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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-11-03 09:35
在過去的幾年中，F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)了多種基因治療(Gene Therapy, GT)藥物。ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上顯示有1000多基因治療臨床試驗項目正在進行，覆蓋從腫瘤到隱性遺傳病等多個適應(yīng)癥。基因治療通常會使用病毒載體遞送，可能存在一些安全問題，比如插入性突變的風(fēng)險。監(jiān)管機構(gòu)建議對基于病毒載體的基因治療產(chǎn)品進行插入性突變風(fēng)險評估。
美國毒理學(xué)學(xué)院第43屆年會中圍繞如何應(yīng)對基因治療領(lǐng)域不斷出現(xiàn)的挑戰(zhàn)進行了討論。會議全面回顧了重組腺相關(guān)病毒載體（rAAV）和慢病毒載體（LV）相關(guān)的致突變性和致癌性風(fēng)險的歷史和當(dāng)前認知，并通過使用rAAV和LV作為案例，展示了如何在藥物開發(fā)過程中評估這種風(fēng)險。本文略作分享。
當(dāng)病毒載體意外整合到基因組中時，可能會發(fā)生載體介導(dǎo)的遺傳毒性，并可能會激活原癌基因，和/或?qū)е虏迦胄酝蛔?，進而可能破壞或失調(diào)基因表達，引發(fā)克隆擴增和腫瘤形成。如下圖所示。載體整合到基因組中涉及病毒和非病毒因素。病毒因素包括載體設(shè)計（是否存在強增強子和/或啟動子序列、是否存在剪接供體或受體位點以及有利于替代轉(zhuǎn)錄本生成的聚腺苷酸化信號）以及宿主整合位點（IS）或插入位點特征。非病毒因素包括轉(zhuǎn)基因功能、靶細胞、疾病狀態(tài)、年齡以及表觀遺傳因素等。
AAV遺傳毒性、整合和成瘤風(fēng)險
AAV于1965年被發(fā)現(xiàn)，被認為是非致病性的。天然存在的AAV的組織嗜性取決于AAV的血清型。到目前為止，已鑒定出13種AAV（AAV1-AAV13）血清型。全球超過80%的人群對AAV呈陽性反應(yīng)，AAV基因組在人類腫瘤和正常組織中均有發(fā)現(xiàn)，但缺乏克隆性。在20世紀(jì)90年代初，野生型AAV被發(fā)現(xiàn)具有高傾向整合到人類19號染色體的AAVS1位點。近年來，rAAV已被用于基因遞送，目前已有九種相關(guān)產(chǎn)品獲批。最近獲批的AAV基因治療藥物是Kebilidi，于2024年獲批。rAAV的整合較為罕見，主要是因為它們?nèi)狈Σ《据d體中用于復(fù)制的Rep區(qū)域。然而，在人類中，當(dāng)整合發(fā)生時，通常出現(xiàn)在染色體17和19的熱點區(qū)域（hotspots），如CpG島或核糖體DNA重復(fù)序列附近。
在小鼠中，rAAV傾向于插入基因調(diào)控元件、熱點區(qū)域或癌基因附近。在一系列針對黏多糖貯積癥VII型（MPSVII）、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥、桑德霍夫病或甲基丙二酸血癥的小鼠模型的研究中，新生小鼠接受治療后，13-24個月內(nèi)出現(xiàn)了劑量依賴性的肝細胞癌（HCC），主要由于它們對rAAV整合和腫瘤生成的敏感性。這些研究還表明，在易患腫瘤的小鼠品系中，載體設(shè)計中的特定成分、載體DNA相關(guān)污染物等可能會增加載體整合和腫瘤生成的風(fēng)險。在小鼠中，rAAV的整合主要發(fā)生在Rian位點內(nèi)的Mir341。由于人類不攜帶Rian位點，因此rAAV在小鼠Rian位點整合導(dǎo)致的HCC與人體相關(guān)性尚不明確。
