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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-11-01 21:44
中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會發(fā)布了T/CPEA 001-2025《制藥行業(yè)高活藥物風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)規(guī)范》，文件規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求，如下：
1 范圍
本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求。
本標(biāo)準(zhǔn)適用于開展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測等活動參照執(zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于放射性藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房的管理。
2 規(guī)范性引用文件
GBZ 2.1-2019 《工作場所有害因素職業(yè)接觸限值 第1部分：化學(xué)有害因素》
T/WSJD 60-2024 《制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評估與控制指南》
GB 39800.1-2020 《個(gè)體防護(hù)裝備配備規(guī)范 第1部分：總則》
GB 30000系列 《化學(xué)品分類和標(biāo)簽規(guī)范》
3 術(shù)語和定義
3.1參考職業(yè)接觸限值 Reference Occupational Exposure Limits；Rf-OELs
基于活性藥物成分的藥理和毒理學(xué)資料，為尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分推導(dǎo)出的可供制藥行業(yè)用人單位內(nèi)部參考使用的職業(yè)接觸限值，旨在提供職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)管理與交流的信息，控制勞動者的接觸水平，防止對勞動者造成不良健康影響。
[來源：T/WSJD 60-2024，3.2]
3.2職業(yè)接觸等級 Occupational Exposure Band；OEB
基于制藥行業(yè)原料藥、產(chǎn)品及中間體對人體的危害程度進(jìn)行的分級。是一個(gè)系統(tǒng)的過程，利用定性和定量危害信息來選定健康影響終點(diǎn)，從而確定潛在的接觸范圍或等級。
3.3高活藥物 Potent Compounds
制藥行業(yè)在生產(chǎn)、研發(fā)過程中使用或合成的對人體健康危害較大，具有高致癌性、高遺傳毒性、高生殖毒性或?qū)儆?OEB4（部分）、OEB5 管控的中間體、產(chǎn)品或者藥物成分。
3.4化學(xué)品安全技術(shù)說明書 Safety Data Sheet；SDS
化學(xué)品安全技術(shù)說明書是危險(xiǎn)化學(xué)品生產(chǎn)或銷售企業(yè)按法規(guī)要求向客戶提供的一份關(guān)于化學(xué)品組分信息、理化參數(shù)、燃爆性能，毒性、環(huán)境危害，以及安全使用方式、存儲條件、泄漏應(yīng)急處理、運(yùn)輸法規(guī)要求等 16 項(xiàng)內(nèi)容信息的綜合性說明文件，歐盟規(guī)章《化學(xué)品注冊、評估、許可和限制》(REACH)法規(guī)強(qiáng)制要求的信息傳遞載體之一。
3.5全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度 Globally Harmonized System of Classification and Labelling ofChemicals；GHS
全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度，又稱“紫皮書”，是由聯(lián)合國出版的指導(dǎo)各國控制化學(xué)品危害和保護(hù)人類健康與環(huán)境的規(guī)范性文件。
3.6高效空氣過濾器 High Efficiency Particulate Air filter；HEPA
用于空氣過濾且使用GB/T 6165規(guī)定的計(jì)數(shù)法進(jìn)行試驗(yàn)，額定風(fēng)量下未經(jīng)消靜電處理時(shí)的過濾效率及經(jīng)消靜電處理后的過濾效率在99.95%～99.995%之間的過濾器。
[來源：T/WSJD 60-2024，3.4]
3.7個(gè)體防護(hù)裝備 Personal Protective Equipment；PPE
從業(yè)人員為防御物理、化學(xué)、生物等外界因素傷害所穿戴、配備和使用的護(hù)品的總稱。
3.8呼吸防護(hù)用品 Respiratory Protective Equipment；RPE呼吸防護(hù)用品是防止缺氧空氣和有毒、有害物質(zhì)被吸入呼吸器官時(shí)對人體造成傷害的個(gè)體防護(hù)裝備。
3.9無可見有害作用水平 No Observed Adverse Effect Level；NOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察到任何與受試樣品有關(guān)的有害效應(yīng)的最
大染毒劑量或濃度。
[來源:GBZ/T 224-2010，11.4.13]
3.10可見最小有害作用水平 Lowest Observed Adverse Effect Level；LOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，受試樣品引起實(shí)驗(yàn)動物可觀察到的形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。
[來源:GBZ/T 224-2010，11.4.14，有修改]
4 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)評估
1.1風(fēng)險(xiǎn)信息的收集
高活藥物風(fēng)險(xiǎn)評估前應(yīng)了解和收集的相關(guān)信息，主要包括：活性藥物種類、藥理學(xué)和毒理學(xué)信息、健康損害、可能的暴露途徑等評估信息；人員接觸方式，最大接觸批次量，最大接觸時(shí)間，輔料成分和占比；國內(nèi)外相關(guān)法律法規(guī)、文件、標(biāo)準(zhǔn)、公開發(fā)表的文獻(xiàn)、指南等信息。
4.2高活藥物的 OEL 計(jì)算
在有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可利用以下公式進(jìn)行計(jì)算：
![中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會發(fā)布了T/CPEA 001-2025《制藥行業(yè)高活藥物風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)規(guī)范》，文件規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求，如下： 1 范圍 本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求。 本標(biāo)準(zhǔn)適用于開展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測等活動參照執(zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于放射性藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房的管理。 2 規(guī)范性引用文件 GBZ 2.1-2019 《工作場所有害因素職業(yè)接觸限值 第1部分：化學(xué)有害因素》 T/WSJD 60-2024 《制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評估與控制指南》 GB 39800.1-2020 《個(gè)體防護(hù)裝備配備規(guī)范 第1部分：總則》 GB 30000系列 《化學(xué)品分類和標(biāo)簽規(guī)范》 3 術(shù)語和定義 3.1參考職業(yè)接觸限值 Reference Occupational Exposure Limits；Rf-OELs 基于活性藥物成分的藥理和毒理學(xué)資料，為尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分推導(dǎo)出的可供制藥行業(yè)用人單位內(nèi)部參考使用的職業(yè)接觸限值，旨在提供職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)管理與交流的信息，控制勞動者的接觸水平，防止對勞動者造成不良健康影響。 [來源：T/WSJD 60-2024，3.2] 3.2職業(yè)接觸等級 Occupational Exposure Band；OEB 基于制藥行業(yè)原料藥、產(chǎn)品及中間體對人體的危害程度進(jìn)行的分級。是一個(gè)系統(tǒng)的過程，利用定性和定量危害信息來選定健康影響終點(diǎn)，從而確定潛在的接觸范圍或等級。 3.3高活藥物 Potent Compounds 制藥行業(yè)在生產(chǎn)、研發(fā)過程中使用或合成的對人體健康危害較大，具有高致癌性、高遺傳毒性、高生殖毒性或?qū)儆?OEB4（部分）、OEB5 管控的中間體、產(chǎn)品或者藥物成分。 3.4化學(xué)品安全技術(shù)說明書 Safety Data Sheet；SDS 化學(xué)品安全技術(shù)說明書是危險(xiǎn)化學(xué)品生產(chǎn)或銷售企業(yè)按法規(guī)要求向客戶提供的一份關(guān)于化學(xué)品組分信息、理化參數(shù)、燃爆性能，毒性、環(huán)境危害，以及安全使用方式、存儲條件、泄漏應(yīng)急處理、運(yùn)輸法規(guī)要求等 16 項(xiàng)內(nèi)容信息的綜合性說明文件，歐盟規(guī)章《化學(xué)品注冊、評估、許可和限制》(REACH)法規(guī)強(qiáng)制要求的信息傳遞載體之一。 3.5全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度 Globally Harmonized System of Classification and Labelling ofChemicals；GHS 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度，又稱“紫皮書”，是由聯(lián)合國出版的指導(dǎo)各國控制化學(xué)品危害和保護(hù)人類健康與環(huán)境的規(guī)范性文件。 3.6高效空氣過濾器 High Efficiency Particulate Air filter；HEPA 用于空氣過濾且使用GB/T 6165規(guī)定的計(jì)數(shù)法進(jìn)行試驗(yàn)，額定風(fēng)量下未經(jīng)消靜電處理時(shí)的過濾效率及經(jīng)消靜電處理后的過濾效率在99.95%～99.995%之間的過濾器。 [來源：T/WSJD 60-2024，3.4] 3.7個(gè)體防護(hù)裝備 Personal Protective Equipment；PPE 從業(yè)人員為防御物理、化學(xué)、生物等外界因素傷害所穿戴、配備和使用的護(hù)品的總稱。 