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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-11-06 21:07
11月5日，PDA發(fā)布了《TR 26 除菌過濾指南》（2025年修訂版，上一版是2008版）！文件在舊版的基礎上做了大量修訂，涵蓋從過濾器的選擇、驗證、使用，完整性測試、滅菌等內(nèi)容，旨在提供選擇、驗證液體滅菌過濾用過濾器的科學方法，并反映當前最佳實踐和監(jiān)管期望。
Table of Contents
目錄
1.0 Introduction
引言
1.1 Purpose & Scope
目的與范圍
2.0 Glossary
術語表
2.1 Abbreviations
縮略語
3.0 How Filters Work
過濾器如何工作
3.1 Pore Size Rating and Filter Nomenclature
孔徑等級與過濾器命名法
3.2 Evolution of the Sterilizing Filter
除菌過濾器的演變
4.0 Filter Qualification, Design, and Characterization
過濾器確認、設計與表征
4.1 Filter Qualification and Validation
過濾器確認與驗證
4.2 Filter Design
過濾器設計
4.3 Filters in Single-Use Disposable Systems
一次性使用系統(tǒng)中的過濾器
4.4 Filter Toxicity and Biocompatibility
過濾器毒性與生物相容性
4.4.1 Toxicity
毒性
4.4.2 Animal-Derived Materials
動物源性材料
4.5 Filter Cleanliness
過濾器清潔度
4.6 Filter Extractables
過濾器可提取物
4.6.1 Chemical Compatibility
化學相容性
4.7 Operational Ranges
操作范圍
4.8 Shelf Life and Shipping Studies
保質(zhì)期與運輸研究
5.0 Filtration Process Design, Usage, and Handling Considerations
過濾工藝設計、使用與處理注意事項
5.1 Process Design: Design Space Evaluation
工藝設計：設計空間評估
5.1.1 Product Properties and Filter Compatibility
產(chǎn)品特性與過濾器相容性
5.1.2 Defining the Design Space and Operational Ranges
定義設計空間與操作范圍
5.2 Flow Characteristics
流動特性
5.2.1 Inlet and Differential Pressure
入口壓力與壓差
5.2.2 Filtration Process Temperature
過濾工藝溫度
5.2.3 Filtration Time
過濾時間
5.3 Filter Throughput and Maximum Volume
過濾器處理量與最大體積
5.4 Scale-Down Systems and Testing
縮小規(guī)模系統(tǒng)與測試
5.4.1 Small Scale Device Testing
小規(guī)模裝置測試
5.4.2 Filtration Process-Scaling Considerations
過濾工藝放大考量
5.5 Filtration System Design and Integration
過濾系統(tǒng)設計與集成
5.5.1 Multiple Filters in Series
串聯(lián)多級過濾器
5.6 Pre-Filtration Bioburden Monitoring
預過濾生物負載監(jiān)測
5.7 Flushing Conditions/Filter Priming
沖洗條件/過濾器潤濕
5.8 Filter Handling and Installation
過濾器處理與安裝
5.8.1 Cartridge Handling and Installation Considerations
濾芯處理與安裝考量
5.8.2 In-Line Steam Sterilization Considerations
在線蒸汽滅菌考量
5.8.3 Autoclaving Considerations
高壓滅菌考量
5.8.4 Filter-Capsule Handling
囊式過濾器處理
5.9 Impact of Filter Sterilization
過濾器滅菌的影響
6.0 Product and Process-Specific Validation Testing for Sterilizing Filtration
針對除菌過濾的產(chǎn)品與工藝特定驗證測試
