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在制藥行業(yè)，制藥用水直接參與藥物制備，使用量大，使用范圍廣，包括生產(chǎn)設(shè)備清洗、作為冷卻劑和溶劑等，質(zhì)量直接決定最終藥品的安全性與有效性。制藥用水按使用范圍分為純化水、注射用水及滅菌注射用水。本文重點(diǎn)介紹純化水和注射用水的制備與分配系統(tǒng)，解析其對(duì)藥品安全的關(guān)鍵作用。

 

01、什么是制藥用水

 

制藥用水不同于普通飲用水，需滿足極高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在制藥過(guò)程中，水質(zhì)直接影響藥品安全，尤其是無(wú)菌制劑和注射劑。

 

純化水由飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而成；注射用水無(wú)熱原，主要用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)，直接接觸人體血液循環(huán)系統(tǒng)。

 

制藥用水一旦出現(xiàn)問(wèn)題，可能導(dǎo)致藥品化學(xué)污染或微生物污染，輕則藥品失效，重則危及患者生命。特別是細(xì)菌內(nèi)毒素，含內(nèi)毒素的藥品注入人體血液循環(huán)后，可能引發(fā)發(fā)熱、休克甚至死亡。因此，嚴(yán)格控制制藥用水質(zhì)量是藥品安全生產(chǎn)的第一道防線。

 

純化水和注射用水在制藥過(guò)程中作用不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也隨之演變。純化水主要用于普通藥物制備中的清洗、配料等環(huán)節(jié)；注射用水用于注射劑、無(wú)菌制劑等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)。

 

《中國(guó)藥典》2000年版首次將“蒸餾水”改為“純化水”，定義為“采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用的水”，取消生產(chǎn)工藝“必須為蒸餾法”的限定，為采用國(guó)際流行的反滲透HPW方法制備純化水奠定基礎(chǔ)。對(duì)于注射用水，《中國(guó)藥典》2025版在傳統(tǒng)蒸餾法基礎(chǔ)上，新增“等同于蒸餾的純化工藝”路線，為反滲透+電去離子等新型熱法或冷法組合工藝打開(kāi)大門。

 

關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)方面，注射用水要求比純化水更嚴(yán)格，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)。注射用水需通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，內(nèi)毒素限量<0.25EU/mL，微生物指標(biāo)<10CFU/100mL，電阻率>1MΩ/cm。

 

 

02、制備工藝：從飲用水到高純水

 

制藥用水制備需經(jīng)過(guò)多道工序?qū)訉觾?/span>化，才能將普通飲用水轉(zhuǎn)化為符合藥品生產(chǎn)要求的高純度水。

 

純化水制備主要有三種主流工藝路線：

1.預(yù)處理+一級(jí)反滲透+二級(jí)反滲透，適用于原水含鹽量高、對(duì)投資成本敏感的項(xiàng)目。

2.預(yù)處理+一級(jí)反滲透+電去離子，適用于原水水質(zhì)較好、追求低能耗的場(chǎng)景。

3.預(yù)處理+雙級(jí)反滲透+電去離子，適用于出口歐美、對(duì)電導(dǎo)率要求不超過(guò)0.1μS/cm的高端項(xiàng)目。

 

預(yù)處理階段通常包括石英砂過(guò)濾、活性炭過(guò)濾和軟化等步驟。石英砂過(guò)濾器可去除水中懸浮的大顆粒雜質(zhì)；活性炭過(guò)濾器主要吸附水中有機(jī)物和細(xì)小懸浮物；軟化器通過(guò)軟化樹(shù)脂去除水中鈣鎂離子，防止后續(xù)反滲透膜結(jié)垢。

 

反滲透是純化水制備的核心技術(shù)，通過(guò)高壓讓水透過(guò)半透膜，溶解在水中的鹽類、膠體、微生物等污染物被截留，實(shí)現(xiàn)水質(zhì)純化。電去離子結(jié)合離子交換和電滲析技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，在電場(chǎng)作用下連續(xù)去除離子，同時(shí)實(shí)現(xiàn)樹(shù)脂自動(dòng)再生，無(wú)需使用酸堿化學(xué)再生，更環(huán)保高效。

 

注射用水制備傳統(tǒng)上主要依賴蒸餾法，中國(guó)藥典曾長(zhǎng)期強(qiáng)制要求注射用水必須通過(guò)蒸餾法制備。蒸餾法利用熱能使水汽化，再經(jīng)冷凝得到高純度水，能有效去除微生物、熱原和微量有機(jī)物。

 

常用的蒸餾工藝有三種：

 

1.單效蒸餾，適用于實(shí)驗(yàn)室、小試車間，產(chǎn)水量不超過(guò)100L/h。

 