3.8呼吸防護(hù)用品 Respiratory Protective Equipment；RPE呼吸防護(hù)用品是防止缺氧空氣和有毒、有害物質(zhì)被吸入呼吸器官時(shí)對人體造成傷害的個(gè)體防護(hù)裝備。 3.9無可見有害作用水平 No Observed Adverse Effect Level；NOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察到任何與受試樣品有關(guān)的有害效應(yīng)的最 大染毒劑量或濃度。 [來源:GBZ/T 224-2010，11.4.13] 3.10可見最小有害作用水平 Lowest Observed Adverse Effect Level；LOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，受試樣品引起實(shí)驗(yàn)動物可觀察到的形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。 [來源:GBZ/T 224-2010，11.4.14，有修改] 4 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)評估 1.1風(fēng)險(xiǎn)信息的收集 高活藥物風(fēng)險(xiǎn)評估前應(yīng)了解和收集的相關(guān)信息，主要包括：活性藥物種類、藥理學(xué)和毒理學(xué)信息、健康損害、可能的暴露途徑等評估信息；人員接觸方式，最大接觸批次量，最大接觸時(shí)間，輔料成分和占比；國內(nèi)外相關(guān)法律法規(guī)、文件、標(biāo)準(zhǔn)、公開發(fā)表的文獻(xiàn)、指南等信息。 4.2高活藥物的 OEL 計(jì)算 在有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可利用以下公式進(jìn)行計(jì)算： 說明：對于動物毒理，如果某物種暫無 NOAEL，可以由其他毒理數(shù)據(jù)替代，例如 LOEL（最小有作用劑量）、LOAEL、HNSTD（最高非嚴(yán)重毒性劑量）、MTD（最大耐受劑量）等，但需同時(shí)調(diào)整UF（n）及 MF。對于臨床試驗(yàn)，選擇臨床無效應(yīng)劑量或最低有效劑量進(jìn)行評估。 OEL 值的計(jì)算需要由有經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行。公式中的各字段說明見附錄 A 中的內(nèi)容。 [來源：T/WSJD 60-2024，附錄A] T/CPEA 001—20255 4.3高活藥物的 OEB 分級 在缺少足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可依據(jù) OEL 值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行危害特征（OEB）分級。 表 1 依據(jù)OEL值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)的危害特征（OEB）分級 說明： 1.在毒理數(shù)據(jù)充足的情況下，優(yōu)先使用有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員根據(jù)毒理數(shù)據(jù)計(jì)算得到的 OEL 數(shù)據(jù)來進(jìn)行危害特征（OEB）分級。 2. 如果可以直接得到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員需要對 OEL 數(shù)據(jù)來源的可靠性進(jìn)行評估。 3. 如暫時(shí)無法計(jì)算和收集到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員可根據(jù)健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行 OEB 分級，最終的 OEB等級由健康危害識別最嚴(yán)格等級確定。 4. 在有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員參與的情況下，可根據(jù)活性藥物成分的實(shí)際健康危害特征對 OEB 等級進(jìn)行調(diào)整。 5. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，在條件許可的情況下，建議對目標(biāo)活性藥物成分進(jìn)行遺傳毒性篩選，方法包括計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測或鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)），如篩選結(jié)果為陰性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB3；如提示有致突變結(jié)構(gòu)警示或 Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)結(jié)果提示陽性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4。此種情況下，建議再進(jìn)行體內(nèi)哺乳動物骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，如果 2 項(xiàng)結(jié)果均為陽性，則該活性藥物成分應(yīng)判定為 OEB5。 6. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，也無法進(jìn)行遺傳毒性篩選或計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測的情況下，有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員可使用預(yù)測毒理學(xué)的方法（如交叉參照（類似化合物結(jié)構(gòu)）、毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）軟件、有害結(jié)局路徑（AOP）和毒作用模式（MOA）等）進(jìn)行 OEB 分級。 7. 如缺乏健康危害識別數(shù)據(jù)，也未經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員評估，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4，后續(xù)待收集更多可靠數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行 OEB 分級。 8. OEB 判定全過程均應(yīng)留有書面記錄，并妥善保存。 9. GHS 健康危害分級通過查詢毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫或者物料 SDS 獲取。 [來源：T/WSJD 60-2024，Naumann et al.(1996); Lentz et al.(2019); Ahuja et al.(2021), 附錄B，有修改] [注解：此OEB分級是最為通用的一種方式，但并非唯一的做法] 4.4高活藥物的評估 高活藥物的 OEL 數(shù)據(jù)取得對于高活藥物的管控至關(guān)重要，企業(yè)可以建立適合內(nèi)部的高活藥物評估程序，也可參考附錄 B 中的內(nèi)容實(shí)施評估，并做好記錄。 5 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控措施 5.1總則 高活藥物使用前需要進(jìn)行安全評估，明確生產(chǎn)工藝、安全處理工藝、廢物處理方法、應(yīng)急處置等。 并應(yīng)指定場所或人員進(jìn)行定期的監(jiān)督檢查及評價(jià)，屬地部門應(yīng)定期監(jiān)督檢查高活生產(chǎn)人員的操作規(guī)范性和隔離設(shè)備的密閉性能，針對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行系統(tǒng)分析、制定解決方案，減輕人員健康損害。 5.2管控流程 圖1 活性藥物成分職業(yè)接觸管控流程 5.3控制措施 5.3.1 控制措施總體原則 5.3.1.1 企業(yè)應(yīng)優(yōu)先選用消除手段，避免操作人員與高活藥物的接觸。如：自動化工藝、無需物料轉(zhuǎn)運(yùn)操作的生產(chǎn)設(shè)備和管道，或其他無需員工接觸藥物的設(shè)計(jì)。 5.3.1.2 盡可能使用低毒性藥物代替高活藥物，或減少高活藥物的使用量或操作時(shí)間。 5.3.1.3 如消除和代替手段經(jīng)評估無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，則可參照附錄 C 要求，落實(shí)工程控制、管理和個(gè)體防護(hù)措施。 5.3.1.4 關(guān)于高活藥物的降級管控。企業(yè)實(shí)踐中可結(jié)合藥物特點(diǎn)和對風(fēng)險(xiǎn)的把控尺度，采取制定內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的形式進(jìn)行管理。例如，針對常規(guī)的高活藥物，固體高活藥物的單元操作量小于 20g 時(shí)，該操作的控制要求可適當(dāng)降低一個(gè) OEB 管控級別。如按附錄 C 中 OEB4 的要求，來控制 20g 以下的 OEB5 藥物的操作。固體高活藥物的單元操作量小于 20mg 或藥物為水溶液狀態(tài)，控制要求可以降低兩個(gè)級別。當(dāng)高活藥物做成為制劑成品，如膠囊、片劑或液體制劑等時(shí)，根據(jù)藥物被稀釋的情況不同，其控制要求可適當(dāng)降低一到兩個(gè)管控級別。企業(yè)在具體的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐中，也可采用其他業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的方法或委托有高活操作經(jīng)驗(yàn)的第三方，開展系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)其結(jié)果決定采用合適的管控策略。 5.3.2 廠房布局 5.3.2.1 高活藥物生產(chǎn)和儲存區(qū)域應(yīng)采取措施和周邊其他區(qū)域進(jìn)行有效的隔離，避免與其他普通區(qū)域混合布置，如果空間和條件允許，高活藥物使用和儲存區(qū)域應(yīng)單獨(dú)區(qū)域、樓層或者獨(dú)棟設(shè)計(jì)。 5.3.2.2 高活區(qū)域送排風(fēng)原則：上送風(fēng)，下排風(fēng)或側(cè)排風(fēng)，確保新鮮空氣經(jīng)過人體呼吸道。 5.3.2.3 高活區(qū)域建筑材料宜選擇可充分清洗的材質(zhì)，并具備防潮功能的墻面、天花板、地面。清潔時(shí)照明、門、臺面等不可留有死角。 5.3.3 人員管理 5.3.3.1 高活區(qū)域?qū)嵤┤藛T進(jìn)入管控機(jī)制，高活操作人員及輔助人員應(yīng)在上崗前完成高活相關(guān)的系列培訓(xùn)，并考試合格，方可進(jìn)入高活區(qū)域，上崗作業(yè)。 5.3.3.2 需要進(jìn)入高活區(qū)域的非操作人員（如檢測、維修、監(jiān)督檢查等）必須由經(jīng)過培訓(xùn)合格的高活崗位人員全程陪同，佩戴與崗位人員相同的防護(hù)，聽從操作人員的指引，不得擅自接觸設(shè)備和物料。 5.3.3.3 高活場地應(yīng)制定高活門禁管理流程，確保未經(jīng)許可人員無法進(jìn)入高活區(qū)域。 5.3.3.4 高活場地應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，確定高活 PPE、更衣和退更流程，并監(jiān)督操作人員正確使用。