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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-11-10 09:16
以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為很多瘤種的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，改善了20%-40%患者的總生存期。阻斷PD-1的抗體（如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗）或PD-L1的抗體（如阿特珠單抗、度伐利尤單抗）在多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出單藥治療以及與其他腫瘤藥物聯(lián)合治療的臨床效果。LAG-3抗體relatlimab與納武利尤單抗聯(lián)合使用，與單用納武利尤單抗相比，顯著改善了不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)合幾個(gè)常見免疫檢查點(diǎn)抑制劑，看下常見定量藥理模型在這類產(chǎn)品轉(zhuǎn)化科學(xué)、劑量選擇或標(biāo)簽調(diào)整等方面的應(yīng)用。
最近， FDA發(fā)布了關(guān)于腫瘤藥物開發(fā)中劑量優(yōu)化和選擇的相關(guān)指南，即“Project Optimus”。該項(xiàng)目旨在推動(dòng)腫瘤藥物開發(fā)中的劑量優(yōu)化，摒棄傳統(tǒng)的最大耐受劑量（MTD）模式。通過定量方法，可以在腫瘤藥物開發(fā)中有效實(shí)現(xiàn)劑量優(yōu)化，以最大化患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)比。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，已經(jīng)開發(fā)了多種模型，用于解決劑量相關(guān)的問題，并在獲得新數(shù)據(jù)和知識(shí)后持續(xù)改進(jìn)這些模型。在小分子藥物的劑量選擇中，已成功應(yīng)用了多種模型，包括基于機(jī)制的模型如定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型和生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型，以及基于經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿缛后w藥代動(dòng)力學(xué)（popPK）模型和暴露/劑量-反應(yīng)（E-R）模型。
在過去十年中，免疫治療（IO）取得了突破性進(jìn)展，定量藥理學(xué)在其中的劑量選擇、關(guān)鍵試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物上市批準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)簽中發(fā)揮了重要作用，如下圖所示。然而，由于免疫治療的生物學(xué)和患者反應(yīng)的特異性，定量藥理學(xué)的應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，例如動(dòng)物模型和臨床前研究中轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性、免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性及其對腫瘤的多方面影響、腫瘤及其微環(huán)境的異質(zhì)性以及患者對藥物反應(yīng)的高度個(gè)體差異。
靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）和PBPK模型
許多單抗表現(xiàn)出非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，這通常與特定靶點(diǎn)的高親和力結(jié)合以及系統(tǒng)中靶點(diǎn)豐度有一定關(guān)系。當(dāng)單抗的濃度相對于其靶點(diǎn)（通常是膜結(jié)合的）較低時(shí)，靶點(diǎn)介導(dǎo)的TMDD會(huì)導(dǎo)致非線性消除；而隨著單抗?jié)舛壬?，靶點(diǎn)逐漸飽和后，PK行為轉(zhuǎn)而呈線性。相反，當(dāng)靶點(diǎn)水平相對于單抗?jié)舛容^低且單抗與靶點(diǎn)的親和力較低時(shí)，消除過程則通常為線性。具有線性藥代動(dòng)力學(xué)的單抗的半衰期通常為15-21天，與內(nèi)源性人IgG相當(dāng)。在臨床相關(guān)藥物濃度下，PD-1和PD-L1抗體表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)。TMDD模型被用于確定藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用程度，以支持劑量決策。此外，結(jié)合TMDD的PBPK模型也被用于確定腫瘤微環(huán)境中的藥物濃度。PBPK模型特別適用于預(yù)測藥物在組織或器官（腫瘤所在位置）中的濃度，而藥物在靶部位的濃度可能與藥效更相關(guān)。此外，還可以通過動(dòng)物模型預(yù)測人體器官中的藥物濃度。
popPK和PK/PD模型
抗體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)可以通過經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ɡ绶渴夷Ｐ停┗虬霗C(jī)制模型（例如TMDD模型）來描述。除了抗體常見的非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征外，ICIs還表現(xiàn)出時(shí)間依賴性清除，這一現(xiàn)象也被納入藥代動(dòng)力學(xué)模型中。
