問題：對于吸入制劑用原料藥的元素雜質(zhì)限度計算，是按照ICHQ3D 10g的每日最大給藥量計算，還是按照制劑的實際日最大給藥量計算呢，按照第1法，限度好低，工藝上難度很大，第2法擔心NDA會被發(fā)補？
答：參考ICH在2022年正式發(fā)布的Ｑ3Ｄ：元素雜質(zhì)指導原則，提供了24種元素在口服、注射、吸入３ 種給藥途徑下的每日允許暴露量（PDE），并介紹了元素雜質(zhì)分析評估方法和研究思路。
同時該版本修訂了附錄2中金（Au）、銀（Ag）和鎳（Ni）的PDE值，修訂了附錄3中Au和Ag的各論，新增了附錄５：皮膚和透皮給藥途徑的元素雜質(zhì)的限度。
在2023年1月，國家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布“關(guān)于適用《Ｑ3Ｄ（R2）：元素雜質(zhì)》，明確規(guī)定申請人需在現(xiàn)行藥學研究技術(shù)要求基礎(chǔ)上，按照Ｑ3Ｄ（R2）指導原則的要求開展研究。
指南按風險從高到低，將元素依次分為3類。
1類元素具有明顯的毒性，在藥品生產(chǎn)中應(yīng)限制使用或禁止使用，包括砷（As）、Cd、汞（Hg） 和鉛（Pb）。
2類元素具有一定毒性，根據(jù)其出現(xiàn)的概率，分為2A類和2B類，其中2A類在藥品中出現(xiàn)的相對可能性高，包括鈷（Co）、Ni和釩（V）。因此，基于風險考慮，對于1類、2A類元素，需要對所有給藥途徑和來源進行風險評估。2B類元素包括Ag和Au、鈀（Pb）、鉑（Pt）等，由于其元素豐度較低、與其他物料共生的可能性較低，出現(xiàn)的概率較小，因此僅在有意添加的情形下需進行風險評估。
３類元素的特點是針對不同給藥途徑呈現(xiàn)不同的毒性，包括鋇（Ba）、鉻（Cr）、（Cu）、鋰（Li）等。Q3D以 PDE500μｇ·ｄ－１作為一個界限，針對毒性較低、PDE＞500μｇ·ｄ－１的3類元素，僅需在有意添加的情形下需要進行風險評估。針對毒性較高、PDE＜ 500 μｇ·ｄ－ １的３類元素，則即使無意添加也需要進行風險評估。
對于 Q3D 指南表中未列出的其他元素，如鋁（A1）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）等，由于固有毒性低或區(qū)域監(jiān)管的差異，未被Q3D統(tǒng)一確定PDE值，應(yīng)遵從適用于特定元素的其他指導原則和／ 或地方法規(guī)和規(guī)范。對于口服、注射、吸入、皮膚給藥途徑，1 類和2A類均需要進行分析評估；對于吸入途徑，則需對全部3類元素進行分析評估。
回到本文中的問題，元素雜質(zhì)限度計算方法在指南中有4種方法，其特點如下：
方法1和方法2a均為藥品組分方法，且計算的是通用濃度限度，是以PDE值除以藥品最大日劑量計算濃度限度，并將該限度用于規(guī)定每一種藥品組分。
此類研究方法的優(yōu)勢是在藥品開發(fā)過程中，藥品組分比例的任何調(diào)整均不會使藥品元素水平超出PDE。方法1和方法2a之間的區(qū)別在于，方法1以10g作為每日最大劑量進行計算，使用該方法的前提是假設(shè)藥品實際最大日劑量≤10g，該方法最為保守；而方法2a則以藥品實際最大日劑量進行計算。
方法2b同樣為藥品組分方法，但計算的是各組分特定的濃度限度。該方法以研究設(shè)定的各組分中元素雜質(zhì)的允許濃度與藥品中各組分最大日劑量乘積之和進行計算，并要求低于PDE值。該方法尤其適用于某個元素在某些藥品組分中的最大允許濃度高于方法1或方2a計算的通用濃度限度，并需要由其他組分以更低的允許濃度進行補償?shù)那樾巍?/span>
方法3是藥品分析方法，即測定最終藥品中每個元素的濃度，要求藥品中元素雜質(zhì)的允許限度與藥品最大日劑量乘積低于PDE值。藥品分析方法比較直觀，但需要注意的是，使用該方法存在一定的潛在風險，若最終藥品實測結(jié)果超出了控制閾值或PDE值而研究者對各組分缺乏深入分析評估，則很難發(fā)現(xiàn)風險的根源，也就很難有針對性地建立額外的控制策略。
當上市制劑中需要制定實際元素雜質(zhì)限度時，采用方法1或方法2a時，都是以最大日劑量計算各元素雜質(zhì)的限度，是較易得到監(jiān)管當局的同意。當采用方法2b和方法3時，則需要根據(jù)各元素實際的風險，與官方進行溝通原因，為什么不能采用方法1或2a，而采用方法2b和方法，在與官方達成一致的情況一下，是可以使用后面兩種相對寬松的方法計算元素雜質(zhì)限度。
參考法規(guī)：
ICH Q3D(R2)
基于ICH Q3D(R2)解讀藥品元素雜質(zhì)研究的基本考慮， 中國新藥雜質(zhì)，2023
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