OEB5 的高活區(qū)域的退更流程可參考附錄 D 中的內(nèi)容。 5.3.3.5 高活場地還應(yīng)確定應(yīng)急情況下（如高活藥物泄漏等）高活應(yīng)急 PPE 選配、更衣和退更流程，從而保證人員安全。 5.3.3.6 針對人員的培訓(xùn)需包含但不限于以下幾個(gè)方面，定期或在設(shè)備/操作/危害/控制措施有變化時(shí)開展在崗期間高活培訓(xùn)。 a. 高活藥物危害特性及后果； b. 高活進(jìn)退更流程； c. 高活專用設(shè)備操作； d. 高活管理通用要求； e. 高活應(yīng)急流程； f. 個(gè)體防護(hù)用品正確穿戴流程； g. 高活設(shè)備清洗流程等； h. 高活藥物成分及相關(guān)廢棄物的滅活及處置。 5.3.3.7 進(jìn)入高活區(qū)域的設(shè)備檢維修人員和取樣人員等可能接觸高活藥物的人員，其培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果制定。 5.3.4 高活藥物管理 5.3.4.1 屬于高活原料、中間體、成品、樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、廢棄物等需粘貼高活藥物標(biāo)簽（標(biāo)簽式樣詳見附錄 E）。 5.3.4.2 高活項(xiàng)目中使用的非高活原料，可按照常規(guī)物料流程進(jìn)行管理。 5.3.4.3 高活原料到貨后，應(yīng)由指定的倉庫人員檢查其外包裝的完整性，檢查無誤后將其轉(zhuǎn)移至高活專用倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，張貼物料標(biāo)簽和高活標(biāo)簽。高活倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，應(yīng)有限制人員進(jìn)出（如上鎖、門禁）的措施。 5.3.4.4 高活藥物及中間體包裝流程應(yīng)盡可能避免直接接觸有效活性成分，如： a. 在對應(yīng)的密閉設(shè)備（如隔離器）內(nèi)將高活產(chǎn)品包裝在不易破損的容器內(nèi)（如瓶子、PE 袋等）； b. 將產(chǎn)品通過密閉方式（如連續(xù)袋）從密閉設(shè)備（如隔離器）中傳出； c. 將包裝好的產(chǎn)品放入指定的包裝中并密封； d. 將多層包裝好的產(chǎn)品放入二級保護(hù)容器并粘貼高活標(biāo)簽。 5.3.4.5 高活藥物轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)放入密閉的二級保護(hù)容器內(nèi)，防止轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生物料泄漏。 5.3.4.6 若高活藥物需要在場地間轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)急措施，如配備滅活、清洗和吸附劑、應(yīng)急 PPE、警示標(biāo)識和警戒線等。 5.3.4.7 高活產(chǎn)品、產(chǎn)生的廢棄物等應(yīng)通過密閉方式（如連續(xù)袋）傳出密閉設(shè)備（如隔離器），宜通過傳遞窗傳出高活區(qū)域。傳出高活區(qū)域前，物料包裝外表面應(yīng)擦拭清潔。 5.3.4.8 高活藥物的倉庫管理人員和負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移物料人員，需要接受高活培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容與高活藥物操作人員相同。 5.3.4.9 剩余高活藥物應(yīng)及時(shí)退庫或作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。 5.3.5 高活設(shè)備管理 5.3.5.1 所有工作平臺表面應(yīng)平滑、無孔隙、沒有突出物及材質(zhì)便于清潔。用于高活生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)固定于高活區(qū)域使用，不得隨意移出。確需移出的應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證有效的滅活或清洗檢測合格后再轉(zhuǎn)出。 5.3.5.2 若高活設(shè)備涉及高活固體物料操作（如反應(yīng)釜、烘箱、三合一等），其真空系統(tǒng)、尾氣系統(tǒng)等應(yīng)安裝密封有效的隔離措施，防止高活粉塵進(jìn)入廢氣系統(tǒng)中危害人員健康。 5.3.5.3 高活場地常使用的小器具、輔助設(shè)備和小型設(shè)備應(yīng)優(yōu)先使用一次性設(shè)備和工器具。 5.3.5.4 高活場地應(yīng)制定高活設(shè)備安全處理流程、操作 SOP（滅活或溶解、清洗流程等），按要求進(jìn)行安全處理和設(shè)備清洗。只有經(jīng)過安全處理和清洗合格后的設(shè)備方能重復(fù)使用。 5.3.5.5 高活場地的一次性設(shè)備或工器具使用后，應(yīng)經(jīng)過安全處理（滅活或溶解）后，按照危險(xiǎn)廢物處置報(bào)廢。 5.3.5.6 密閉設(shè)備的管理 5.3.5.6.1 全隔離設(shè)備。指高活藥物操作的全過程完全物理隔離的設(shè)備。如隔離器、連續(xù)袋、密閉投料袋、高密閉閥門、便攜式帶 HEPA 密閉采樣器等。 5.3.5.6.2 部分隔離設(shè)備。指不完全物理隔離，存在部分敞開操作，并通過負(fù)壓來控制職業(yè)接觸的設(shè)備。 如帶敞開面隔離器、通風(fēng)平衡罩（VBE）、通風(fēng)櫥、層流罩、真空抽料器等。 5.3.5.7 密閉設(shè)備在投入使用前，尤其是用于操作高活藥物的密閉設(shè)備，應(yīng)根據(jù)用戶需求說明（URS）對密閉設(shè)備的要求，參照國際制藥工程協(xié)會（ISPE）相關(guān)指南對密閉設(shè)備的密閉性能進(jìn)行現(xiàn)場驗(yàn)收測試（SAT），并根據(jù)測試結(jié)果確定每臺密閉設(shè)備進(jìn)行密閉性能評估的周期。應(yīng)制定密閉設(shè)備密閉性能評估程序文件，對測試結(jié)果妥善保存。在使用密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)前，操作人員應(yīng)根據(jù)批記錄要求或操作流程進(jìn)行設(shè)備/系統(tǒng)密閉連接，并完成設(shè)備設(shè)施的氣密性和手套完整性檢查。如無特殊情況，氣密性試驗(yàn)宜采用保壓測試，只有氣密性和手套完整性檢查合格后，方可使用。 5.3.5.8 屬地部門應(yīng)制定高活設(shè)備設(shè)施（如高活設(shè)備、硬質(zhì)隔離器、空調(diào)系統(tǒng)、公用工程等）維護(hù)保養(yǎng)流程，并定期維護(hù)保養(yǎng)。對于設(shè)備密封等易損件，建立定期檢查和更換程序。對于已經(jīng)失效或者損壞的，及時(shí)更換、報(bào)廢處理。更換、報(bào)廢過程應(yīng)盡可能采用袋進(jìn)袋出、防揚(yáng)塵潤濕、淬滅清潔等方法后安裝新備件。 5.3.5.9 高活防護(hù)設(shè)備檢維修，需在停產(chǎn)過程進(jìn)行，確保設(shè)備清潔干凈無高活藥物殘留，并且轉(zhuǎn)移現(xiàn)場高活藥物。 5.4高活項(xiàng)目生產(chǎn)過程中的管控 5.4.1 生產(chǎn)作業(yè)前的管控內(nèi)容 5.4.1.1 確認(rèn)真空、尾氣吸收、氮?dú)狻嚎s空氣、廢液系統(tǒng)、霧淋系統(tǒng)、稱重系統(tǒng)、溫控系統(tǒng)等就緒。 5.4.1.2 對整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行氣密性和完整性檢查，確認(rèn)合格后，按照要求準(zhǔn)備隔離器內(nèi)物品并進(jìn)行操作。 5.4.1.3 對送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)、壓差、HEPA 過濾器等系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。 5.4.2 生產(chǎn)作業(yè)完成后的管控內(nèi)容 5.4.2.1 生產(chǎn)廢物經(jīng)安全處理并報(bào)廢。 5.4.2.2 拆除并報(bào)廢真空、排空、進(jìn)料和出料（如果有）等管線的過濾器濾芯。 5.4.2.3 排空廢液收集罐。 5.4.2.4 使用設(shè)備、隔離器和用具進(jìn)行安全處理和清洗。 5.4.2.5 報(bào)廢所有工藝產(chǎn)生的廢液、固廢、PPE、耗材等。 5.4.2.6 評估廢氣系統(tǒng)、HEPA 等過濾器的使用情況，是否需要更換。 5.5高活應(yīng)急管理 5.5.1 采用管道進(jìn)行液體物料密閉轉(zhuǎn)移時(shí)，一旦出現(xiàn)異常，必須立即關(guān)閉管道閥門，并匯報(bào)場地負(fù)責(zé)人，必要時(shí)采取應(yīng)急措施。 5.5.2 液體泄漏，根據(jù)不同的泄漏場景選擇吸附、二次容納、收集、滅活等方式。 5.5.3 固體泄漏，針對泄漏的物料先用細(xì)水霧潤濕，避免揚(yáng)塵，再進(jìn)行收集，盡量用密封袋子收集，收集不了的地面表層物料用滅活劑滅活，滅活后的廢液盡量收集，并作為危險(xiǎn)廢物處置。收集不了的少量物料，經(jīng)滅活，評估風(fēng)險(xiǎn)可控后可進(jìn)入污水處理系統(tǒng)處置。 5.5.4 物料泄漏較多的時(shí)候，首先控制泄漏區(qū)域，設(shè)置攔截線，控制人員進(jìn)出。應(yīng)急人員需要穿戴應(yīng)急PPE，如防化服、正壓式呼吸器、防化手套等。 5.5.5 高活管理場地應(yīng)辨識各崗位可能存在的高活藥物泄漏情況，依據(jù)辨識結(jié)果，編制應(yīng)急預(yù)案，并至少每年進(jìn)行一次應(yīng)急演練，演練過程可用乳糖等替代物模擬高活藥物泄漏。 5.6高活藥物的取樣檢測 應(yīng)制定高活藥物的取樣、檢測管理流程，優(yōu)先選用液體分析方法。對于高活樣品、中間體和成品，應(yīng)在高活防護(hù)設(shè)施內(nèi)完成樣品稱量和樣品溶液配制。 5.7文件和記錄管理 高活區(qū)域的現(xiàn)場記錄建議選用遠(yuǎn)程視頻形式進(jìn)行記錄。紙質(zhì)文件和記錄非必要時(shí)不得帶入高活區(qū)域。高活區(qū)域的紙質(zhì)記錄需要帶出時(shí)，需塑封后，再經(jīng)表面滅活。如果在高活區(qū)域外開展涉及化學(xué)反應(yīng)的滅活操作，需要采取合適的安全控制措施。 5.8三廢管理 5.8.1 工藝產(chǎn)生的高活粉塵廢氣，應(yīng)經(jīng) HEPA 過濾器。含有有機(jī)物質(zhì)的廢氣，需根據(jù)廢氣性質(zhì)和濃度設(shè)計(jì)相應(yīng)的廢氣處理設(shè)施，生產(chǎn)前進(jìn)行廢氣處理設(shè)施的檢查，保證處理效果。 5.8.2 直接或間接接觸高活藥物的場地所產(chǎn)生的廢水、廢氣和固廢，含有的高活藥物成分，在未進(jìn)行滅活效果驗(yàn)證的情況下，均應(yīng)再作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。 5.8.3 所有高活區(qū)域產(chǎn)生的未經(jīng)滅活的廢棄物，均應(yīng)按照要求粘貼廢棄物標(biāo)識和高活標(biāo)簽。沾染高活藥物的固廢禁止壓縮、破碎，以免導(dǎo)致高活藥物的擴(kuò)散。 5.8.4 針對高活藥物委外處置，需要履行告知義務(wù)，與第三方廢棄物處置單位簽訂告知書，告知其高活藥物的化學(xué)性質(zhì)、對人體的健康危害、應(yīng)急處置措施、PPE 佩戴要求等，并且督促第三方處置單位對其處置高活藥物的人員進(jìn)行培訓(xùn)，督促其正確處置高活藥物。 