有趣的是，在接受rAAV基因治療的大動物中，尤其是接受單次基因治療的B型血友病和A型血友病犬（觀察期為8-10年），以及接受rAAV1、5或8基因治療的非人靈長類動物（觀察期為1-5年），并未報告HCC的發(fā)生。在單次接受AAV基因治療的血友病犬中，觀察到肝臟中有超過1700個整合位點，且在五只犬中發(fā)現(xiàn)了靠近細胞生長相關(guān)基因的擴增細胞克隆，但未出現(xiàn)肝結(jié)節(jié)或轉(zhuǎn)化。
目前，許多rAAV基因治療藥物正處于臨床試驗的不同階段，其中大多數(shù)處于I/II期。用于基因遞送的最常用AAV血清型是AAV2，其次是AAV8、AAV9和AAV1。目前為止，尚未在臨床試驗或已上市藥物中檢測到與rAAV基因治療相關(guān)的遺傳毒性。
需要明確的是，接受AAV基因治療的患者中確實有HCC的發(fā)生，尤其是肝臟靶向治療。這些患者發(fā)生HCC的主要原因包括：1）既往有病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）或人類免疫缺陷病毒（HIV）病史；2）存在晚期肝纖維化或早期肝硬化；3）野生型AAV2在癌基因中的整合。需要注意的是，目前尚不清楚缺乏Rep的rAAV基因治療載體是否會在人肝細胞中整合到癌基因中。AAV在人類基因組中的整合位點可能與小鼠基因組中的整合位點不同。總之，AAV與人類HCC風(fēng)險增加之間的關(guān)系存在較大爭議，持反對意見的認為AAV的存在僅僅是相關(guān)性而非因果關(guān)系。
LV遺傳毒性、整合和成瘤風(fēng)險
LVs是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體（RVs）的重組形式。40多年來，RVs已被廣泛用于基因治療，主要用于單基因疾病、癌癥和傳染病。RVs能夠提供穩(wěn)定（長期）且高效的轉(zhuǎn)基因表達。然而，第一代用于基因治療的RVs因插入性突變導(dǎo)致的不良事件而受到關(guān)注。從2003年到2011年，RV遞送的基因治療被證明會導(dǎo)致細胞增殖、染色體異常和致癌事件，包括骨髓增生異常綜合征和白血病，主要是由于插入導(dǎo)致的基因表達水平的改變。
2007年，研究發(fā)現(xiàn)RVs的共同插入位點（CIS）主要集中在特定區(qū)域，尤其是靠近MDS-EVI1、PRDM16、LMO2和CCNE2基因位點，但并非所有插入位點都與腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)。此外，CIS主要出現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域。隨后，為了克服早期RVs的安全性問題，研究人員開發(fā)了安全表現(xiàn)更好的RVs，例如改良的LVs。與其他僅能轉(zhuǎn)導(dǎo)分裂細胞的RVs不同，LVs可以轉(zhuǎn)導(dǎo)分裂和非分裂細胞，同時仍能提供穩(wěn)定（長期）且高效的轉(zhuǎn)基因表達。
目前，LVs主要用于體外細胞修飾，以生成用于細胞治療的嵌合抗原受體（CAR）T細胞。LVs源自HIV，但它們是復(fù)制缺陷型的，并且經(jīng)過多年的發(fā)展，已經(jīng)從第一代、第二代進化到第三代，遺傳毒性風(fēng)險更低。第一代LVs由于在構(gòu)建中包含gag、pol和調(diào)控輔助蛋白（vif、vpr、vpu和nef），并且這些蛋白受細胞巨化病毒（CMV）啟動子的調(diào)控，因此具有較高的整合風(fēng)險。第二代和第三代LVs的整合風(fēng)險較低，因為調(diào)控元件已去除。其中，第三代LVs也被稱為自滅活LVs（SIN LVs），缺乏導(dǎo)致較高遺傳毒性風(fēng)險的LTR區(qū)域中的增強-啟動子元件。盡管如此，由于LVs可能意外生成具備復(fù)制能力的病毒，以及非隨機基因組整合，LVs仍存在一定風(fēng)險。
LVs的整合和遺傳毒性機制包括跨轉(zhuǎn)錄基因整合，主要在內(nèi)含子中。SIN LVs可以通過以下方式導(dǎo)致遺傳毒性：1）當(dāng)它們在內(nèi)部位置攜帶強增強子-啟動子序列時，上調(diào)插入位點（IS）周圍基因的表達；2）誘導(dǎo)異常剪接和/或靶基因內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄本的提前終止，可能導(dǎo)致功能喪失或功能獲得性突變。