6.1 Performance of Process-Specific Filter Validation
工藝特定過濾器驗證的執(zhí)行
6.2 Purpose of Process-Specific Filter Validation Testing
工藝特定過濾器驗證測試的目的
6.3 Selection of Worst-Case Test Parameters Following Quality-by-Design Principles
基于質(zhì)量源于設計原則選擇最差條件測試參數(shù)
6.4 Adsorption
吸附
6.5 Extractables and Leachables
可提取物與可浸出物
6.6 Bacterial Retention Study
細菌截留研究
6.6.1 Factors Influencing Bacterial Retention
影響細菌截留的因素
6.6.2 Challenge Organism Selection Criteria
挑戰(zhàn)微生物選擇標準
6.6.3 Culture Maintenance and Challenge Preparation
培養(yǎng)物維護與挑戰(zhàn)液制備
6.6.4 Viability/Filter Flush Qualification Testing Procedure and Protocol Development
存活率/過濾器沖洗確認測試程序與方案制定
6.6.5 Bacterial Retention Validation Studies
細菌截留驗證研究
6.6.6 Bacterial Retention Validation Studies: Considerations for Selection of Worst-Case Test Conditions
細菌截留驗證研究：選擇最差條件測試的考量
6.6.7 Factors to Consider for Bacterial Retention Study Design
細菌截留研究設計需考慮的因素
6.6.8 Filtrate Sampling
濾出液取樣
6.6.9 Results Interpretation
結果解讀
6.7 Considerations for Sterilizing-Grade Filters Configured in Series
串聯(lián)配置的除菌級過濾器考量
6.8 Chemical Compatibility of Filter
過濾器的化學相容性
6.9 Revalidation Considerations
再驗證考量
6.10 Miscellaneous
雜項
7.0 Integrity Testing
完整性測試
7.1 Relationship Between Integrity Test Results and Bacterial Retention
完整性測試結果與細菌截留之間的關系
Test Method Selection
測試方法選擇
7.1.2 Filtrate Sterility Assurance
濾出液無菌保證
7.2 Automated Integrity-Test Instruments
自動化完整性測試儀器
7.3 Qualification of Integrity Test Devices
完整性測試設備的確認
7.4 Product Wet Integrity Tests
產(chǎn)品潤濕完整性測試
7.4.1 Product-Wetted Bubble Point Tests
產(chǎn)品潤濕起泡點測試
7.4.2 Product-Wetted Diffusive Flow Test
產(chǎn)品潤濕擴散流測試
7.5 When a Sterilizing-Grade Filter Should be Integrity-Tested
除菌級過濾器應進行完整性測試的時機
7.5.1 Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test (PUPSIT) Considerations
使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT) 考量
7.5.2 Post-Filtration Integrity-Test Considerations
過濾后完整性測試的考量
7.5.3 Integrity Testing for Serial or Redundant Filtration
串聯(lián)或冗余過濾的完整性測試
7.6 Failure Analysis/Troubleshooting
失敗分析/故障排除
7.6.1 Insufficient Wetting Failure Analysis
潤濕不完全失敗分析
8.0 Sterilization of Filters
過濾器的滅菌
8.1 Steam Sterilization
蒸汽滅菌
8.1.1 Autoclave Sterilization
高壓滅菌器滅菌
8.1.2 Sterilize-in-Place
在線滅菌
8.2 Irradiation Sterilization