5.9高活 PPE 配置 5.9.1 高活場所作業(yè)人員的 PPE 配置，應(yīng)依據(jù)場地檢測數(shù)據(jù)，進(jìn)行需求分析和評價(jià)，確保配置符合控制要求，能起到正確的防護(hù)作用。PPE 的保護(hù)范圍應(yīng)包括頭部、眼部、四肢、軀干、腳部等，PPE 材質(zhì)應(yīng)匹配防護(hù)要求，特殊藥物或特殊情況下可佩戴不同材質(zhì)、兩副及以上 PPE。RPE 需依據(jù)現(xiàn)場有機(jī)蒸汽及粉塵濃度等進(jìn)行綜合評價(jià)，選擇相應(yīng)級別的 RPE。 5.9.2 高活區(qū)域在非生產(chǎn)時(shí)段進(jìn)入，為防止員工受傷害，建議按照正常 PPE 要求進(jìn)行穿戴。取樣人員、高活設(shè)備的檢維修人員 PPE 穿戴與操作人員相同。應(yīng)急情況下的救援、搶險(xiǎn)，需穿戴應(yīng)急 PPE。 5.10危險(xiǎn)化學(xué)品管理 高活場地使用危險(xiǎn)化學(xué)品，需嚴(yán)格執(zhí)行國家關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品的管理要求，并根據(jù)場地內(nèi)的實(shí)際使用量，由相應(yīng)資質(zhì)的設(shè)計(jì)院進(jìn)行專業(yè)設(shè)計(jì)。 5.11高活藥物的滅活方式 高活藥物在研發(fā)初期應(yīng)同時(shí)對滅活方式進(jìn)行研究確認(rèn)，具體滅活方式需要根據(jù)高活藥物的結(jié)構(gòu)具體問題具體分析，選擇一種或幾種方式來實(shí)現(xiàn)快速滅活的目的。轉(zhuǎn)入生產(chǎn)階段后，需要對滅活的方法進(jìn)行驗(yàn)證，確保滅活有效性和可實(shí)施性。如：對于酸、堿不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以優(yōu)選酸破壞、堿破壞，以達(dá)到滅活目的；對于熱不穩(wěn)定、光不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以選擇高溫、光照破壞，以實(shí)現(xiàn)滅活目的；對于具有氧化性、還原性的結(jié)構(gòu)，可以嘗試使用還原劑、氧化劑破壞其結(jié)構(gòu)，使其失去活性，以達(dá)到滅活目的。 5.12高活場地控 制措施的有效性評估 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控，最核心的任務(wù)是避免在藥物生產(chǎn)、儲存過程發(fā)生藥物與人員的直接接觸，從而導(dǎo)致人員受到傷害，因此，針對高活場地管控措施是否到位，是否有效，需要企業(yè)建立專門的程序進(jìn)行管控。高活場地控制措施的有效性可參考附錄 F 進(jìn)行自我評估。](/uploads/allimg/251101/87-251101214020549.png)
說明：對于動物毒理，如果某物種暫無 NOAEL，可以由其他毒理數(shù)據(jù)替代，例如 LOEL（最小有作用劑量）、LOAEL、HNSTD（最高非嚴(yán)重毒性劑量）、MTD（最大耐受劑量）等，但需同時(shí)調(diào)整UF（n）及 MF。對于臨床試驗(yàn)，選擇臨床無效應(yīng)劑量或最低有效劑量進(jìn)行評估。
OEL 值的計(jì)算需要由有經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行。公式中的各字段說明見附錄 A 中的內(nèi)容。
[來源：T/WSJD 60-2024，附錄A]
T/CPEA 001—20255
4.3高活藥物的 OEB 分級
在缺少足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可依據(jù) OEL 值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行危害特征（OEB）分級。
表 1 依據(jù)OEL值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)的危害特征（OEB）分級
![中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會發(fā)布了T/CPEA 001-2025《制藥行業(yè)高活藥物風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)規(guī)范》，文件規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求，如下： 1 范圍 本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級原則和方法，針對不同 OEB 等級藥物接觸的 EHS（是環(huán)境 Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場管控要求。 本標(biāo)準(zhǔn)適用于開展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測等活動參照執(zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于放射性藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房的管理。 2 規(guī)范性引用文件 GBZ 2.1-2019 《工作場所有害因素職業(yè)接觸限值 第1部分：化學(xué)有害因素》 T/WSJD 60-2024 《制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評估與控制指南》 GB 39800.1-2020 《個(gè)體防護(hù)裝備配備規(guī)范 第1部分：總則》 GB 30000系列 《化學(xué)品分類和標(biāo)簽規(guī)范》 3 術(shù)語和定義 3.1參考職業(yè)接觸限值 Reference Occupational Exposure Limits；Rf-OELs 基于活性藥物成分的藥理和毒理學(xué)資料，為尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分推導(dǎo)出的可供制藥行業(yè)用人單位內(nèi)部參考使用的職業(yè)接觸限值，旨在提供職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)管理與交流的信息，控制勞動者的接觸水平，防止對勞動者造成不良健康影響。 [來源：T/WSJD 60-2024，3.2] 3.2職業(yè)接觸等級 Occupational Exposure Band；OEB 基于制藥行業(yè)原料藥、產(chǎn)品及中間體對人體的危害程度進(jìn)行的分級。是一個(gè)系統(tǒng)的過程，利用定性和定量危害信息來選定健康影響終點(diǎn)，從而確定潛在的接觸范圍或等級。 3.3高活藥物 Potent Compounds 制藥行業(yè)在生產(chǎn)、研發(fā)過程中使用或合成的對人體健康危害較大，具有高致癌性、高遺傳毒性、高生殖毒性或?qū)儆?OEB4（部分）、OEB5 管控的中間體、產(chǎn)品或者藥物成分。 3.4化學(xué)品安全技術(shù)說明書 Safety Data Sheet；SDS 化學(xué)品安全技術(shù)說明書是危險(xiǎn)化學(xué)品生產(chǎn)或銷售企業(yè)按法規(guī)要求向客戶提供的一份關(guān)于化學(xué)品組分信息、理化參數(shù)、燃爆性能，毒性、環(huán)境危害，以及安全使用方式、存儲條件、泄漏應(yīng)急處理、運(yùn)輸法規(guī)要求等 16 項(xiàng)內(nèi)容信息的綜合性說明文件，歐盟規(guī)章《化學(xué)品注冊、評估、許可和限制》(REACH)法規(guī)強(qiáng)制要求的信息傳遞載體之一。 3.5全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度 Globally Harmonized System of Classification and Labelling ofChemicals；GHS 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度，又稱“紫皮書”，是由聯(lián)合國出版的指導(dǎo)各國控制化學(xué)品危害和保護(hù)人類健康與環(huán)境的規(guī)范性文件。 3.6高效空氣過濾器 High Efficiency Particulate Air filter；HEPA 用于空氣過濾且使用GB/T 6165規(guī)定的計(jì)數(shù)法進(jìn)行試驗(yàn)，額定風(fēng)量下未經(jīng)消靜電處理時(shí)的過濾效率及經(jīng)消靜電處理后的過濾效率在99.95%～99.995%之間的過濾器。 [來源：T/WSJD 60-2024，3.4] 3.7個(gè)體防護(hù)裝備 Personal Protective Equipment；PPE 從業(yè)人員為防御物理、化學(xué)、生物等外界因素傷害所穿戴、配備和使用的護(hù)品的總稱。 3.8呼吸防護(hù)用品 Respiratory Protective Equipment；RPE呼吸防護(hù)用品是防止缺氧空氣和有毒、有害物質(zhì)被吸入呼吸器官時(shí)對人體造成傷害的個(gè)體防護(hù)裝備。 3.9無可見有害作用水平 No Observed Adverse Effect Level；NOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察到任何與受試樣品有關(guān)的有害效應(yīng)的最 大染毒劑量或濃度。 [來源:GBZ/T 224-2010，11.4.13] 3.10可見最小有害作用水平 Lowest Observed Adverse Effect Level；LOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，受試樣品引起實(shí)驗(yàn)動物可觀察到的形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。 [來源:GBZ/T 224-2010，11.4.14，有修改] 4 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)評估 1.1風(fēng)險(xiǎn)信息的收集 高活藥物風(fēng)險(xiǎn)評估前應(yīng)了解和收集的相關(guān)信息，主要包括：活性藥物種類、藥理學(xué)和毒理學(xué)信息、健康損害、可能的暴露途徑等評估信息；人員接觸方式，最大接觸批次量，最大接觸時(shí)間，輔料成分和占比；國內(nèi)外相關(guān)法律法規(guī)、文件、標(biāo)準(zhǔn)、公開發(fā)表的文獻(xiàn)、指南等信息。 4.2高活藥物的 OEL 計(jì)算 在有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可利用以下公式進(jìn)行計(jì)算： 說明：對于動物毒理，如果某物種暫無 NOAEL，可以由其他毒理數(shù)據(jù)替代，例如 LOEL（最小有作用劑量）、LOAEL、HNSTD（最高非嚴(yán)重毒性劑量）、MTD（最大耐受劑量）等，但需同時(shí)調(diào)整UF（n）及 MF。對于臨床試驗(yàn)，選擇臨床無效應(yīng)劑量或最低有效劑量進(jìn)行評估。 OEL 值的計(jì)算需要由有經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行。公式中的各字段說明見附錄 A 中的內(nèi)容。 [來源：T/WSJD 60-2024，附錄A] T/CPEA 001—20255 4.3高活藥物的 OEB 分級 在缺少足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，可依據(jù) OEL 值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行危害特征（OEB）分級。 表 1 依據(jù)OEL值和/或健康危害識別數(shù)據(jù)的危害特征（OEB）分級 說明： 1.在毒理數(shù)據(jù)充足的情況下，優(yōu)先使用有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員根據(jù)毒理數(shù)據(jù)計(jì)算得到的 OEL 數(shù)據(jù)來進(jìn)行危害特征（OEB）分級。 2. 如果可以直接得到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員需要對 OEL 數(shù)據(jù)來源的可靠性進(jìn)行評估。 3. 如暫時(shí)無法計(jì)算和收集到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員可根據(jù)健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行 OEB 分級，最終的 OEB等級由健康危害識別最嚴(yán)格等級確定。 4. 在有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員參與的情況下，可根據(jù)活性藥物成分的實(shí)際健康危害特征對 OEB 等級進(jìn)行調(diào)整。 5. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，在條件許可的情況下，建議對目標(biāo)活性藥物成分進(jìn)行遺傳毒性篩選，方法包括計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測或鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)），如篩選結(jié)果為陰性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB3；如提示有致突變結(jié)構(gòu)警示或 Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)結(jié)果提示陽性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4。此種情況下，建議再進(jìn)行體內(nèi)哺乳動物骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，如果 2 項(xiàng)結(jié)果均為陽性，則該活性藥物成分應(yīng)判定為 OEB5。 6. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，也無法進(jìn)行遺傳毒性篩選或計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測的情況下，有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員可使用預(yù)測毒理學(xué)的方法（如交叉參照（類似化合物結(jié)構(gòu)）、毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）軟件、有害結(jié)局路徑（AOP）和毒作用模式（MOA）等）進(jìn)行 OEB 分級。 7. 如缺乏健康危害識別數(shù)據(jù)，也未經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員評估，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4，后續(xù)待收集更多可靠數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行 OEB 分級。 8. OEB 判定全過程均應(yīng)留有書面記錄，并妥善保存。 9. GHS 健康危害分級通過查詢毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫或者物料 SDS 獲取。 [來源：T/WSJD 60-2024，Naumann et al.(1996); Lentz et al.(2019); Ahuja et al.(2021), 附錄B，有修改] [注解：此OEB分級是最為通用的一種方式，但并非唯一的做法] 4.4高活藥物的評估 高活藥物的 OEL 數(shù)據(jù)取得對于高活藥物的管控至關(guān)重要，企業(yè)可以建立適合內(nèi)部的高活藥物評估程序，也可參考附錄 B 中的內(nèi)容實(shí)施評估，并做好記錄。 5 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控措施 5.1總則 高活藥物使用前需要進(jìn)行安全評估，明確生產(chǎn)工藝、安全處理工藝、廢物處理方法、應(yīng)急處置等。 并應(yīng)指定場所或人員進(jìn)行定期的監(jiān)督檢查及評價(jià)，屬地部門應(yīng)定期監(jiān)督檢查高活生產(chǎn)人員的操作規(guī)范性和隔離設(shè)備的密閉性能，針對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行系統(tǒng)分析、制定解決方案，減輕人員健康損害。 5.2管控流程 圖1 活性藥物成分職業(yè)接觸管控流程 5.3控制措施 5.3.1 控制措施總體原則 5.3.1.1 企業(yè)應(yīng)優(yōu)先選用消除手段，避免操作人員與高活藥物的接觸。如：自動化工藝、無需物料轉(zhuǎn)運(yùn)操作的生產(chǎn)設(shè)備和管道，或其他無需員工接觸藥物的設(shè)計(jì)。 5.3.1.2 盡可能使用低毒性藥物代替高活藥物，或減少高活藥物的使用量或操作時(shí)間。 5.3.1.3 如消除和代替手段經(jīng)評估無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，則可參照附錄 C 要求，落實(shí)工程控制、管理和個(gè)體防護(hù)措施。 5.3.1.4 關(guān)于高活藥物的降級管控。企業(yè)實(shí)踐中可結(jié)合藥物特點(diǎn)和對風(fēng)險(xiǎn)的把控尺度，采取制定內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的形式進(jìn)行管理。例如，針對常規(guī)的高活藥物，固體高活藥物的單元操作量小于 20g 時(shí)，該操作的控制要求可適當(dāng)降低一個(gè) OEB 管控級別。如按附錄 C 中 OEB4 的要求，來控制 20g 以下的 OEB5 藥物的操作。固體高活藥物的單元操作量小于 20mg 或藥物為水溶液狀態(tài)，控制要求可以降低兩個(gè)級別。當(dāng)高活藥物做成為制劑成品，如膠囊、片劑或液體制劑等時(shí)，根據(jù)藥物被稀釋的情況不同，其控制要求可適當(dāng)降低一到兩個(gè)管控級別。企業(yè)在具體的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐中，也可采用其他業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的方法或委托有高活操作經(jīng)驗(yàn)的第三方，開展系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)其結(jié)果決定采用合適的管控策略。 5.3.2 廠房布局 5.3.2.1 高活藥物生產(chǎn)和儲存區(qū)域應(yīng)采取措施和周邊其他區(qū)域進(jìn)行有效的隔離，避免與其他普通區(qū)域混合布置，如果空間和條件允許，高活藥物使用和儲存區(qū)域應(yīng)單獨(dú)區(qū)域、樓層或者獨(dú)棟設(shè)計(jì)。 5.3.2.2 高活區(qū)域送排風(fēng)原則：上送風(fēng)，下排風(fēng)或側(cè)排風(fēng)，確保新鮮空氣經(jīng)過人體呼吸道。 5.3.2.3 高活區(qū)域建筑材料宜選擇可充分清洗的材質(zhì)，并具備防潮功能的墻面、天花板、地面。清潔時(shí)照明、門、臺面等不可留有死角。 5.3.3 人員管理 5.3.3.1 高活區(qū)域?qū)嵤┤藛T進(jìn)入管控機(jī)制，高活操作人員及輔助人員應(yīng)在上崗前完成高活相關(guān)的系列培訓(xùn)，并考試合格，方可進(jìn)入高活區(qū)域，上崗作業(yè)。 5.3.3.2 需要進(jìn)入高活區(qū)域的非操作人員（如檢測、維修、監(jiān)督檢查等）必須由經(jīng)過培訓(xùn)合格的高活崗位人員全程陪同，佩戴與崗位人員相同的防護(hù)，聽從操作人員的指引，不得擅自接觸設(shè)備和物料。 5.3.3.3 高活場地應(yīng)制定高活門禁管理流程，確保未經(jīng)許可人員無法進(jìn)入高活區(qū)域。 5.3.3.4 高活場地應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，確定高活 PPE、更衣和退更流程，并監(jiān)督操作人員正確使用。OEB5 的高活區(qū)域的退更流程可參考附錄 D 中的內(nèi)容。 5.3.3.5 高活場地還應(yīng)確定應(yīng)急情況下（如高活藥物泄漏等）高活應(yīng)急 PPE 選配、更衣和退更流程，從而保證人員安全。 5.3.3.6 針對人員的培訓(xùn)需包含但不限于以下幾個(gè)方面，定期或在設(shè)備/操作/危害/控制措施有變化時(shí)開展在崗期間高活培訓(xùn)。 a. 高活藥物危害特性及后果； b. 高活進(jìn)退更流程； c. 高活專用設(shè)備操作； d. 高活管理通用要求； e. 高活應(yīng)急流程； f. 個(gè)體防護(hù)用品正確穿戴流程； g. 高活設(shè)備清洗流程等； h. 高活藥物成分及相關(guān)廢棄物的滅活及處置。 5.3.3.7 進(jìn)入高活區(qū)域的設(shè)備檢維修人員和取樣人員等可能接觸高活藥物的人員，其培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果制定。 5.3.4 高活藥物管理 5.3.4.1 屬于高活原料、中間體、成品、樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、廢棄物等需粘貼高活藥物標(biāo)簽（標(biāo)簽式樣詳見附錄 E）。 5.3.4.2 高活項(xiàng)目中使用的非高活原料，可按照常規(guī)物料流程進(jìn)行管理。 5.3.4.3 高活原料到貨后，應(yīng)由指定的倉庫人員檢查其外包裝的完整性，檢查無誤后將其轉(zhuǎn)移至高活專用倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，張貼物料標(biāo)簽和高活標(biāo)簽。高活倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，應(yīng)有限制人員進(jìn)出（如上鎖、門禁）的措施。 5.3.4.4 高活藥物及中間體包裝流程應(yīng)盡可能避免直接接觸有效活性成分，如： a. 在對應(yīng)的密閉設(shè)備（如隔離器）內(nèi)將高活產(chǎn)品包裝在不易破損的容器內(nèi)（如瓶子、PE 袋等）； b. 將產(chǎn)品通過密閉方式（如連續(xù)袋）從密閉設(shè)備（如隔離器）中傳出； c. 將包裝好的產(chǎn)品放入指定的包裝中并密封； d. 將多層包裝好的產(chǎn)品放入二級保護(hù)容器并粘貼高活標(biāo)簽。 5.3.4.5 高活藥物轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)放入密閉的二級保護(hù)容器內(nèi)，防止轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生物料泄漏。 