歐盟MDR 2017/745（MDR）和 IVDR 2017/746（IVDR）的一個(gè)謎團(tuán)是 MDR/IVDR 對(duì)上市前和上市后技術(shù)文件審查的影響。
具體涉及 (1) IIa 和 IIb 類醫(yī)療器械（B 類和 C 類 IVD 類似）的變更管理，以及 (2) 根據(jù)這些器械的質(zhì)量管理體系證書引進(jìn)新器械。對(duì)于 IIa 類和 IIb 類器械，要求相當(dāng)嚴(yán)格，這與人們的期望和實(shí)際情況不同。
IIa 類和 IIb 類器械的制造商，特別是軟件領(lǐng)域的制造商應(yīng)注意這些要求，因?yàn)樗鼈優(yōu)檐浖ê推渌t(yī)療器械）和軟件變更的上市方式以及如何在沒(méi)有公告機(jī)構(gòu)參與的情況下管理變更提供了很大的討論空間和潛在自由度。
我將重新審視 MDR 附錄 IX 中有關(guān)上市前技術(shù)文件抽樣和上市后變更管理的規(guī)則，并評(píng)估AI 法案對(duì)附錄 IX 中 IIa 類和 IIb 類器械變更管理的影響。
公告機(jī)構(gòu)應(yīng)在上市前調(diào)查什么？
IIa 類（MDR第 52.4 條）或某些 B 類（IVDR第 48.9 條）
當(dāng)按照附錄 IX 對(duì) IIa 類器械（醫(yī)療器械制造商最常見(jiàn)的途徑）進(jìn)行檢查時(shí)，制造商須按照附錄第 I 章和第 III 章進(jìn)行符合性評(píng)估。這應(yīng)包括按照同一附錄第 4 節(jié)規(guī)定的程序，對(duì)每個(gè)“Category of Devices”至少一個(gè)代表性器械的質(zhì)量管理體系和技術(shù)文件進(jìn)行審查。
IIb類（MDR，第52.6條）或某些C類（IVDR，第48.7條）
在按照附錄 IX 對(duì) IIb 類*器械進(jìn)行審查時(shí)，應(yīng)遵循與 IIa 類器械相同的程序，但對(duì)于 IIb 類器械，每個(gè)“Generic Device Group”至少應(yīng)審查一個(gè)代表性器械。
*對(duì)于第 IIb 類植入器械，除縫合線、訂書釘、牙科填料、牙套、牙冠、螺釘、楔子、板、線、針、夾子和連接器外，附錄 IX 第 4 節(jié)規(guī)定的技術(shù)文件評(píng)估應(yīng)適用于每個(gè)器械。
合格評(píng)定需要對(duì)第I章中的質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查，并履行第III章中的某些管理規(guī)定。此外，公告機(jī)構(gòu)還必須（在大多數(shù)情況下）對(duì)每個(gè)“Category of Devices”或“Generic Device Group”評(píng)估至少一個(gè)具有代表性的器械。后者的定義如下。
第 2.7 條（定義）--IIa 類/B 類
“Category of Devices”器械類別應(yīng)理解為相關(guān)的MDA/MDN代碼（MDR）或IVR代碼（IVDR），根據(jù)關(guān)于指定公告機(jī)構(gòu)代碼的法規(guī)（歐盟）2017/2185。
MDCG 2019-13（定義）--IIb類/C類
“Generic Device Group”是指具有相同或相似預(yù)期目的或技術(shù)共性的一組器械，允許以通用方式對(duì)其進(jìn)行分類，不反映具體特征；
MDCG 2019-13（定義）--IIa 類和 b 類、B&C 類
“Device range”器械范圍應(yīng)理解為證書中涵蓋的 IIa 類和 B 類器械的所有“device categories”以及 IIb 類和 C 類器械的所有“Generic Device Groups”。
上市前階段的技術(shù)文件抽樣
MDCG 2019-13 旨在為公告機(jī)構(gòu)如何在根據(jù)附錄IX頒發(fā)質(zhì)量管理體系證書之前對(duì)技術(shù)文件進(jìn)行抽樣，但它并不十分具體。相反，MDCG 2019-13 重復(fù)了 MDR（其中循環(huán)指向 MDCG 指南以作澄清），并指出抽樣應(yīng)基于某些標(biāo)準(zhǔn)，例如器械的新穎性。
