL容量瓶，加入約30mL水，加瓶塞，精確稱重。用注射器注入約0.6mL有證環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，不加瓶塞，輕輕搖勻，蓋好瓶塞，稱重，前后兩次稱重之差，即為溶液中所含環(huán)氧乙烷重量。加水至刻度制成約含環(huán)氧乙烷10mg/mL的溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)貯備液。也可采用市售有證環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用水逐級(jí)稀釋制備系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。
3.繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線
用貯備液配制1μg/mL~10μg/mL六個(gè)系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精確量取5mL，置20mL萃取容器中，密封，恒溫（60℃±1℃）中平衡40min。
用進(jìn)樣器依次從平衡后的標(biāo)準(zhǔn)樣迅速取上部氣體，注入進(jìn)樣室，記錄環(huán)氧乙烷的峰高（或面積）。繪出標(biāo)準(zhǔn)曲線（X：EO濃度，μg/mL；Y：峰高或面積）。
4.試驗(yàn)樣品的測量
用進(jìn)樣器從平衡后的試樣萃取容器中迅速取上部氣體，注入進(jìn)樣室，記錄環(huán)氧乙烷的峰高（或面積）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出樣品相應(yīng)的濃度。如果所測樣品結(jié)果不在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)，應(yīng)改變標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度重新作標(biāo)準(zhǔn)曲線。
5.結(jié)果計(jì)算
環(huán)氧乙烷殘留量用相對(duì)含量表示，計(jì)算公式為：CEO=5c/m，兩個(gè)試驗(yàn)組檢測結(jié)果均合格或不合格，以兩次結(jié)果平均值作為最終檢測結(jié)果。若兩個(gè)試驗(yàn)組檢測結(jié)果為一個(gè)合格，另一個(gè)不合格，需重新進(jìn)行檢測。
CEO—樣品中環(huán)氧乙烷殘留量，μg/g；
5—樣品溶液體積，mL；
c—標(biāo)準(zhǔn)曲線上找出的供試液相對(duì)的濃度，μg/mL；
m—稱樣質(zhì)量，g。
注：全文實(shí)驗(yàn)用水應(yīng)符合GB/T6682-2008中二級(jí)水的要求。
注：附件1引用GB/T14233.1-2008中環(huán)氧乙烷殘留量氣相色譜法測定方法供檢查組參考，現(xiàn)場檢查時(shí)應(yīng)結(jié)合申請(qǐng)人實(shí)際檢測方法進(jìn)行核查。
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附件2
常見國內(nèi)外有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)廠家清單
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序號(hào)
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有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)廠家
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1
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中國食品藥品檢定研究院
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2
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o2Si
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3
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AccuStandard
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4
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CATO
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5
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北京北方偉業(yè)計(jì)量技術(shù)研究院
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6
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壇墨質(zhì)檢科技股份有限公司
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注：以上為市面上常見的有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)廠家，現(xiàn)場檢查時(shí)重點(diǎn)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)品是否為有證書的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，不限于以上廠家品種。
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附件3
相關(guān)設(shè)備和試劑清單
（1）電子分析天平（采用GB/T14233.1-2008中重量法配制環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)貯備液時(shí)，精度要求萬分之一及其以上）；
（2）氣相色譜儀；
（3）移液管（或移液槍）；
（4）容量瓶；
（5）樣品萃取容器；
（6）有證環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