5.3.4.6 若高活藥物需要在場地間轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)急措施，如配備滅活、清洗和吸附劑、應(yīng)急 PPE、警示標(biāo)識和警戒線等。 5.3.4.7 高活產(chǎn)品、產(chǎn)生的廢棄物等應(yīng)通過密閉方式（如連續(xù)袋）傳出密閉設(shè)備（如隔離器），宜通過傳遞窗傳出高活區(qū)域。傳出高活區(qū)域前，物料包裝外表面應(yīng)擦拭清潔。 5.3.4.8 高活藥物的倉庫管理人員和負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移物料人員，需要接受高活培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容與高活藥物操作人員相同。 5.3.4.9 剩余高活藥物應(yīng)及時(shí)退庫或作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。 5.3.5 高活設(shè)備管理 5.3.5.1 所有工作平臺表面應(yīng)平滑、無孔隙、沒有突出物及材質(zhì)便于清潔。用于高活生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)固定于高活區(qū)域使用，不得隨意移出。確需移出的應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證有效的滅活或清洗檢測合格后再轉(zhuǎn)出。 5.3.5.2 若高活設(shè)備涉及高活固體物料操作（如反應(yīng)釜、烘箱、三合一等），其真空系統(tǒng)、尾氣系統(tǒng)等應(yīng)安裝密封有效的隔離措施，防止高活粉塵進(jìn)入廢氣系統(tǒng)中危害人員健康。 5.3.5.3 高活場地常使用的小器具、輔助設(shè)備和小型設(shè)備應(yīng)優(yōu)先使用一次性設(shè)備和工器具。 5.3.5.4 高活場地應(yīng)制定高活設(shè)備安全處理流程、操作 SOP（滅活或溶解、清洗流程等），按要求進(jìn)行安全處理和設(shè)備清洗。只有經(jīng)過安全處理和清洗合格后的設(shè)備方能重復(fù)使用。 5.3.5.5 高活場地的一次性設(shè)備或工器具使用后，應(yīng)經(jīng)過安全處理（滅活或溶解）后，按照危險(xiǎn)廢物處置報(bào)廢。 5.3.5.6 密閉設(shè)備的管理 5.3.5.6.1 全隔離設(shè)備。指高活藥物操作的全過程完全物理隔離的設(shè)備。如隔離器、連續(xù)袋、密閉投料袋、高密閉閥門、便攜式帶 HEPA 密閉采樣器等。 5.3.5.6.2 部分隔離設(shè)備。指不完全物理隔離，存在部分敞開操作，并通過負(fù)壓來控制職業(yè)接觸的設(shè)備。 如帶敞開面隔離器、通風(fēng)平衡罩（VBE）、通風(fēng)櫥、層流罩、真空抽料器等。 5.3.5.7 密閉設(shè)備在投入使用前，尤其是用于操作高活藥物的密閉設(shè)備，應(yīng)根據(jù)用戶需求說明（URS）對密閉設(shè)備的要求，參照國際制藥工程協(xié)會（ISPE）相關(guān)指南對密閉設(shè)備的密閉性能進(jìn)行現(xiàn)場驗(yàn)收測試（SAT），并根據(jù)測試結(jié)果確定每臺密閉設(shè)備進(jìn)行密閉性能評估的周期。應(yīng)制定密閉設(shè)備密閉性能評估程序文件，對測試結(jié)果妥善保存。在使用密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)前，操作人員應(yīng)根據(jù)批記錄要求或操作流程進(jìn)行設(shè)備/系統(tǒng)密閉連接，并完成設(shè)備設(shè)施的氣密性和手套完整性檢查。如無特殊情況，氣密性試驗(yàn)宜采用保壓測試，只有氣密性和手套完整性檢查合格后，方可使用。 5.3.5.8 屬地部門應(yīng)制定高活設(shè)備設(shè)施（如高活設(shè)備、硬質(zhì)隔離器、空調(diào)系統(tǒng)、公用工程等）維護(hù)保養(yǎng)流程，并定期維護(hù)保養(yǎng)。對于設(shè)備密封等易損件，建立定期檢查和更換程序。對于已經(jīng)失效或者損壞的，及時(shí)更換、報(bào)廢處理。更換、報(bào)廢過程應(yīng)盡可能采用袋進(jìn)袋出、防揚(yáng)塵潤濕、淬滅清潔等方法后安裝新備件。 5.3.5.9 高活防護(hù)設(shè)備檢維修，需在停產(chǎn)過程進(jìn)行，確保設(shè)備清潔干凈無高活藥物殘留，并且轉(zhuǎn)移現(xiàn)場高活藥物。 5.4高活項(xiàng)目生產(chǎn)過程中的管控 5.4.1 生產(chǎn)作業(yè)前的管控內(nèi)容 5.4.1.1 確認(rèn)真空、尾氣吸收、氮?dú)?、壓縮空氣、廢液系統(tǒng)、霧淋系統(tǒng)、稱重系統(tǒng)、溫控系統(tǒng)等就緒。 5.4.1.2 對整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行氣密性和完整性檢查，確認(rèn)合格后，按照要求準(zhǔn)備隔離器內(nèi)物品并進(jìn)行操作。 5.4.1.3 對送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)、壓差、HEPA 過濾器等系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。 5.4.2 生產(chǎn)作業(yè)完成后的管控內(nèi)容 5.4.2.1 生產(chǎn)廢物經(jīng)安全處理并報(bào)廢。 5.4.2.2 拆除并報(bào)廢真空、排空、進(jìn)料和出料（如果有）等管線的過濾器濾芯。 5.4.2.3 排空廢液收集罐。 5.4.2.4 使用設(shè)備、隔離器和用具進(jìn)行安全處理和清洗。 5.4.2.5 報(bào)廢所有工藝產(chǎn)生的廢液、固廢、PPE、耗材等。 5.4.2.6 評估廢氣系統(tǒng)、HEPA 等過濾器的使用情況，是否需要更換。 5.5高活應(yīng)急管理 5.5.1 采用管道進(jìn)行液體物料密閉轉(zhuǎn)移時(shí)，一旦出現(xiàn)異常，必須立即關(guān)閉管道閥門，并匯報(bào)場地負(fù)責(zé)人，必要時(shí)采取應(yīng)急措施。 5.5.2 液體泄漏，根據(jù)不同的泄漏場景選擇吸附、二次容納、收集、滅活等方式。 5.5.3 固體泄漏，針對泄漏的物料先用細(xì)水霧潤濕，避免揚(yáng)塵，再進(jìn)行收集，盡量用密封袋子收集，收集不了的地面表層物料用滅活劑滅活，滅活后的廢液盡量收集，并作為危險(xiǎn)廢物處置。收集不了的少量物料，經(jīng)滅活，評估風(fēng)險(xiǎn)可控后可進(jìn)入污水處理系統(tǒng)處置。 5.5.4 物料泄漏較多的時(shí)候，首先控制泄漏區(qū)域，設(shè)置攔截線，控制人員進(jìn)出。應(yīng)急人員需要穿戴應(yīng)急PPE，如防化服、正壓式呼吸器、防化手套等。 5.5.5 高活管理場地應(yīng)辨識各崗位可能存在的高活藥物泄漏情況，依據(jù)辨識結(jié)果，編制應(yīng)急預(yù)案，并至少每年進(jìn)行一次應(yīng)急演練，演練過程可用乳糖等替代物模擬高活藥物泄漏。 5.6高活藥物的取樣檢測 應(yīng)制定高活藥物的取樣、檢測管理流程，優(yōu)先選用液體分析方法。對于高活樣品、中間體和成品，應(yīng)在高活防護(hù)設(shè)施內(nèi)完成樣品稱量和樣品溶液配制。 5.7文件和記錄管理 高活區(qū)域的現(xiàn)場記錄建議選用遠(yuǎn)程視頻形式進(jìn)行記錄。紙質(zhì)文件和記錄非必要時(shí)不得帶入高活區(qū)域。高活區(qū)域的紙質(zhì)記錄需要帶出時(shí)，需塑封后，再經(jīng)表面滅活。如果在高活區(qū)域外開展涉及化學(xué)反應(yīng)的滅活操作，需要采取合適的安全控制措施。 5.8三廢管理 5.8.1 工藝產(chǎn)生的高活粉塵廢氣，應(yīng)經(jīng) HEPA 過濾器。含有有機(jī)物質(zhì)的廢氣，需根據(jù)廢氣性質(zhì)和濃度設(shè)計(jì)相應(yīng)的廢氣處理設(shè)施，生產(chǎn)前進(jìn)行廢氣處理設(shè)施的檢查，保證處理效果。 5.8.2 直接或間接接觸高活藥物的場地所產(chǎn)生的廢水、廢氣和固廢，含有的高活藥物成分，在未進(jìn)行滅活效果驗(yàn)證的情況下，均應(yīng)再作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。 5.8.3 所有高活區(qū)域產(chǎn)生的未經(jīng)滅活的廢棄物，均應(yīng)按照要求粘貼廢棄物標(biāo)識和高活標(biāo)簽。沾染高活藥物的固廢禁止壓縮、破碎，以免導(dǎo)致高活藥物的擴(kuò)散。 5.8.4 針對高活藥物委外處置，需要履行告知義務(wù)，與第三方廢棄物處置單位簽訂告知書，告知其高活藥物的化學(xué)性質(zhì)、對人體的健康危害、應(yīng)急處置措施、PPE 佩戴要求等，并且督促第三方處置單位對其處置高活藥物的人員進(jìn)行培訓(xùn)，督促其正確處置高活藥物。 5.9高活 PPE 配置 5.9.1 高活場所作業(yè)人員的 PPE 配置，應(yīng)依據(jù)場地檢測數(shù)據(jù)，進(jìn)行需求分析和評價(jià)，確保配置符合控制要求，能起到正確的防護(hù)作用。PPE 的保護(hù)范圍應(yīng)包括頭部、眼部、四肢、軀干、腳部等，PPE 材質(zhì)應(yīng)匹配防護(hù)要求，特殊藥物或特殊情況下可佩戴不同材質(zhì)、兩副及以上 PPE。RPE 需依據(jù)現(xiàn)場有機(jī)蒸汽及粉塵濃度等進(jìn)行綜合評價(jià)，選擇相應(yīng)級別的 RPE。 5.9.2 高活區(qū)域在非生產(chǎn)時(shí)段進(jìn)入，為防止員工受傷害，建議按照正常 PPE 要求進(jìn)行穿戴。取樣人員、高活設(shè)備的檢維修人員 PPE 穿戴與操作人員相同。應(yīng)急情況下的救援、搶險(xiǎn)，需穿戴應(yīng)急 PPE。 5.10危險(xiǎn)化學(xué)品管理 高活場地使用危險(xiǎn)化學(xué)品，需嚴(yán)格執(zhí)行國家關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品的管理要求，并根據(jù)場地內(nèi)的實(shí)際使用量，由相應(yīng)資質(zhì)的設(shè)計(jì)院進(jìn)行專業(yè)設(shè)計(jì)。 5.11高活藥物的滅活方式 高活藥物在研發(fā)初期應(yīng)同時(shí)對滅活方式進(jìn)行研究確認(rèn)，具體滅活方式需要根據(jù)高活藥物的結(jié)構(gòu)具體問題具體分析，選擇一種或幾種方式來實(shí)現(xiàn)快速滅活的目的。轉(zhuǎn)入生產(chǎn)階段后，需要對滅活的方法進(jìn)行驗(yàn)證，確保滅活有效性和可實(shí)施性。如：對于酸、堿不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以優(yōu)選酸破壞、堿破壞，以達(dá)到滅活目的；對于熱不穩(wěn)定、光不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以選擇高溫、光照破壞，以實(shí)現(xiàn)滅活目的；對于具有氧化性、還原性的結(jié)構(gòu)，可以嘗試使用還原劑、氧化劑破壞其結(jié)構(gòu)，使其失去活性，以達(dá)到滅活目的。 5.12高活場地控 制措施的有效性評估 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控，最核心的任務(wù)是避免在藥物生產(chǎn)、儲存過程發(fā)生藥物與人員的直接接觸，從而導(dǎo)致人員受到傷害，因此，針對高活場地管控措施是否到位，是否有效，需要企業(yè)建立專門的程序進(jìn)行管控。高活場地控制措施的有效性可參考附錄 F 進(jìn)行自我評估。](/uploads/allimg/251101/87-251101214033O2.png)