換句話說(shuō)，在 IIa 和 IIb 類器械的上市前階段，制造商應(yīng)與其公告機(jī)構(gòu)討論（當(dāng)同時(shí)認(rèn)證多個(gè)器械時(shí)），在每個(gè)“Category of Devices”（IIa 類）或“Generic Device Group”（IIb 類）中，應(yīng)為多少產(chǎn)品的技術(shù)文件進(jìn)行抽樣。不同公告機(jī)構(gòu)的抽樣程序可能不同，這可能會(huì)對(duì)成本產(chǎn)生重大影響。
值得注意的是，根據(jù) MDA 代碼 0315（MDCG 2019-14），SaMD 的定義“Category of Devices”為“軟件”。從 IIa 類器械的角度來(lái)看，這理論上意味著公告機(jī)構(gòu)可以（但很可能不會(huì)）針對(duì) SaMD 的廣泛應(yīng)用對(duì)單套技術(shù)文件進(jìn)行抽樣。
上市后技術(shù)文件的取樣
由于附錄 IX 為制造商提供的是“quality management system”證書，而不是“product certificate”（稱為“EU technical documentation assessment certificate”），因此監(jiān)督審核將僅限于對(duì)質(zhì)量管理體系的監(jiān)督，包括記錄（如技術(shù)文件）。MDR 規(guī)定，在監(jiān)督審核期間，公告機(jī)構(gòu)應(yīng)每年至少對(duì)一份技術(shù)文件進(jìn)行抽樣，并且必須在整個(gè)證書有效期（即 5 年）內(nèi)對(duì)每個(gè)“Category of Devices”或“Generic Device Group”進(jìn)行審核。
這應(yīng)相當(dāng)于在整個(gè)證書有效期（即 5 年）內(nèi)抽查產(chǎn)品技術(shù)文件的 15%左右（根據(jù) MDCG）。
附錄 IX 第 4.10 節(jié)規(guī)定的器械變更
附錄IX 的第 4.10 節(jié)（IVDR 的第 4.11 節(jié)）屬于合格評(píng)定程序的第 II 章。該部分不屬于 IIa 類或 IIb 類/某些 B 類和 C 類器械（前面提到的例外情況*除外）的合格評(píng)定程序，適用于通過(guò)“product certificate”認(rèn)證的器械變更。
本節(jié)特別要求，可能影響安全性或性能的變更必須向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告。本節(jié)不適用于僅根據(jù)附件 IX 第 I 章和第 III 章進(jìn)行符合性評(píng)估的器械。
變更管理和根據(jù)附錄 IX 發(fā)布更多新器械
第 IIa 類和 IIb 類/某些 B 類和 C 類器械的變更通過(guò)第 2.4 節(jié)進(jìn)行評(píng)估，該節(jié)與 MDR 附錄 IX 中質(zhì)量管理體系的變更有關(guān)。
MDR & IVDR, Annex IX, Section 2.4
實(shí)際上，閱讀 MDR 和第 2.4 節(jié)，這意味著只有對(duì)質(zhì)量管理體系或所涵蓋的器械范圍進(jìn)行重大變更的變更才應(yīng)向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告。
對(duì)于 IIa 類和某些 B 類器械，這意味著引進(jìn)具有不同 MDA 代碼（例如，根據(jù) MDA 0315，“軟件”之外的附加代碼）的器械需要向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告。
對(duì)于 IIb 類和某些 C 類器械，這意味著引進(jìn)的器械的預(yù)期用途有本質(zhì)區(qū)別或技術(shù)沒(méi)有共性，需要向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告。當(dāng)然，CE 認(rèn)證器械的預(yù)期用途或技術(shù)也會(huì)發(fā)生變化。
對(duì)于這兩種器械分類的制造商來(lái)說(shuō)，質(zhì)量管理系統(tǒng)的重大變更也需要向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告。