為了克服新一代LVs的遺傳毒性風(fēng)險，目前正在開發(fā)非整合型LVs（NILVs）。NILVs旨在用于疫苗接種、癌癥治療、定點基因插入、基因破壞策略等。它們是通過在pol的整合酶區(qū)域引入突變生成的，這些突變分為I類或II類。I類突變阻止整合酶活性、基因組DNA結(jié)合和載體DNA結(jié)合，以及LVs整合酶的多聚化。II類突變不僅損害整合，還影響許多其他病毒生命周期。I類突變更適合用于生成NILVs。盡管NILVs被設(shè)計為非整合型，至少不能通過整合酶機制，但還是存在一些非整合酶依賴的整合，通常發(fā)生在染色體斷裂位點，通過非同源末端連接（NHEJ）介導(dǎo)。潛在解決方案包括抑制雙鏈斷裂修復(fù)途徑中的細胞因子，或限制比超螺旋DNA整合效率更高的線性載體DNA。
迄今為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了13種慢病毒載體細胞療法，其中最新的一種是TECELRA®，這是首個獲得FDA批準(zhǔn)用于實體瘤治療的細胞療法。截至2024年11月，所有FDA批準(zhǔn)的LV修飾細胞療法中，只有SKYSONA（用于治療腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[CALD]）與人類的插入性突變相關(guān)。SKYSONA（Elivaldogene autotemcel或Eli-cel）是一種自體體外修飾細胞療法，使用lenti-D LV將攜帶ABCD1基因的cDNA添加到患者自身的CD34+造血干細胞中，然后將修飾后的細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療。在SKYSONA的臨床試驗中，67名患者中有3人在治療后5年內(nèi)發(fā)展為造血惡性腫瘤，所有3例均為Lenti-D LV介導(dǎo)的插入性癌變。
在2022年FDA咨詢委員會會議上，與Bluebird bio和細胞治療領(lǐng)域的專家討論了SKYSONA的致癌機制，認為其與位于ABCD1 cDNA上游內(nèi)部位置的強病毒啟動子MNDU3有關(guān)，該啟動子驅(qū)動所有造血譜系的高水平基因表達。整合主要發(fā)生在MECOM基因附近，這是一個已知的髓系癌基因，在54名接受治療的患者中，有53名發(fā)生了整合。其他插入位點包括PRDM16、MPL和MIR100HG。
CALD是一種進行性、不可逆且致命的神經(jīng)退行性疾病，主要影響年幼男孩。SKYSONA在臨床試驗中表現(xiàn)出非常高的有效性，約87%的治療患者在長達7年內(nèi)保持無事件生存，與早期活動性CALD的未治療患者相比，CALD相關(guān)事件減少了72%，大多數(shù)患者保持基線神經(jīng)功能和正常智商。SKYSONA顯著優(yōu)于現(xiàn)有的異體造血干細胞移植，且對于干細胞移植，患者需要等待很長時間才能找到匹配的細胞供體，或者接受不匹配的細胞供體，這會導(dǎo)致極高的移植物抗宿主病風(fēng)險。而SKYSONA使用患者自身的細胞，消除了等待時間和移植物抗宿主病的風(fēng)險。盡管存在腫瘤生成風(fēng)險，但FDA認為SKYSONA對這種侵襲性和致命疾病的好處大于腫瘤生成風(fēng)險，最終獲得批準(zhǔn)。
關(guān)于插入突變的監(jiān)管考慮
在2022年開會時，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的8種基因療法，其中7種未報告有致癌性，另外1種存在插入突變，但由于對患者有顯著獲益而獲批。
rAAV載體整合導(dǎo)致的致癌性僅在新生小鼠中被報道，且與小鼠特有的Rian基因座附近整合有關(guān)，而人類并不存在該基因座，因此在人類中尚未發(fā)現(xiàn)由其整合導(dǎo)致的腫瘤形成。此外，在接受治療后長達10年的大動物（如血友病犬）和長達6年的非人靈長類動物中，也未見有腫瘤形成的報道。