說明：
1.在毒理數(shù)據(jù)充足的情況下，優(yōu)先使用有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員根據(jù)毒理數(shù)據(jù)計(jì)算得到的 OEL 數(shù)據(jù)來進(jìn)行危害特征（OEB）分級。
2. 如果可以直接得到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員需要對 OEL 數(shù)據(jù)來源的可靠性進(jìn)行評估。
3. 如暫時(shí)無法計(jì)算和收集到 OEL 數(shù)據(jù)，相關(guān)人員可根據(jù)健康危害識別數(shù)據(jù)進(jìn)行 OEB 分級，最終的 OEB等級由健康危害識別最嚴(yán)格等級確定。
4. 在有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員參與的情況下，可根據(jù)活性藥物成分的實(shí)際健康危害特征對 OEB 等級進(jìn)行調(diào)整。
5. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，在條件許可的情況下，建議對目標(biāo)活性藥物成分進(jìn)行遺傳毒性篩選，方法包括計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測或鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)），如篩選結(jié)果為陰性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB3；如提示有致突變結(jié)構(gòu)警示或 Ames 或 Mini-Ames 試驗(yàn)結(jié)果提示陽性，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4。此種情況下，建議再進(jìn)行體內(nèi)哺乳動物骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，如果 2 項(xiàng)結(jié)果均為陽性，則該活性藥物成分應(yīng)判定為 OEB5。
6. 如缺乏 OEL 和健康危害識別數(shù)據(jù)，也無法進(jìn)行遺傳毒性篩選或計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測的情況下，有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員可使用預(yù)測毒理學(xué)的方法（如交叉參照（類似化合物結(jié)構(gòu)）、毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）軟件、有害結(jié)局路徑（AOP）和毒作用模式（MOA）等）進(jìn)行 OEB 分級。
7. 如缺乏健康危害識別數(shù)據(jù)，也未經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員評估，則該活性藥物成分默認(rèn)為 OEB4，后續(xù)待收集更多可靠數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行 OEB 分級。
8. OEB 判定全過程均應(yīng)留有書面記錄，并妥善保存。
9. GHS 健康危害分級通過查詢毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫或者物料 SDS 獲取。
[來源：T/WSJD 60-2024，Naumann et al.(1996); Lentz et al.(2019); Ahuja et al.(2021), 附錄B，有修改]
[注解：此OEB分級是最為通用的一種方式，但并非唯一的做法]
4.4高活藥物的評估
高活藥物的 OEL 數(shù)據(jù)取得對于高活藥物的管控至關(guān)重要，企業(yè)可以建立適合內(nèi)部的高活藥物評估程序，也可參考附錄 B 中的內(nèi)容實(shí)施評估，并做好記錄。
5 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控措施
5.1總則
高活藥物使用前需要進(jìn)行安全評估，明確生產(chǎn)工藝、安全處理工藝、廢物處理方法、應(yīng)急處置等。
并應(yīng)指定場所或人員進(jìn)行定期的監(jiān)督檢查及評價(jià)，屬地部門應(yīng)定期監(jiān)督檢查高活生產(chǎn)人員的操作規(guī)范性和隔離設(shè)備的密閉性能，針對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行系統(tǒng)分析、制定解決方案，減輕人員健康損害。
5.2管控流程
圖1 活性藥物成分職業(yè)接觸管控流程
5.3控制措施
5.3.1 控制措施總體原則
5.3.1.1 企業(yè)應(yīng)優(yōu)先選用消除手段，避免操作人員與高活藥物的接觸。如：自動化工藝、無需物料轉(zhuǎn)運(yùn)操作的生產(chǎn)設(shè)備和管道，或其他無需員工接觸藥物的設(shè)計(jì)。
5.3.1.2 盡可能使用低毒性藥物代替高活藥物，或減少高活藥物的使用量或操作時(shí)間。
5.3.1.3 如消除和代替手段經(jīng)評估無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，則可參照附錄 C 要求，落實(shí)工程控制、管理和個(gè)體防護(hù)措施。
5.3.1.4 關(guān)于高活藥物的降級管控。企業(yè)實(shí)踐中可結(jié)合藥物特點(diǎn)和對風(fēng)險(xiǎn)的把控尺度，采取制定內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的形式進(jìn)行管理。例如，針對常規(guī)的高活藥物，固體高活藥物的單元操作量小于 20g 時(shí)，該操作的控制要求可適當(dāng)降低一個(gè) OEB 管控級別。如按附錄 C 中 OEB4 的要求，來控制 20g 以下的 OEB5 藥物的操作。固體高活藥物的單元操作量小于 20mg 或藥物為水溶液狀態(tài)，控制要求可以降低兩個(gè)級別。當(dāng)高活藥物做成為制劑成品，如膠囊、片劑或液體制劑等時(shí)，根據(jù)藥物被稀釋的情況不同，其控制要求可適當(dāng)降低一到兩個(gè)管控級別。企業(yè)在具體的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐中，也可采用其他業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的方法或委托有高活操作經(jīng)驗(yàn)的第三方，開展系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)其結(jié)果決定采用合適的管控策略。
5.3.2 廠房布局
5.3.2.1 高活藥物生產(chǎn)和儲存區(qū)域應(yīng)采取措施和周邊其他區(qū)域進(jìn)行有效的隔離，避免與其他普通區(qū)域混合布置，如果空間和條件允許，高活藥物使用和儲存區(qū)域應(yīng)單獨(dú)區(qū)域、樓層或者獨(dú)棟設(shè)計(jì)。
5.3.2.2 高活區(qū)域送排風(fēng)原則：上送風(fēng)，下排風(fēng)或側(cè)排風(fēng)，確保新鮮空氣經(jīng)過人體呼吸道。
5.3.2.3 高活區(qū)域建筑材料宜選擇可充分清洗的材質(zhì)，并具備防潮功能的墻面、天花板、地面。清潔時(shí)照明、門、臺面等不可留有死角。
5.3.3 人員管理
5.3.3.1 高活區(qū)域?qū)嵤┤藛T進(jìn)入管控機(jī)制，高活操作人員及輔助人員應(yīng)在上崗前完成高活相關(guān)的系列培訓(xùn)，并考試合格，方可進(jìn)入高活區(qū)域，上崗作業(yè)。
5.3.3.2 需要進(jìn)入高活區(qū)域的非操作人員（如檢測、維修、監(jiān)督檢查等）必須由經(jīng)過培訓(xùn)合格的高活崗位人員全程陪同，佩戴與崗位人員相同的防護(hù)，聽從操作人員的指引，不得擅自接觸設(shè)備和物料。
5.3.3.3 高活場地應(yīng)制定高活門禁管理流程，確保未經(jīng)許可人員無法進(jìn)入高活區(qū)域。
5.3.3.4 高活場地應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，確定高活 PPE、更衣和退更流程，并監(jiān)督操作人員正確使用。OEB5 的高活區(qū)域的退更流程可參考附錄 D 中的內(nèi)容。
5.3.3.5 高活場地還應(yīng)確定應(yīng)急情況下（如高活藥物泄漏等）高活應(yīng)急 PPE 選配、更衣和退更流程，從而保證人員安全。
5.3.3.6 針對人員的培訓(xùn)需包含但不限于以下幾個(gè)方面，定期或在設(shè)備/操作/危害/控制措施有變化時(shí)開展在崗期間高活培訓(xùn)。
a. 高活藥物危害特性及后果；
b. 高活進(jìn)退更流程；
c. 高活專用設(shè)備操作；
d. 高活管理通用要求；
e. 高活應(yīng)急流程；
f. 個(gè)體防護(hù)用品正確穿戴流程；
g. 高活設(shè)備清洗流程等；
h. 高活藥物成分及相關(guān)廢棄物的滅活及處置。
5.3.3.7 進(jìn)入高活區(qū)域的設(shè)備檢維修人員和取樣人員等可能接觸高活藥物的人員，其培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果制定。
5.3.4 高活藥物管理
5.3.4.1 屬于高活原料、中間體、成品、樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、廢棄物等需粘貼高活藥物標(biāo)簽（標(biāo)簽式樣詳見附錄 E）。
5.3.4.2 高活項(xiàng)目中使用的非高活原料，可按照常規(guī)物料流程進(jìn)行管理。
5.3.4.3 高活原料到貨后，應(yīng)由指定的倉庫人員檢查其外包裝的完整性，檢查無誤后將其轉(zhuǎn)移至高活專用倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，張貼物料標(biāo)簽和高活標(biāo)簽。高活倉庫或倉庫中的專用區(qū)域，應(yīng)有限制人員進(jìn)出（如上鎖、門禁）的措施。
5.3.4.4 高活藥物及中間體包裝流程應(yīng)盡可能避免直接接觸有效活性成分，如：
a. 在對應(yīng)的密閉設(shè)備（如隔離器）內(nèi)將高活產(chǎn)品包裝在不易破損的容器內(nèi)（如瓶子、PE 袋等）；
b. 將產(chǎn)品通過密閉方式（如連續(xù)袋）從密閉設(shè)備（如隔離器）中傳出；
c. 將包裝好的產(chǎn)品放入指定的包裝中并密封；
d. 將多層包裝好的產(chǎn)品放入二級保護(hù)容器并粘貼高活標(biāo)簽。
5.3.4.5 高活藥物轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)放入密閉的二級保護(hù)容器內(nèi)，防止轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生物料泄漏。
5.3.4.6 若高活藥物需要在場地間轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)急措施，如配備滅活、清洗和吸附劑、應(yīng)急 PPE、警示標(biāo)識和警戒線等。
