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01、概述

 

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療理念的深入，傳統(tǒng)“一種藥物、一種疾病”的臨床試驗(yàn)模式逐漸暴露出周期長、成本高、效率低等問題。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，主方案設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2025年10月28日發(fā)布了《主方案設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，旨在指導(dǎo)申辦者科學(xué)、規(guī)范地開展采用主方案設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)，提高藥物研發(fā)效率，加速創(chuàng)新藥物上市，同時(shí)保障受試者權(quán)益。該指導(dǎo)原則圍繞主方案設(shè)計(jì)的定義、類型、設(shè)計(jì)要素、實(shí)施要點(diǎn)及監(jiān)管要求，提出了一系列科學(xué)、規(guī)范且具有前瞻性的指導(dǎo)建議。本文旨在對該指導(dǎo)原則內(nèi)容進(jìn)行全面、系統(tǒng)的解讀，以期為相關(guān)從業(yè)者提供清晰的指引與參考。

 

02、主方案相關(guān)的定義與一般考慮

 

主方案是指一種整合了多個(gè)子研究的整體研究設(shè)計(jì)框架。子研究則是在同一主方案下針對特定適應(yīng)癥或藥物開展的獨(dú)立試驗(yàn)。根據(jù)研究對象和目標(biāo)適應(yīng)癥的不同，主方案設(shè)計(jì)主要分為三種類型：

 

● 籃式試驗(yàn)：基于共同分子特征（如基因突變、生物標(biāo)志物）評估同一種藥物在多種適應(yīng)癥中的療效，實(shí)現(xiàn)“異病同治”。

● 傘式試驗(yàn)：針對單一疾病的不同亞型評價(jià)多種靶向治療，實(shí)現(xiàn)“同病異治”。

● 平臺試驗(yàn)：持續(xù)地在單一或多種疾病中對多種藥物進(jìn)行評價(jià)，允許藥物動(dòng)態(tài)進(jìn)入或退出，實(shí)現(xiàn)對疾病治療的持續(xù)優(yōu)化。

 

主方案設(shè)計(jì)的核心價(jià)值在于其高效性與靈活性。通過統(tǒng)一試驗(yàn)流程、共享基礎(chǔ)設(shè)施（如中心實(shí)驗(yàn)室、數(shù)據(jù)平臺），主方案能夠顯著降低運(yùn)營成本、縮短研發(fā)周期，并在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和突發(fā)公共衛(wèi)生事件中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，在腫瘤領(lǐng)域，基于生物標(biāo)志物的入組方式有助于推動(dòng)個(gè)體化治療；在新發(fā)傳染病中，主方案可快速評估多種潛在療法。此外，患者也能從中獲益，如獲得更多治療選擇、參與罕見病研究的機(jī)會等。

 

然而，主方案設(shè)計(jì)也面臨諸多挑戰(zhàn)，如統(tǒng)一操作流程的復(fù)雜性、盲法實(shí)施的難度、適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能引入的偏倚，以及跨國監(jiān)管要求的差異等。因此，申辦者在啟動(dòng)主方案試驗(yàn)前，必須評估其科學(xué)性、適用性與可行性，確保具備足夠的資源與跨學(xué)科協(xié)作能力。

 

03、主方案設(shè)計(jì)與分析的關(guān)鍵考慮

 

主方案設(shè)計(jì)在遵循傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)基本原則的基礎(chǔ)上，還需特別關(guān)注對照組設(shè)置、隨機(jī)化、盲法、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、多重性與樣本量等關(guān)鍵要素。

 

（一）對照組設(shè)置

 

對照組的選擇是主方案設(shè)計(jì)的核心之一。在平臺試驗(yàn)等動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)中，對照組通常包括同期隨機(jī)入組和非同期隨機(jī)入組兩類人群。主要分析應(yīng)基于同期對照，以保持隨機(jī)比較的完整性，避免因時(shí)間變化引起的偏倚。盡管非同期對照在某些特殊情況下可能被使用，但其科學(xué)性必須在試驗(yàn)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致，并輔以敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)健性。此外，若標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，申辦者還需及時(shí)調(diào)整對照組設(shè)計(jì)，并征得監(jiān)管同意。

 

（二）隨機(jī)化策略

 

隨機(jī)化是確保療效歸因可靠性的基礎(chǔ)。在主方案中，隨機(jī)化可能涉及多階段操作：先分配至子研究，再在子研究內(nèi)分配至治療組。當(dāng)多個(gè)子研究共享對照組時(shí)，可采用不等比例隨機(jī)化以提高檢驗(yàn)效能，但需平衡倫理與操作復(fù)雜性。若隨機(jī)比例在試驗(yàn)中動(dòng)態(tài)變化，統(tǒng)計(jì)分析中需引入分層分析、協(xié)變量調(diào)整或逆概率加權(quán)等方法控制偏倚。

 

（三）盲法實(shí)施

 

盲法是控制偏倚的重要手段，但在主方案中實(shí)施難度較大。完全盲法通過多重模擬設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)，即各治療組在外觀與給藥方式上保持一致；部分盲法則僅對治療組內(nèi)分配保持盲態(tài)。指導(dǎo)原則建議，在無法實(shí)現(xiàn)完全盲法時(shí)，應(yīng)評估部分盲法是否足以控制偏倚，并輔以敏感性分析。開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)僅在終點(diǎn)客觀、不易受主觀影響時(shí)適用，且需采取獨(dú)立評價(jià)、數(shù)據(jù)盲化等措施。

 

（四）適應(yīng)性設(shè)計(jì)

 

