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2025年09月23日，CDE發(fā)布了《化學藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱“創(chuàng)新藥晶型指導(dǎo)原則”），這是繼2022年1月4日發(fā)布《化學仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱“仿制藥晶型指導(dǎo)原則”）之后，又一篇晶型相關(guān)的指導(dǎo)原則。雖然是兩個獨立的指導(dǎo)原則，但兩者產(chǎn)生的背景一致，且兩者互為補充。均是從多晶型可能影響藥品的工藝可制造性、穩(wěn)定性、生物利用度，從而影響安全性、有效性與質(zhì)量可控性出發(fā)，通過系統(tǒng)研究與控制晶型為主要策略，以確保藥品安全、有效、質(zhì)量可控為核心目標。

作為藥品開發(fā)者，將兩者融合學習，能更加深入理解藥品晶型研究的本質(zhì)和重要關(guān)注點。仿制藥晶型指導(dǎo)原則實際屬于創(chuàng)新藥晶型研究的生命周期的上市后階段具體要求和建議；創(chuàng)新藥晶型指導(dǎo)原則是仿制藥晶型研究的底層邏輯。本文主要將兩個法規(guī)結(jié)合起來，重點闡述如何從創(chuàng)新藥晶型研究的法規(guī)理解仿制藥晶型研究的內(nèi)容！

一、仿制藥晶型如何選擇？

在仿制藥開發(fā)中，我們一般先通過文獻調(diào)研或XPRD等方法逆向研究參比制劑的晶型，再選擇與參比制劑一致的晶型用于仿制制劑開發(fā)。仿制藥的晶型似乎不存在什么選擇一說，畢竟仿制藥晶型研究法規(guī)中也明確“對于仿制藥，通常情況下應(yīng)選擇與參比制劑一致的晶型”。

這其實是因為參比制劑在上市前開發(fā)階段充分的晶型研究基礎(chǔ)上，選擇了優(yōu)勢晶型，用法用量也都是以優(yōu)勢晶型進行的臨床確認，為降低后期仿制藥臨床試驗失敗的風險，一般不會選擇其他晶型。例如：對于3類仿制藥，開發(fā)后期要開展為有效性、生物等效性試驗，對于4類仿制藥，后期要開展生物等效性試驗，為降低這類試驗的風險，選擇與參比制劑一致的晶型為最優(yōu)選！

然而，當仿制藥遇到不能選擇與參比制劑一致的晶型時（如原研藥品有晶型專利），該如何開展研究？答案是以產(chǎn)品的穩(wěn)定性和生物等效性為主要指標，從其他晶型中選擇其他晶型。選擇晶型的第一步是采用適宜的方法制備不同的晶型樣品，考察不同晶型的溶解度和溶解速率、引濕性和穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，初步確定適宜的晶型。為降低生物等效性不通過的風險，一般會選擇溶解度和參比制劑晶型越接近、無引濕性、穩(wěn)定性越好的晶型?；谠泄揪脱芯康某浞中裕@種檢漏的機會并不多，但是對于做成固體分散體相關(guān)制劑或液體制劑的品種來說，選擇其他晶型的原料藥相對容易，畢竟在制劑階段會形成與參比制劑一致的無定形或溶液。當然會結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、包裝材料及貯藏條件，開展晶型的穩(wěn)定性研究。當穩(wěn)定性不差于參比制劑時，才能證明仿制藥的其他晶型選擇合適！

仿制藥的晶型篩選與創(chuàng)新藥相比，相對簡單，仿制藥的評價指標主要為產(chǎn)品的穩(wěn)定性和生物等效性，而創(chuàng)新藥的優(yōu)勢晶型篩選則需要以產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性綜合考慮，貫穿于產(chǎn)品開發(fā)的整個生命周期。

二、仿制藥晶型研究的思路？

根據(jù)創(chuàng)新藥晶型指導(dǎo)原則可以看出，原研藥品在選擇化合物晶型時，也是優(yōu)先選用熱力學穩(wěn)定的單一晶型，避免采用混晶或在生產(chǎn)、貯藏期間形成混晶。當我們遇到仿制藥出現(xiàn)混晶時，大多時候是兩種晶型的理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)比較接近，并不需要過度擔心BE等效問題。絕不是原研藥品為了規(guī)避仿制而采取的策略，畢竟性質(zhì)差異較大的混晶生產(chǎn)和質(zhì)量控制需要花費很大代價。因此，對于仿制藥，我們需要基于風險評估的思路進行適度的晶型研究。

仿制藥晶型研究的重點是晶型對于產(chǎn)品穩(wěn)定性、生物等效性的影響，但是對于液體制劑（如口服液、注射液等），僅需關(guān)注不同晶型對于制劑工藝過程的影響，如分散速度、溶解速度等。

對于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，除考慮晶型對原料藥工藝、制劑工藝的影響外，應(yīng)重點考慮晶型對穩(wěn)定性、生物等效性/生物利用度的影響。這一部分相當于是創(chuàng)新藥中后期對于晶型研究的重點考察項。