LVs主要整合到轉(zhuǎn)錄活躍的基因中，且多在內(nèi)含子區(qū)域。載體構(gòu)建中存在強啟動子-增強子元件是導(dǎo)致整合和高致瘤風(fēng)險的主要因素。
通常情況下，F(xiàn)DA可能會要求對基因療法的基因組完整性進行評估，包括大片段插入或缺失、外源DNA整合、染色體重排以及通過評估克隆擴增或不受控增殖（僅針對體外修飾細胞）來判斷潛在的致癌性/插入突變風(fēng)險。目前，F(xiàn)DA尚未出臺關(guān)于具體檢測方法或檢測指標(biāo)要求（例如，cut off points）的明確指導(dǎo)。
由于存在整合和致癌的低風(fēng)險，F(xiàn)DA及其他監(jiān)管機構(gòu)會根據(jù)證據(jù)權(quán)重（WoE）要求對基因療法患者進行5至15年的長期隨訪。
LV基因治療產(chǎn)品致突變性和成瘤性評估
與AAV不同，LV載體能夠?qū)⑦z傳信息整合到宿主基因組中。LV也因其能夠穩(wěn)定地將基因引入細胞并在細胞發(fā)育過程中傳遞給子代細胞而備受青睞。與早期的RVs相比，目前使用的第三代LV載體引入了多種元素和改良方案，顯著提高了其用于基因治療的安全性。
在LV載體基因治療產(chǎn)品臨床前評估致突變性和成瘤性的方法很多，比如采用體外工具評估載體整合和細胞轉(zhuǎn)化潛力，同時結(jié)合體內(nèi)組織的整合位點分析（ISA），并采用以上結(jié)果開展致突變性和成瘤性風(fēng)險的WoE評估。常用體外插入位點分析方法優(yōu)缺點如下表所示。此外，在細胞和基因治療的臨床前安全性評估中，動物模型的選擇及其對終點（如成瘤性）的潛在影響也應(yīng)被考慮。
基于病毒的基因治療載體：致突變性/致癌性風(fēng)險評估的監(jiān)管視角
一般藥理學(xué)與毒理學(xué)評估的作用
基于病毒的GT產(chǎn)品的載體整合風(fēng)險，是需系統(tǒng)解決的非臨床安全性問題之一。對載體潛在整合風(fēng)險的初步評估，始于對GT載體的全面表征，包括但不限于載體設(shè)計、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、主要放行標(biāo)準(zhǔn)，以及病毒基因組物質(zhì)轉(zhuǎn)運至細胞核的固有能力、病毒蛋白的可獲得性，或其與細胞蛋白相互作用介導(dǎo)病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)運和/或整合的能力。
與AAV等生命周期中無DNA整合步驟的病毒載體相比，慢病毒等以DNA整合為生命周期一部分、經(jīng)工程改造的GT載體，具有更高的插入突變和致癌風(fēng)險。
產(chǎn)品特性相關(guān)信息將為初步藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的設(shè)計與實施提供依據(jù)。在產(chǎn)品開發(fā)早期，早期研究和確定性研究的累積非臨床數(shù)據(jù)，將指導(dǎo)后續(xù)是否需要開展額外的載體整合和/或致瘤性研究。具體而言，對藥理學(xué)、生物分布、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究的細致分析，是制定非臨床策略、決策是否需進一步評估靶向和非靶向組織/器官中載體整合、致突變性、遺傳毒性和/或致癌性風(fēng)險的核心。
這種整體的WoE方法遵循分步、整合的決策流程，以科學(xué)為基礎(chǔ)、數(shù)據(jù)為驅(qū)動。需注意，特定GT產(chǎn)品的具體特性將決定非臨床研究策略的方向，只要有科學(xué)依據(jù)，策略可靈活調(diào)整。
在某些情況下，一般毒理學(xué)和其他非臨床研究的觀察結(jié)果可能表明，載體可能整合到影響細胞形態(tài)和生理功能的基因組位置，包括基因表達變化、細胞活力和增殖改變、持續(xù)性變化、器官重量/大小改變，和/或異常病變的出現(xiàn)，或?qū)е缕鞴俣拘浴τ谟^察到的任何腫瘤或增生性病變，應(yīng)調(diào)查其起源以及載體是否對腫瘤發(fā)生有影響。此外，還應(yīng)考慮聯(lián)合治療的潛在毒性、研究動物和/或目標(biāo)人群的免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)，以及特定疾病適應(yīng)癥/特定目標(biāo)人群，這些因素可能會加重載體相關(guān)毒性或調(diào)節(jié)插入突變風(fēng)險。