2.多效蒸餾（不少于3效），是主流選擇，產(chǎn)水量300~10000L/h，能耗低。

 

3.熱壓式蒸餾，適用于原水水質(zhì)差、蒸汽成本高、需低溫蒸餾的特殊場(chǎng)景。

 

多效蒸餾水器的最大特點(diǎn)是能耗低、產(chǎn)量高，且出水快、純度高、水質(zhì)穩(wěn)定。其基本原理是去離子水經(jīng)高壓蒸汽加熱蒸發(fā)，蒸發(fā)得到的蒸汽作為加熱能源，在后續(xù)效中繼續(xù)使用，大幅節(jié)約能源。

 

隨著技術(shù)進(jìn)步，國(guó)際上注射用水制備工藝已不再局限于蒸餾法。美國(guó)藥典和歐洲藥典早已接受以反滲透為基礎(chǔ)的工藝作為制取注射用水的法定方法。2025版《中國(guó)藥典》也首次新增“等同于蒸餾的純化工藝”路線，為反滲透+電去離子等新型熱法或冷法組合提供了可能。

 

03、分配系統(tǒng)：確保水質(zhì)穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

 

制藥用水分配系統(tǒng)是確保從制備點(diǎn)到使用點(diǎn)全程水質(zhì)穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。設(shè)計(jì)合理的分配系統(tǒng)能防止微生物滋生和污染，保障水質(zhì)始終符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

 

制藥用水循環(huán)分配系統(tǒng)主要由儲(chǔ)水罐、循環(huán)泵、換熱器、循環(huán)管路、使用點(diǎn)和自控系統(tǒng)構(gòu)成。儲(chǔ)水罐中的水通過(guò)循環(huán)泵以合適壓力和流量，經(jīng)循環(huán)管路輸送到各個(gè)使用點(diǎn)，整個(gè)過(guò)程配有自控系統(tǒng)，可根據(jù)用水情況實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)系統(tǒng)狀態(tài)。

 

循環(huán)分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)中有多個(gè)關(guān)鍵參數(shù)需嚴(yán)格控制：

 

1.流速控制：為保證管道中的水處于湍流狀態(tài)，有效阻止生物膜形成，循環(huán)管路設(shè)計(jì)流速通常不低于0.91m/s，有些規(guī)范甚至推薦大于1.5m/s。湍流能破壞生物膜，防止微生物在管壁附著滋生。

2.死角控制：系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)格遵循支管長(zhǎng)度與管徑之比原則，早期要求該比值不超過(guò)6，現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，一般要求不超過(guò)2或更小。這能防止在支路形成死角，減少微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)。

3.材料選擇：根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料需無(wú)毒、耐腐蝕。行業(yè)通常選用316L不銹鋼材料，內(nèi)表面平均粗糙度Ra不超過(guò)0.4μm。

 

為防止分配系統(tǒng)中微生物滋生，制藥用水系統(tǒng)采用多種消毒滅菌技術(shù)：

 

1.巴氏消毒：以工業(yè)蒸汽為加熱介質(zhì)，通過(guò)循環(huán)分配系統(tǒng)上的主換熱器進(jìn)行整體加熱，以80℃循環(huán)至少60分鐘的方式對(duì)系統(tǒng)消毒。

2.臭氧消毒：臭氧屬于強(qiáng)氧化劑，在水中會(huì)分解產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化能力的自由基，通過(guò)氧化作用破壞微生物膜結(jié)構(gòu)，起到殺菌消毒作用。

3.紫外線消毒：利用適當(dāng)波長(zhǎng)的紫外線破壞微生物細(xì)胞中DNA或RNA的分子結(jié)構(gòu)，使其失活達(dá)到消毒效果。作為物理消毒方法，它具有殺滅微生物種類范圍廣、效率高、無(wú)二次污染等優(yōu)點(diǎn)。

4.高溫循環(huán)：注射用水系統(tǒng)常采用70℃以上保溫循環(huán)輸送，這種溫度條件能有效抑制微生物生長(zhǎng)。

 

04、污染控制：系統(tǒng)設(shè)計(jì)與維護(hù)的重點(diǎn)

 

制藥用水系統(tǒng)污染控制是確保水質(zhì)安全的核心任務(wù)。污染主要分為內(nèi)源性和外源性兩類。外源性污染來(lái)源主要是制水設(shè)備，內(nèi)源性污染多由系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷、安裝不當(dāng)或維護(hù)不到位導(dǎo)致。

 

1、污染風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

 

制水設(shè)備：預(yù)處理階段的過(guò)濾介質(zhì)，如多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器，使用時(shí)間推移后性能可能降低，導(dǎo)致預(yù)處理水的濁度和硬度等參數(shù)達(dá)不到設(shè)計(jì)要求，造成反滲透膜堵塞和結(jié)垢。