MDR 的結(jié)論
MDR 和 IVDR 附錄 IX 在要求向公告機(jī)構(gòu)報(bào)告IIa 類和 IIb 類以及某些 B 類和C 類器械變更的時(shí)間方面比較簡(jiǎn)單。此外，CE 認(rèn)證前和監(jiān)督審核期間需要審查的技術(shù)文件數(shù)量有限。
實(shí)際上，公告機(jī)構(gòu)在與制造商簽訂的合同協(xié)議中規(guī)定了更嚴(yán)格的報(bào)告要求，這些要求超出了MDR的嚴(yán)格要求。此外，證書上使用的代碼可能比 MDCG 建議的 MDA 代碼更具體（如使用 EMDN 代碼），因此在引入新產(chǎn)品或不同類型的產(chǎn)品時(shí)，必須發(fā)出變更通知。
對(duì)于軟件制造商來(lái)說(shuō)，其產(chǎn)品的變更很少會(huì)影響到所應(yīng)用的技術(shù)、預(yù)期用途或 MDA 代碼，因此需要通知公告機(jī)構(gòu)。同樣，在根據(jù)證書引進(jìn)新產(chǎn)品時(shí)，只有當(dāng)這些產(chǎn)品屬于證書所涵蓋的器械范圍時(shí)，才應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督審核期間對(duì)其進(jìn)行抽樣。
包括人工智能在內(nèi)的 SaMD
今年 8 月 2 日，AI法案（2024/1689）生效，該法將從 2027 年 8 月 2 日起適用于包括人工智能在內(nèi)的醫(yī)療器械。這意味著，制造商應(yīng)在此日期之前對(duì)其啟用了人工智能的軟件醫(yī)療器械進(jìn)行認(rèn)證，以便繼續(xù)在市場(chǎng)上銷售。
在涉及醫(yī)療器械合格評(píng)定時(shí)，AI法案的解釋還有待澄清。例如，第 43.3 條規(guī)定，對(duì)于 MDR 或 IVDR 所涵蓋的器械（根據(jù)附錄 I 清單 A），應(yīng)遵循 MDR 或IVDR 的合格評(píng)定程序。除AI法案第III章第 2 節(jié)外，公告機(jī)構(gòu)還應(yīng)評(píng)估附錄 VII 中的具體要點(diǎn)。AI法案附錄 VII 要求對(duì)技術(shù)文件（針對(duì)每個(gè)產(chǎn)品）和質(zhì)量管理體系進(jìn)行評(píng)估，并可能產(chǎn)生“product certificate”和“quality management system”證書。
目前尚不清楚公告機(jī)構(gòu)是否能夠僅憑根據(jù)MDR簽發(fā)的質(zhì)量管理體系證書就批準(zhǔn)高風(fēng)險(xiǎn)人工智能醫(yī)療器械，或者是否需要根據(jù)MDR簽發(fā)產(chǎn)品證書。這將極大地影響公告機(jī)構(gòu)對(duì)大量產(chǎn)品在上市前和上市后階段進(jìn)行評(píng)估的范圍，例如，抽樣可能不容易應(yīng)用。
同樣，第 43.4 條規(guī)定，高風(fēng)險(xiǎn)人工智能系統(tǒng)在進(jìn)行重大修改時(shí)，需要經(jīng)過(guò)新的合格評(píng)定程序。應(yīng)用持續(xù)學(xué)習(xí)的器械可受益于預(yù)先批準(zhǔn)的預(yù)定變更，下一節(jié)將進(jìn)一步解釋。
變更管理方面的要求還有待觀察，希望在即將發(fā)布的指南中有所解釋，同時(shí)注意到AI法案附錄VII的具體變更通知要求似乎不適用于醫(yī)療器械或附件一所列的其他產(chǎn)品。
預(yù)定變更
與美國(guó)食品和藥物管理局規(guī)定的“預(yù)定變更控制計(jì)劃”（Predetermined Change Control Plans, PCCP）類似，AI法案引入了高風(fēng)險(xiǎn)人工智能系統(tǒng)“pre-determined”變更的概念。這需要在技術(shù)文件中加以說(shuō)明，并確保人工智能系統(tǒng)持續(xù)符合第III章第 2 節(jié)中的要求。由于第 43.4 條的解釋并非專門針對(duì)醫(yī)療器械（或附錄 I 規(guī)定的其他器械），因此如何以及是否適用于醫(yī)療器械仍不清楚。
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