輻射滅菌
8.3 Gas Sterilization
氣體滅菌
8.4 Resterilization of Filters
過濾器的再滅菌
9.0 References
參考文獻
10.0 Appendix I: Diffusive Flow Theory
附錄一：擴散流理論
11.0 Appendix II: Nondestructive Physical Integrity Test Methods
附錄二：非破壞性物理完整性測試方法
11.1 Bubble Point Test
起泡點測試
11.2 Diffusive Flow Test
擴散流測試
11.3 Pressure Hold/Decay Test
保壓/衰減測試
11.4 Automated Integrity-Test Instruments
自動化完整性測試儀器
11.5 Correlation Between Pressure Hold/Decay and Diffusive Flow
保壓/衰減與擴散流之間的相關性
12.0 Appendix III: Integrity Test Troubleshooting Guide
附錄三：完整性測試故障排除指南
13.0 Appendix References
附錄參考文獻
Figures and Tables Index
圖表索引
Table 3.1-1 Recommended Terminology Related to Sterilizing-Grade Filters
表 3.1-1 與除菌級過濾器相關的推薦術語
Figure 3.1-1 Sterilizing Filter Terminology: Venn Diagram
圖 3.1-1 除菌過濾器術語：維恩圖
Figure 4.2-1 Filter Cartridge (A), Filter Capsule (B), Filter Components (C)
圖 4.2-1 濾芯 (A), 囊式過濾器 (B), 過濾器組件 (C)
Figure 4.2-2 Different Filter Types and Configurations
圖 4.2-2 不同的過濾器類型和配置
Figure 4.2-3 Cartridge Internal Components
圖 4.2-3 濾芯內(nèi)部組件
Figure 4.2-4 Capsule Internal Components
圖 4.2-4 囊式過濾器內(nèi)部組件
Figure 4.2-5A Filter T-Style Housing
圖 4.2-5A T型過濾器殼體
Figure 4.2-5B Flow Diagram for T-Style Filter
圖 4.2-5B T型過濾器流程圖
Figure 4.2-6A Cutaway View of an In-line Style Stainless-Steel Filter Housing with Cartridge
圖 4.2-6A 帶濾芯的在線式不銹鋼過濾器殼體剖視圖
Figure 4.2-6B Flow Diagram for In-Line Filter
圖 4.2-6B 在線過濾器流程圖
Figure 4.2-7 Cartridge Adaptor Options
圖 4.2-7 濾芯適配器選項
Figure 5.2.2-1 Example of Filter Pressure/Temperature Resistance
圖 5.2.2-1 過濾器耐壓/耐溫性示例
Figure 5.4.1-1 Filter Disc
圖 5.4.1-1 濾膜
Figure 5.4.1-2 Filter Disc Holder
圖 5.4.1-2 濾膜夾持器
Figure 5.5-1 Single Filter Train Configuration
圖 5.5-1 單級過濾器配置
Figure 5.5-2 Pre-Filter Train Configuration
圖 5.5-2 預過濾器配置
Figure 5.5-3 Redundant Sterilizing Filter Train Configuration
圖 5.5-3 冗余除菌過濾器配置
Figure 5.5-4 “Double” Filtration Train Configuration (uncommon)
圖 5.5-4 "雙級"過濾器配置（不常見）
Figure 6.6.7-1 Sterilizing Filtration Process Validation Strategy
圖 6.6.7-1 除菌過濾工藝驗證策略
Figure 7.0-1 Gas Diffusion Through a Wetted Membrane
圖 7.0-1 氣體通過濕潤膜的擴散
Figure 7.0-2 Bubble Point Through a Wetted Membrane
圖 7.0-2 通過濕潤膜的起泡點
Figure 7.0-3 Characteristic Curve of the Membrane
圖 7.0-3 膜的特征曲線
Figure 7.1-1 Gas Flow Profile Values and Filtrate Sterility
