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問題：請問我們在審計原料藥的時候發(fā)現(xiàn)廠家，在做持續(xù)工藝確認（持續(xù)驗證）的時候有一批使用了2家供應(yīng)商的起始物料，這樣可以的嗎？

答：參考CDE在2020年4月發(fā)布的《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批管理規(guī)定（征求意見稿）》，上市原料藥的管理需要在原輔包登記平臺進行備案登記并經(jīng)過關(guān)聯(lián)審評，狀態(tài)由I轉(zhuǎn)為A，根據(jù)批準的工藝和質(zhì)量標準得到的原料藥方可使用。

原料藥廠家在持續(xù)工藝確認時使用了2家起始物料的供應(yīng)商，這屬于上市后變更范疇。根據(jù)CDE在2021年發(fā)布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》（2021年第15號），增加起始物料供應(yīng)商，不改變起始物料合成路線和接受標準，屬于微小變更，可以在使用后的第2年進行年報匯報。

由于涉及到變更，原料藥廠家的質(zhì)量管理體系需有變更記錄與評估。如果沒有缺少文件評估記錄，這屬于一個偏差，是體系管理的一個漏洞。

同時，根據(jù)CDE在2024年6月發(fā)布的《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）〉原料藥變更的問答》（2024年第27號），原料藥生產(chǎn)過程中發(fā)生的變更評估，應(yīng)通知到制劑廠家或原料藥使用人，并由他們評估原料藥生產(chǎn)的變更風險對制劑質(zhì)量的影響。制劑廠家相應(yīng)的評估也應(yīng)在其質(zhì)量體系中有相應(yīng)的文檔記錄。MAH隊產(chǎn)品的生命周期管理上進行總體變更風險的評估與記錄。

從注冊角度來看，起始物料如使用了沒有注冊在案的廠家，需要評估起始物料新廠家的合成路線和質(zhì)量標準。如與原廠家的完全一致，可按微小變更進行注冊匯報。如起始物料的合成路線不一致，雜質(zhì)譜也與原注冊的起始物料質(zhì)量標準有差異，需要進一步的評估，風險大小要根據(jù)起始物料的質(zhì)量與原注冊批準的標準差異憑定，然后進行備案或者補充申請。

總之，制劑廠家在審計時才發(fā)現(xiàn)原料藥廠家使用了第2家起始物料供應(yīng)商，說明制劑廠家事先沒有得到原料藥廠家的變更通知，雖然風險可能不高，但缺少中間的流程管理。類似的變更MAH都需要從GMP角度和注冊審評的角度進行分析與風險評估。

參考法規(guī)：

《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批管理規(guī)定（征求意見稿）》，2020.4

《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》（2021年第15號）

《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）〉原料藥變更的問答》（2024年第27號）