載體整合與致癌風(fēng)險評估的非臨床考量
評估載體整合及插入突變、致癌風(fēng)險時，需考慮的主要因素包括：GT載體是否為已知的整合型或非整合型載體、其固有的組織嗜性、是否存在基因組編輯組件、載體骨架設(shè)計、給藥途徑、給藥劑量水平、長期存續(xù)潛力、靶細胞/組織/器官對插入突變的敏感性，以及目標(biāo)人群中易導(dǎo)致腫瘤形成的風(fēng)險因素。
若有科學(xué)依據(jù)支持開展額外的載體整合和致癌性研究，需重點考慮以下非臨床研究要點：1）非臨床用產(chǎn)品（如早期版本或替代載體）與擬臨床用產(chǎn)品的可比性；2）所選動物種屬/疾病模型對目標(biāo)適應(yīng)癥/患者人群的代表性；3）研究設(shè)計與實施要素，包括足夠的研究持續(xù)時間（腫瘤形成所需）、設(shè)置合適的平行對照組、每組足夠的動物數(shù)量（以確保腫瘤形成本底發(fā)生率等生物學(xué)觀察結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義）；4）研究終點；5）如果可行，非臨床研究應(yīng)盡可能與臨床方案一致。
研究用的非臨床載體應(yīng)在載體組成、病毒基因組滴度、生產(chǎn)工藝、最終制劑與儲存條件、轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或編輯效率等方面，與擬臨床用載體盡可能一致，并符合主要產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。
選擇動物種屬或模型（包括用于評估插入突變的細胞/組織類型）時，需重點考慮：與人類的比較生理學(xué)/病理生理學(xué)差異、對載體轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或基因組編輯的允許性、對產(chǎn)品的藥理反應(yīng)，以及臨床遞送系統(tǒng)或流程的可行性。
載體和轉(zhuǎn)基因的生物分布評估是重要環(huán)節(jié)，可為是否需要開展整合和致癌性研究提供依據(jù)。設(shè)計非臨床研究時，應(yīng)采用靈敏的定量方法檢測相關(guān)動物種屬的靶向和非靶向組織中的產(chǎn)品DNA序列，并妥善存檔/儲存收集的組織/器官，以備未來可能的載體整合等分析。若載體持續(xù)存在，藥物研發(fā)者應(yīng)采用基于風(fēng)險的方法評估整合和致癌潛力。有關(guān)設(shè)計、實施和解讀載體生物分布研究的更多指導(dǎo)，可參考《Guidance for Industry: Long-Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products (2020)》和《International Pharmaceutical Regulators Programme (PRP) Reflection Paper: Expectations for Biodistribution (BD) Assessments for Gene Therapy Products (June 2018)》。
插入突變與致癌風(fēng)險的分步評估方法
用于評估載體整合風(fēng)險的方法，應(yīng)根據(jù)載體GT產(chǎn)品的具體生物學(xué)特性確定，包括靶轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞、這些細胞的生長動力學(xué)潛力，以及轉(zhuǎn)基因表達動力學(xué)（若轉(zhuǎn)基因具有生長因子功能，則尤為重要）。一般而言，若某種測試方法能提供有用信息，幫助更好地理解載體基GT產(chǎn)品的插入突變風(fēng)險和/或致癌潛力，則可考慮采用。