圖 7.1-1 氣體流型值與濾出液無菌性
Figure 7.5-1 Filter Lifecycle-Opportunities for Integrity-Testing
圖 7.5-1 過濾器生命周期中的完整性測試時機
Figure 7.6-1 Example Integrity-Test Failure Analysis Decision Tree
圖 7.6-1 完整性測試失敗分析決策樹示例
Figure 11.0-1 Typical Manual Bubble Point Test Equipment
圖 11.0-1 典型的手動起泡點測試設備
Figure 11.0-2 Typical Test Setup for Manually Determined Diffusive Flow Rates
圖 11.0-2 手動測定擴散流率的典型測試裝置
Figure 11.0-3Typical Test Setup for the Pressure Hold/Decay Test
圖 11.0-3 保壓/衰減測試的典型測試裝置
Table 11.5-1 Nomenclature for Symbols Used in Equations 10-14
表 11.5-1 公式10-14中使用的符號命名
Table 12.0-1 Automatic Device Integrity Test Troubleshooting Guide
表 12.0-1 自動化設備完整性測試故障排除指南
文件解讀如下：
文件涵蓋了從過濾器的選擇、驗證、使用到完整性測試、滅菌等，形成完整的技術框架。同時增加了適用范圍：涵蓋傳統(tǒng)制藥、生物制品、先進治療藥物（ATMPs）等新興領域。
文件對0.2µm額定過濾器、除菌級過濾器（Sterilizing-Grade Filter）、除菌過濾器（Sterilizing Filter）進行澄清，并使用維恩圖說明三者關系，避免術語混淆：
0.2 μm 或 0.22 μm 額定過濾器（0.2 μm or 0.22 μm Rated Filter）：這類過濾器的孔徑標稱為0.2或0.22微米，可能通過了ASTM F838細菌截留測試，也可能沒有。這個“額定”只是名義孔徑，不代表它一定具備滅菌能力。有些過濾器雖然標稱0.22 μm，但僅用于生物負載控制，并未通過滅菌驗證。不能僅憑“0.22 μm”就認定它是除菌級過濾器。
除菌級過濾器（Sterilizing-Grade Filter）：制造商已通過標準測試（ASTM F838），證明其能完全截留≥10? CFU/cm² 的 Brevundimonas diminuta。這是過濾器本身的性能聲明，與具體使用場景無關。是“除菌級”的最低門檻，但不代表它在你的工藝中一定能滅菌。它是“有資格”用于滅菌的過濾器，但是否“真的滅菌”還需驗證。
除菌過濾器（Sterilizing Filter）：定工藝條件下，通過驗證確認其能真正實現(xiàn)對料液的滅菌。只有完成工藝特異性驗證后，才能稱該過濾器為“除菌過濾器”。
文件強調(diào)了現(xiàn)代過濾器的設計和性能特性：
耐蒸汽滅菌、耐輻照
低浸出物、低非特異性吸附
高通量、高流速
機械強度與完整性測試的可靠性
文件規(guī)定過濾器通常單次使用，若重復使用需驗證多次滅菌循環(huán)對完整性的影響。文件增加對一次性過濾器和系統(tǒng)的詳細指導，并強調(diào)其優(yōu)勢：減少清潔驗證、降低交叉污染風險、提高操作安全性。
過濾器驗證與合規(guī)性強化
1.工藝特定驗證
強調(diào)質(zhì)量源于設計（QbD）原則。
要求在最差條件下進行細菌截留驗證。
新增對冗余過濾與雙重過濾的驗證要求，前者僅需主過濾器完整性測試，后者需兩者均測試。
2.浸出物與可提取物
明確區(qū)分浸出物（Leachables）與可提取物（Extractables）。
強調(diào)風險評估與患者安全性。
3.完整性測試
強化完整性測試（如起泡點、擴散流）與細菌截留的關聯(lián)性，要求根據(jù)過濾器面積選擇測試方法（小面積用起泡點，大面積用擴散流）。
新增產(chǎn)品潤濕完整性測試的規(guī)范，需通過比例法（如起泡點比值）將水性測試標準轉換為產(chǎn)品特異性標準。
詳細說明PUPSIT（使用前滅菌后完整性測試）的適用場景與風險控制，指出其可檢測滅菌后過濾器的潛在損傷，但需權衡污染風險。
提供完整性測試失敗的分析和排查指南。
文件更新了過濾器的滅菌方法：涵蓋蒸汽滅菌（SIP、Autoclave）、輻照滅菌（Gamma、X-ray）、氣體滅菌（如環(huán)氧乙烷），并強調(diào)過濾器重復滅菌的局限性與風險。文件明確了過濾器滅菌方法（蒸汽、輻照、氣體）的驗證要求，如蒸汽滅菌需控制壓差避免膜損傷，輻照滅菌需考慮聚合物降解風險。
針對ATMPs（先進治療藥物）、LNPs（脂質(zhì)納米顆粒）、病毒載體等特殊產(chǎn)品，提出過濾驗證的額外考量。
新增擴散流理論、完整性測試方法比較、故障排查表等
來源：GMP辦公室
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