適應(yīng)性設(shè)計(jì)在主方案中常用于調(diào)整隨機(jī)比例、停止無效藥物或引入新藥。然而，其復(fù)雜性也帶來額外挑戰(zhàn)，如信息泄露與偏倚風(fēng)險(xiǎn)。申辦者應(yīng)在試驗(yàn)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通，明確適應(yīng)性規(guī)則與統(tǒng)計(jì)分析方法，并遵循相關(guān)指導(dǎo)原則（如ICH E20），以確保試驗(yàn)完整性與結(jié)果可靠性。

 

（五）多重性問題

 

主方案中多個(gè)藥物與共享對照的比較通常無需多重性調(diào)整，因?yàn)檫@些比較針對不同的科學(xué)問題，其總I類錯(cuò)誤率不高于獨(dú)立試驗(yàn)。然而，若涉及同一藥物的多個(gè)劑量、聯(lián)合方案或多個(gè)終點(diǎn)，則需進(jìn)行多重性校正，以控制家族錯(cuò)誤率。

 

（六）樣本量估算

 

各子研究的樣本量應(yīng)基于其具體目標(biāo)、設(shè)計(jì)類型與預(yù)期效應(yīng)分別估算?；@式試驗(yàn)需合理分配隊(duì)列樣本量，避免偏離流行病學(xué)分布；傘式與平臺試驗(yàn)則需重點(diǎn)關(guān)注共享對照的樣本量分配策略，確保同期對照數(shù)據(jù)的有效利用與比較效能。

 

04、安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理

 

主方案試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)是藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估的重要組成部分。申辦者應(yīng)在試驗(yàn)前明確安全性數(shù)據(jù)的規(guī)模、收集方法與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使用統(tǒng)一的不良事件定義與分級系統(tǒng)。

 

安全性數(shù)據(jù)收集策略需根據(jù)藥物特性靈活調(diào)整。例如，針對不同給藥途徑引起的局部反應(yīng)，應(yīng)使用匹配的對照組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。若安全性數(shù)據(jù)收集在不同子研究間存在差異，申辦者需在風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查計(jì)劃中明確處理流程，防止數(shù)據(jù)錯(cuò)誤與偏倚。

 

在安全性監(jiān)測方面，設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）是保障受試者安全的關(guān)鍵措施。DMC應(yīng)定期評估安全性數(shù)據(jù)，提出方案修訂建議。主方案申辦者還需建立快速溝通與報(bào)告機(jī)制，確保重大安全問題能及時(shí)通報(bào)所有相關(guān)方，并采取應(yīng)對措施。

 

05、試驗(yàn)實(shí)施與質(zhì)量管理

 

（一）知情同意

 

在平臺試驗(yàn)等動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)中，知情同意書需隨藥物更新而修訂，確保內(nèi)容與試驗(yàn)設(shè)計(jì)一致。建議采用流程圖等方式清晰展示研究路徑，避免受試者僅同意參與特定子研究，以防止選擇偏倚。所有知情內(nèi)容應(yīng)明確治療分配方式、揭盲機(jī)制與可能的多研究參與情況，并通過倫理委員會嚴(yán)格審查。

 

（二）數(shù)據(jù)監(jiān)查與管理

 

設(shè)立共享的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會、終點(diǎn)評估委員會等機(jī)構(gòu)，有助于提高試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化與完整性。申辦者需制定數(shù)據(jù)訪問計(jì)劃，限制非盲數(shù)據(jù)的訪問，防止信息泄露影響試驗(yàn)進(jìn)行。在生物標(biāo)志物檢測方面，應(yīng)統(tǒng)一檢測標(biāo)準(zhǔn)與流程，委托中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行操作，以確保結(jié)果一致性。

 

（三）質(zhì)量管理

 

當(dāng)涉及多個(gè)申辦者時(shí)，應(yīng)通過質(zhì)量協(xié)議明確各方職責(zé)與標(biāo)準(zhǔn)，確保試驗(yàn)符合ICH E6(R3)等規(guī)范。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)涵蓋質(zhì)量保證、數(shù)據(jù)管理、藥品模擬與盲底保管等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立溝通合作機(jī)制，以應(yīng)對復(fù)雜試驗(yàn)中的操作挑戰(zhàn)。

 

06、監(jiān)管溝通與合規(guī)要求

 

主方案試驗(yàn)的復(fù)雜性與動(dòng)態(tài)性要求申辦者在試驗(yàn)前、中、后與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通。在試驗(yàn)啟動(dòng)前，應(yīng)提交母方案、子研究方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、DMC章程等資料，并就科學(xué)合理性、盲法、對照選擇、偏倚控制等關(guān)鍵問題達(dá)成一致。

 

試驗(yàn)過程中，若發(fā)生隨機(jī)比例變更、新藥加入或背景治療調(diào)整等重大變化，申辦者應(yīng)及時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，評估其對受試者安全與試驗(yàn)完整性的影響。此外，鼓勵(lì)申辦者就試驗(yàn)中的關(guān)鍵問題持續(xù)與監(jiān)管交流，確保試驗(yàn)?zāi)転樗幬镒蕴峁┏浞?、可靠的證據(jù)。

 

結(jié)語

 

《主方案設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》是我國藥物研發(fā)領(lǐng)域一項(xiàng)重要的制度創(chuàng)新，其出臺將有力推動(dòng)臨床試驗(yàn)向高效、精準(zhǔn)、靈活的方向發(fā)展。通過統(tǒng)一設(shè)計(jì)框架、優(yōu)化資源利用、強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理，主方案設(shè)計(jì)不僅提升了研發(fā)效率，也為患者提供了更多治療機(jī)會與保障。未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與真實(shí)世界研究的深入，主方案設(shè)計(jì)有望在更廣泛的疾病領(lǐng)域與藥物開發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，成為創(chuàng)新藥研發(fā)的重要引擎。

 

參考文獻(xiàn)：[1] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《主方案設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.2025年10月