ICH S2 (R1)中描述的標(biāo)準(zhǔn)遺傳毒性評估方法不適用于病毒載體，因為這些技術(shù)主要關(guān)注DNA損傷或突變，且適用短時間暴露。載體介導(dǎo)的突變可能需要數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年時間。用于檢測載體介導(dǎo)遺傳毒性的檢測方法應(yīng)能夠可重復(fù)地定量插入性突變、測量基因功能的獲得或喪失，并確定插入在染色體中的位置。遺憾的是，監(jiān)管機構(gòu)尚未制定針對載體介導(dǎo)遺傳毒性風(fēng)險評估的具體指南，也沒有明確檢測方法。根據(jù)病毒載體的不同，可使用多種檢測方法來評估遺傳毒性。對于基因編輯療法，這些檢測方法包括但不限于全基因組范圍的非靶向修飾分析（如插入/缺失定量和/或寡核苷酸整合）、插入位點分析、分子易位檢測（用于評估靶向位點之間或靶向位點與非靶向位點之間的易位事件）、核型分析、成纖維細胞軟瓊脂轉(zhuǎn)化試驗或低附著生長（GILA）試驗以及IL-2細胞增殖試驗。
體外永生化試驗（IVIM）和遺傳毒性評估替代試驗組合（SAGA）是兩種常用于評估整合型載體致突變潛力的體外試驗。這些研究結(jié)果可與長期非臨床體內(nèi)研究的安全性終點（如腫瘤形成的大體和微觀證據(jù)、載體和轉(zhuǎn)基因在靶向和非靶向組織中的持續(xù)性，以及任何可能與基因組不穩(wěn)定性或插入突變相關(guān)的延遲毒性）相關(guān)聯(lián)。
開展整合位點分析可確定載體整合的頻率和位置，并可根據(jù)所用方法提供克隆擴增相關(guān)信息。
載體整合和/或核酸酶介導(dǎo)的編輯事件的表征，可根據(jù)情況采用基于測序的方法和正交方法，包括計算機預(yù)測、深度測序或全基因組測序，以及生化和細胞方法。
從臨床角度來看，基于載體的持續(xù)性、整合和/或基因組修飾，可能需要進行長期隨訪（LTFU），以評估長期風(fēng)險和延遲不良事件。
插入突變與致癌風(fēng)險評估的挑戰(zhàn)與未來考量
評估多樣化的AAV或LV GT產(chǎn)品致癌風(fēng)險的挑戰(zhàn)包括：確定致癌作用機制/過程；在選擇評估致瘤性/致癌潛力或預(yù)測臨床結(jié)果的最相關(guān)體外方法和動物模型方面，缺乏科學(xué)共識。目前仍需更好地理解人類面臨的風(fēng)險、致癌性的潛在機制和影響因素，以及降低風(fēng)險的潛在途徑。建議鼓勵科學(xué)界進一步研究這些問題，并在公共領(lǐng)域共享數(shù)據(jù)。
GT產(chǎn)品研發(fā)者必須在整個產(chǎn)品生命周期中，與藥品監(jiān)管機構(gòu)保持密切合作，盡早并持續(xù)提供反饋。這需要研發(fā)者熟悉監(jiān)管機構(gòu)的當(dāng)前思路和監(jiān)管框架、指導(dǎo)文件，并利用機會通過會議（正式或非正式）與監(jiān)管機構(gòu)就所研發(fā)GT產(chǎn)品的特定問題進行溝通。這些互動和會議的主要目標(biāo)是獲得監(jiān)管機構(gòu)的有用反饋，幫助藥物研發(fā)者成功提交IND申請，并開發(fā)出有效且安全的藥物產(chǎn)品。
研發(fā)者在IND申報中常見的缺陷通常包括：評估目標(biāo)人群風(fēng)險的信息不足，包括產(chǎn)品表征不充分、非臨床安全性數(shù)據(jù)有限或缺失、安全性研究報告不完整、非臨床研究設(shè)計不當(dāng)和/或?qū)嵤┎患眩ㄈ鐪y試產(chǎn)品與擬臨床用產(chǎn)品存在重大差異、給藥途徑不相關(guān)、劑量水平不合適、研究持續(xù)時間不足、測試系統(tǒng)不適當(dāng)/不相關(guān)、終點無臨床意義）。
總之，載體基GT產(chǎn)品插入突變和致癌風(fēng)險的非臨床評估應(yīng)遵循全面的WoE方法，并牢記非臨床研究的設(shè)計目的是支持特定產(chǎn)品用于特定臨床適應(yīng)癥的給藥。
來源：藥理毒理開發(fā)
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