5.3.4.7 高活產(chǎn)品、產(chǎn)生的廢棄物等應(yīng)通過密閉方式（如連續(xù)袋）傳出密閉設(shè)備（如隔離器），宜通過傳遞窗傳出高活區(qū)域。傳出高活區(qū)域前，物料包裝外表面應(yīng)擦拭清潔。
5.3.4.8 高活藥物的倉庫管理人員和負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移物料人員，需要接受高活培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容與高活藥物操作人員相同。
5.3.4.9 剩余高活藥物應(yīng)及時(shí)退庫或作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。
5.3.5 高活設(shè)備管理
5.3.5.1 所有工作平臺表面應(yīng)平滑、無孔隙、沒有突出物及材質(zhì)便于清潔。用于高活生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)固定于高活區(qū)域使用，不得隨意移出。確需移出的應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證有效的滅活或清洗檢測合格后再轉(zhuǎn)出。
5.3.5.2 若高活設(shè)備涉及高活固體物料操作（如反應(yīng)釜、烘箱、三合一等），其真空系統(tǒng)、尾氣系統(tǒng)等應(yīng)安裝密封有效的隔離措施，防止高活粉塵進(jìn)入廢氣系統(tǒng)中危害人員健康。
5.3.5.3 高活場地常使用的小器具、輔助設(shè)備和小型設(shè)備應(yīng)優(yōu)先使用一次性設(shè)備和工器具。
5.3.5.4 高活場地應(yīng)制定高活設(shè)備安全處理流程、操作 SOP（滅活或溶解、清洗流程等），按要求進(jìn)行安全處理和設(shè)備清洗。只有經(jīng)過安全處理和清洗合格后的設(shè)備方能重復(fù)使用。
5.3.5.5 高活場地的一次性設(shè)備或工器具使用后，應(yīng)經(jīng)過安全處理（滅活或溶解）后，按照危險(xiǎn)廢物處置報(bào)廢。
5.3.5.6 密閉設(shè)備的管理
5.3.5.6.1 全隔離設(shè)備。指高活藥物操作的全過程完全物理隔離的設(shè)備。如隔離器、連續(xù)袋、密閉投料袋、高密閉閥門、便攜式帶 HEPA 密閉采樣器等。
5.3.5.6.2 部分隔離設(shè)備。指不完全物理隔離，存在部分敞開操作，并通過負(fù)壓來控制職業(yè)接觸的設(shè)備。
如帶敞開面隔離器、通風(fēng)平衡罩（VBE）、通風(fēng)櫥、層流罩、真空抽料器等。
5.3.5.7 密閉設(shè)備在投入使用前，尤其是用于操作高活藥物的密閉設(shè)備，應(yīng)根據(jù)用戶需求說明（URS）對密閉設(shè)備的要求，參照國際制藥工程協(xié)會（ISPE）相關(guān)指南對密閉設(shè)備的密閉性能進(jìn)行現(xiàn)場驗(yàn)收測試（SAT），并根據(jù)測試結(jié)果確定每臺密閉設(shè)備進(jìn)行密閉性能評估的周期。應(yīng)制定密閉設(shè)備密閉性能評估程序文件，對測試結(jié)果妥善保存。在使用密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)前，操作人員應(yīng)根據(jù)批記錄要求或操作流程進(jìn)行設(shè)備/系統(tǒng)密閉連接，并完成設(shè)備設(shè)施的氣密性和手套完整性檢查。如無特殊情況，氣密性試驗(yàn)宜采用保壓測試，只有氣密性和手套完整性檢查合格后，方可使用。
5.3.5.8 屬地部門應(yīng)制定高活設(shè)備設(shè)施（如高活設(shè)備、硬質(zhì)隔離器、空調(diào)系統(tǒng)、公用工程等）維護(hù)保養(yǎng)流程，并定期維護(hù)保養(yǎng)。對于設(shè)備密封等易損件，建立定期檢查和更換程序。對于已經(jīng)失效或者損壞的，及時(shí)更換、報(bào)廢處理。更換、報(bào)廢過程應(yīng)盡可能采用袋進(jìn)袋出、防揚(yáng)塵潤濕、淬滅清潔等方法后安裝新備件。
5.3.5.9 高活防護(hù)設(shè)備檢維修，需在停產(chǎn)過程進(jìn)行，確保設(shè)備清潔干凈無高活藥物殘留，并且轉(zhuǎn)移現(xiàn)場高活藥物。
5.4高活項(xiàng)目生產(chǎn)過程中的管控
5.4.1 生產(chǎn)作業(yè)前的管控內(nèi)容
5.4.1.1 確認(rèn)真空、尾氣吸收、氮?dú)?、壓縮空氣、廢液系統(tǒng)、霧淋系統(tǒng)、稱重系統(tǒng)、溫控系統(tǒng)等就緒。
5.4.1.2 對整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行氣密性和完整性檢查，確認(rèn)合格后，按照要求準(zhǔn)備隔離器內(nèi)物品并進(jìn)行操作。
5.4.1.3 對送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)、壓差、HEPA 過濾器等系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。
5.4.2 生產(chǎn)作業(yè)完成后的管控內(nèi)容
5.4.2.1 生產(chǎn)廢物經(jīng)安全處理并報(bào)廢。
5.4.2.2 拆除并報(bào)廢真空、排空、進(jìn)料和出料（如果有）等管線的過濾器濾芯。
5.4.2.3 排空廢液收集罐。
5.4.2.4 使用設(shè)備、隔離器和用具進(jìn)行安全處理和清洗。
5.4.2.5 報(bào)廢所有工藝產(chǎn)生的廢液、固廢、PPE、耗材等。
5.4.2.6 評估廢氣系統(tǒng)、HEPA 等過濾器的使用情況，是否需要更換。
5.5高活應(yīng)急管理
5.5.1 采用管道進(jìn)行液體物料密閉轉(zhuǎn)移時(shí)，一旦出現(xiàn)異常，必須立即關(guān)閉管道閥門，并匯報(bào)場地負(fù)責(zé)人，必要時(shí)采取應(yīng)急措施。
5.5.2 液體泄漏，根據(jù)不同的泄漏場景選擇吸附、二次容納、收集、滅活等方式。
5.5.3 固體泄漏，針對泄漏的物料先用細(xì)水霧潤濕，避免揚(yáng)塵，再進(jìn)行收集，盡量用密封袋子收集，收集不了的地面表層物料用滅活劑滅活，滅活后的廢液盡量收集，并作為危險(xiǎn)廢物處置。收集不了的少量物料，經(jīng)滅活，評估風(fēng)險(xiǎn)可控后可進(jìn)入污水處理系統(tǒng)處置。
5.5.4 物料泄漏較多的時(shí)候，首先控制泄漏區(qū)域，設(shè)置攔截線，控制人員進(jìn)出。應(yīng)急人員需要穿戴應(yīng)急PPE，如防化服、正壓式呼吸器、防化手套等。
5.5.5 高活管理場地應(yīng)辨識各崗位可能存在的高活藥物泄漏情況，依據(jù)辨識結(jié)果，編制應(yīng)急預(yù)案，并至少每年進(jìn)行一次應(yīng)急演練，演練過程可用乳糖等替代物模擬高活藥物泄漏。
5.6高活藥物的取樣檢測
應(yīng)制定高活藥物的取樣、檢測管理流程，優(yōu)先選用液體分析方法。對于高活樣品、中間體和成品，應(yīng)在高活防護(hù)設(shè)施內(nèi)完成樣品稱量和樣品溶液配制。
5.7文件和記錄管理
高活區(qū)域的現(xiàn)場記錄建議選用遠(yuǎn)程視頻形式進(jìn)行記錄。紙質(zhì)文件和記錄非必要時(shí)不得帶入高活區(qū)域。高活區(qū)域的紙質(zhì)記錄需要帶出時(shí)，需塑封后，再經(jīng)表面滅活。如果在高活區(qū)域外開展涉及化學(xué)反應(yīng)的滅活操作，需要采取合適的安全控制措施。
5.8三廢管理
5.8.1 工藝產(chǎn)生的高活粉塵廢氣，應(yīng)經(jīng) HEPA 過濾器。含有有機(jī)物質(zhì)的廢氣，需根據(jù)廢氣性質(zhì)和濃度設(shè)計(jì)相應(yīng)的廢氣處理設(shè)施，生產(chǎn)前進(jìn)行廢氣處理設(shè)施的檢查，保證處理效果。
5.8.2 直接或間接接觸高活藥物的場地所產(chǎn)生的廢水、廢氣和固廢，含有的高活藥物成分，在未進(jìn)行滅活效果驗(yàn)證的情況下，均應(yīng)再作為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。
5.8.3 所有高活區(qū)域產(chǎn)生的未經(jīng)滅活的廢棄物，均應(yīng)按照要求粘貼廢棄物標(biāo)識和高活標(biāo)簽。沾染高活藥物的固廢禁止壓縮、破碎，以免導(dǎo)致高活藥物的擴(kuò)散。
5.8.4 針對高活藥物委外處置，需要履行告知義務(wù)，與第三方廢棄物處置單位簽訂告知書，告知其高活藥物的化學(xué)性質(zhì)、對人體的健康危害、應(yīng)急處置措施、PPE 佩戴要求等，并且督促第三方處置單位對其處置高活藥物的人員進(jìn)行培訓(xùn)，督促其正確處置高活藥物。
5.9高活 PPE 配置
5.9.1 高活場所作業(yè)人員的 PPE 配置，應(yīng)依據(jù)場地檢測數(shù)據(jù)，進(jìn)行需求分析和評價(jià)，確保配置符合控制要求，能起到正確的防護(hù)作用。PPE 的保護(hù)范圍應(yīng)包括頭部、眼部、四肢、軀干、腳部等，PPE 材質(zhì)應(yīng)匹配防護(hù)要求，特殊藥物或特殊情況下可佩戴不同材質(zhì)、兩副及以上 PPE。RPE 需依據(jù)現(xiàn)場有機(jī)蒸汽及粉塵濃度等進(jìn)行綜合評價(jià)，選擇相應(yīng)級別的 RPE。
5.9.2 高活區(qū)域在非生產(chǎn)時(shí)段進(jìn)入，為防止員工受傷害，建議按照正常 PPE 要求進(jìn)行穿戴。取樣人員、高活設(shè)備的檢維修人員 PPE 穿戴與操作人員相同。應(yīng)急情況下的救援、搶險(xiǎn)，需穿戴應(yīng)急 PPE。
5.10危險(xiǎn)化學(xué)品管理
高活場地使用危險(xiǎn)化學(xué)品，需嚴(yán)格執(zhí)行國家關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品的管理要求，并根據(jù)場地內(nèi)的實(shí)際使用量，由相應(yīng)資質(zhì)的設(shè)計(jì)院進(jìn)行專業(yè)設(shè)計(jì)。
5.11高活藥物的滅活方式
高活藥物在研發(fā)初期應(yīng)同時(shí)對滅活方式進(jìn)行研究確認(rèn)，具體滅活方式需要根據(jù)高活藥物的結(jié)構(gòu)具體問題具體分析，選擇一種或幾種方式來實(shí)現(xiàn)快速滅活的目的。轉(zhuǎn)入生產(chǎn)階段后，需要對滅活的方法進(jìn)行驗(yàn)證，確保滅活有效性和可實(shí)施性。如：對于酸、堿不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以優(yōu)選酸破壞、堿破壞，以達(dá)到滅活目的；對于熱不穩(wěn)定、光不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可以選擇高溫、光照破壞，以實(shí)現(xiàn)滅活目的；對于具有氧化性、還原性的結(jié)構(gòu)，可以嘗試使用還原劑、氧化劑破壞其結(jié)構(gòu)，使其失去活性，以達(dá)到滅活目的。
5.12高活場地控
制措施的有效性評估
高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控，最核心的任務(wù)是避免在藥物生產(chǎn)、儲存過程發(fā)生藥物與人員的直接接觸，從而導(dǎo)致人員受到傷害，因此，針對高活場地管控措施是否到位，是否有效，需要企業(yè)建立專門的程序進(jìn)行管控。高活場地控制措施的有效性可參考附錄 F 進(jìn)行自我評估。
來源：Internet
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