創(chuàng)新藥對于晶型的研究貫穿從藥物發(fā)現(xiàn)、早期臨床（Ⅰ期和Ⅱ期）、驗證性臨床（Ⅲ期）及上市后（含Ⅳ期臨床）的全過程，強調(diào)“優(yōu)勢晶型”的科學性與全生命周期的穩(wěn)健可控。臨床試驗期間變更需評估對晶型的影響，若無直接證據(jù)證明不同晶型在體內(nèi)的吸收或有效性無差異，不排除需要重新進行臨床研究。Ⅲ期臨床試驗后，若發(fā)生了相關(guān)可能影響晶型的變更，則需重點關(guān)注晶型對穩(wěn)定性、生物利用度、藥動學參數(shù)的影響。這一階段與仿制藥晶型研究的思路一致。

三、仿制藥開發(fā)中晶型研究之重點

3.1晶型對生物等效性的影響

晶型對生物等效性的影響是仿制藥開發(fā)中關(guān)注的重點問題，本質(zhì)是關(guān)注藥品在體內(nèi)的吸收速度和程度。此時，將生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）作為科學評價晶型對制劑生物利用度/生物等效性影響程度的工具，評估不同晶型的表觀溶解度和溶解速率的差異是否會導(dǎo)致藥物的吸收速度不同。

對于體內(nèi)吸收僅受溶出速度影響的高滲透藥物（BCSⅡ類），若不同晶型之間溶解度差異較大，影響生物利用度的風險比較高；對于BCSⅢ類藥物，各晶型之間的表觀溶解度的差異對生物等效性的影響較?。粚τ贐CSⅠ類藥物，若各晶型的表觀溶解度足夠大，藥品的溶出速度大于胃排空速度，則各晶型之間的表觀溶解度的差異對生物等效性的影響也較小。

3.2晶型對制劑工藝的影響

不同晶型可能呈現(xiàn)不同的物理和機械性質(zhì)，如形態(tài)、密度、流動性、可壓性等，進而可能影響原料藥純化工藝的篩選和制劑工藝。尤其對于粉末直壓工藝且原料藥占比較大的情況，晶型對制劑的工藝影響較大。而對于濕法制粒工藝，原料藥的固態(tài)特征通常被制粒過程所改變或掩蓋，晶型的差異對制劑的工藝影響較小。

相比仿制藥，創(chuàng)新藥開發(fā)中的晶型研究側(cè)重點較多，且貫穿整個創(chuàng)新藥開發(fā)生命周期中。在原料藥制備階段，需要特別重點考察原料藥工藝中結(jié)晶、干燥、粉碎等關(guān)鍵步驟的參數(shù)對晶型的影響，并建立合理的工藝控制策略；在制劑制備階段，同樣需要對粉碎、制粒、干燥等重點工藝步驟的參數(shù)進行研究，并建立合理的工藝控制策略；在藥理毒理、臨床研究階段，則需重點考察晶型對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，并作好控制?？梢岳斫獬?，創(chuàng)新藥的晶型研究涵蓋了仿制藥的晶型研究。

四、仿制藥開發(fā)中晶型的控制策略

仿制藥和創(chuàng)新藥的控制策略均包含原料藥與制劑的雙層控制，均需評估原料藥工藝和制劑工藝對產(chǎn)品晶型的影響，以及晶型對產(chǎn)品穩(wěn)定性、生物利用度/生物等效性的影響，從而建立合理的控制策略。

仿制藥的晶型控制策略相對簡單，法規(guī)根據(jù)晶型影響產(chǎn)品質(zhì)量的風險，有明確的晶型控制策略決策樹（控制等級由低到高分為3級）。

而對于創(chuàng)新藥的晶型控制，需要嚴格參照ICH Q6A進行評估，確定是否在標準中設(shè)置“晶型鑒別/檢查項”，并建立API與制劑層面的定性/定量控制與方法學驗證，注重方法專屬性與輔料干擾排除，靈活制定控制策略。

五、仿制藥晶型的穩(wěn)定性研究

對于仿制藥，晶型的穩(wěn)定研究側(cè)重點是產(chǎn)品的晶型是否會轉(zhuǎn)晶，從而進一步對產(chǎn)品的穩(wěn)定性、生物等效性產(chǎn)生影響。尤其是當產(chǎn)品中使用了亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定形晶型，需要特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當?shù)拇胧ㄟm當?shù)奶幏?、工藝、包裝等），避免亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)定型晶型轉(zhuǎn)變。

對于創(chuàng)新藥，晶型的篩選和選擇確定了優(yōu)勢晶型并進行了方法學表征。關(guān)注的重點也是晶型轉(zhuǎn)晶，但若在臨床期間確認過不同晶型在安全性、有效性、藥代動力學一致的情況下，可以不對目標晶型作特別的控制，但需要結(jié)合晶型轉(zhuǎn)變風險選擇合適的貯藏條件和包裝系統(tǒng)。

以上幾點均為在創(chuàng)新藥晶型研究的視角看待仿制藥的晶型研究，相輔相成，本質(zhì)上都時基于風險評估的結(jié)果導(dǎo)致的側(cè)重點不一樣，對于仿制藥的晶型研究具有很深的指導(dǎo)意義。作為藥品開發(fā)人員，無論研究何種產(chǎn)品的晶型時，都需要將兩者結(jié)合起來評估研究是否充分，將風險控制到最低！