 

管道系統(tǒng)：不銹鋼管道內(nèi)表面拋光度不足會(huì)增加微生物附著風(fēng)險(xiǎn)。管道焊接質(zhì)量也很關(guān)鍵，未經(jīng)適當(dāng)處理的焊縫易形成系統(tǒng)紅銹，進(jìn)而污染整個(gè)系統(tǒng)。

 

透氣過(guò)濾器：儲(chǔ)罐上的透氣過(guò)濾器是儲(chǔ)罐內(nèi)部環(huán)境與周圍環(huán)境間的重要屏障，必須配備0.20或0.22μm的除菌級(jí)疏水性濾芯，且要能耐受蒸汽的高溫滅菌。

 

運(yùn)行參數(shù)：循環(huán)分配系統(tǒng)的關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)設(shè)定不當(dāng)，如管道流速低于最小要求值，會(huì)增加系統(tǒng)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。

 

2、污染預(yù)防策略

 

系統(tǒng)設(shè)計(jì)優(yōu)化：采用衛(wèi)生型設(shè)計(jì)，避免死角，保證適當(dāng)流速，選用合適材料。系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)確保能完全排空，便于清潔和消毒。

 

定期消毒滅菌：根據(jù)系統(tǒng)類型和使用情況，建立合理的消毒滅菌周期。純化水系統(tǒng)污染后應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)消毒，注射用水系統(tǒng)污染后應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)滅菌。

 

嚴(yán)格維護(hù)保養(yǎng)：建立預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃，定期更換過(guò)濾介質(zhì)、檢查密封件、驗(yàn)證消毒效果。對(duì)分配系統(tǒng)定期沖洗和消毒，防止生物膜形成。

 

全面監(jiān)測(cè)體系：建立在線監(jiān)測(cè)和離線取樣相結(jié)合的監(jiān)測(cè)體系，關(guān)鍵參數(shù)如電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度和內(nèi)毒素等應(yīng)定期檢測(cè)，并設(shè)定合理的警戒限和糾偏限。

 

05、質(zhì)量控制：從源頭到終端的全程保障

 

制藥用水的質(zhì)量控制貫穿設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行到維護(hù)的全生命周期，是確保水質(zhì)安全的關(guān)鍵。

 

《中國(guó)藥典》2025版對(duì)制藥用水的要求進(jìn)行系統(tǒng)升級(jí)，新增1個(gè)通則（0261制藥用水）、2個(gè)測(cè)定法（0681制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法、0682制藥用水中總有機(jī)碳測(cè)定法）以及1個(gè)指導(dǎo)原則（9209制藥用水微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則）。這些變化體現(xiàn)對(duì)制藥用水質(zhì)量要求的持續(xù)提高。

 

2025版藥典首次明確提出元素雜質(zhì)評(píng)估要求，企業(yè)需參考通則0862及ICH Q3D指南，對(duì)潛在元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并建立控制策略。同時(shí)，藥典也強(qiáng)化微生物監(jiān)測(cè)要求，企業(yè)在制備、儲(chǔ)存和分配環(huán)節(jié)需采取適當(dāng)措施確保微生物得到充分控制和監(jiān)測(cè)。

 

制藥用水系統(tǒng)必須通過(guò)嚴(yán)格的驗(yàn)證程序，才能正式投入使用。驗(yàn)證過(guò)程包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)等多個(gè)階段，確保系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水。

 

對(duì)于注射用水系統(tǒng)，藥典明確要求注射用水的儲(chǔ)存方式和儲(chǔ)存期限應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證，這要求企業(yè)對(duì)儲(chǔ)罐溫度、流速、死角、消毒周期等開(kāi)展系統(tǒng)性驗(yàn)證，避免“無(wú)限期循環(huán)”帶來(lái)的微生物與內(nèi)毒素風(fēng)險(xiǎn)。

 

06、結(jié)語(yǔ)

 

隨著《中國(guó)藥典》2025版的實(shí)施，我國(guó)制藥用水標(biāo)準(zhǔn)已實(shí)現(xiàn)與國(guó)際全面接軌，為企業(yè)從“合規(guī)”邁向“優(yōu)質(zhì)”提供了明確的技術(shù)指引，未來(lái)，制藥用水系統(tǒng)將朝著更高效、更環(huán)保、更智能的方向持續(xù)優(yōu)化。

 

參考信息：

 

[1]中華人民共和國(guó)藥典：2025年版 [M]. 

[2]制藥用水檢查指南（征求意見(jiàn)稿）.

[3]醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)指南

[4]賽多利斯. 2025中國(guó)藥典新變化：制藥用水核心變化“大全”.