在PK/PD模型中，經(jīng)典的間接反應(yīng)模型常用于描述藥物濃度與藥效反應(yīng)之間的關(guān)系。如果測定了靶點(diǎn)/抗原水平（PD標(biāo)志物），則可以應(yīng)用TMDD模型，例如準(zhǔn)平衡（quasi-equilibrium）或準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)（quasi-steady-state）模型。在缺乏靶點(diǎn)信息的情況下，通常使用Wagner模型，該模型假設(shè)初始靶點(diǎn)和穩(wěn)態(tài)靶點(diǎn)相同或恒定，例如在crizanlizumab的研究中就采用了這種模型。與準(zhǔn)平衡TMDD模型相比，Wagner模型減少了一個(gè)參數(shù)。
popPK和群體藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（popPK/PD）模型可以納入個(gè)體間變異性，并評估內(nèi)在和外在因素對PK或PK/PD的影響，可用于指導(dǎo)特殊人群的劑量推薦。對于抗體藥物，popPK分析用于決定基于體重（BW）的劑量與固定劑量（獨(dú)立于BW）的選擇。
E-R模型
E-R模型用于描述藥物暴露量（或劑量）與其生物學(xué)反應(yīng)之間的關(guān)系，包括靶點(diǎn)結(jié)合、療效和安全性。暴露數(shù)據(jù)可以是實(shí)際觀測值，也可以通過popPK模型預(yù)測。生物學(xué)反應(yīng)通常指臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，如OS或PFS。安全性反應(yīng)方面的變量則因藥物而異，取決于產(chǎn)品的不良反應(yīng)類型和特點(diǎn)。在連續(xù)變量的數(shù)據(jù)分析中，常使用Emax模型或Hill方程；而對于分類變量的分析，則應(yīng)用邏輯回歸、Cox回歸和時(shí)間依賴性Cox回歸模型。暴露-療效和暴露-安全性關(guān)系的特征有助于定義治療窗和實(shí)現(xiàn)最佳風(fēng)險(xiǎn)-收益比（即最大療效與最小安全風(fēng)險(xiǎn)）的暴露范圍。
腫瘤生長動(dòng)態(tài)（Tumor Growth Dynamic, TGD）模型
TGD是一種用于描述腫瘤生長和治療反應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，廣泛應(yīng)用于癌癥藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)中。這些模型通過整合腫瘤的自然生長、藥物作用機(jī)制以及腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，幫助研究人員理解腫瘤行為，并為藥物劑量選擇和治療策略提供支持。免疫治療的腫瘤反應(yīng)通常具有延遲性，與其他癌癥治療有所不同。治療初期，患者可能出現(xiàn)假性進(jìn)展，表現(xiàn)為腫瘤負(fù)荷短暫增加，隨后才出現(xiàn)腫瘤縮小。在腫瘤評估時(shí)，通常根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）來判斷疾病是否進(jìn)展，RECIST主要測量病灶的最大直徑。TGD模型考慮了腫瘤縮小和再生長的動(dòng)態(tài)過程。模型的復(fù)雜性可能還包括耐藥性、新病灶出現(xiàn)、腫瘤縮小的延遲、藥物敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞的比例，以及藥物劑量或系統(tǒng)暴露隨時(shí)間變化對腫瘤殺傷或生長的影響?；赥GD模型預(yù)測的腫瘤大小和腫瘤生長抑制指標(biāo)已被用于預(yù)測OS。
定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型
系統(tǒng)生物學(xué)利用計(jì)算和數(shù)學(xué)工具來理解細(xì)胞各個(gè)組成部分如何作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，并繪制相互作用的網(wǎng)絡(luò)。QSP模型是藥物與生物系統(tǒng)動(dòng)態(tài)相互作用的定量分析，它將系統(tǒng)生物學(xué)、PK和PD相結(jié)合，通過構(gòu)建數(shù)學(xué)模型來定量分析藥物與生物系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用，旨在理解整個(gè)系統(tǒng)的整體行為，而不僅僅是某一組成部分的行為。
QSP模型通過假設(shè)檢驗(yàn)、闡明作用機(jī)制，并基于底層生物學(xué)和藥理學(xué)預(yù)測臨床反應(yīng)。對于免疫治療，劑量和給藥方案的選擇，特別是聯(lián)合治療方案的選擇，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，為什么只有部分患者從中獲益，其背后的機(jī)制是什么？QSP模型有助于闡明癌癥與宿主免疫之間的相互作用，識(shí)別復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵步驟，并在分子和細(xì)胞水平上理解生理系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化。
定量藥理學(xué)模型在腫瘤免疫藥物開發(fā)中的應(yīng)用
通過一些案例來看下定量藥理學(xué)模型在藥物開發(fā)全流程中的具體應(yīng)用，包括從臨床前階段的轉(zhuǎn)化研究、首次人體（FIH）劑量選擇、關(guān)鍵研究的劑量推薦，到影響監(jiān)管決策以及指導(dǎo)藥品標(biāo)簽變更。在這些案例中，并不是依賴單一模型實(shí)現(xiàn)最終目的，往往需要結(jié)合多種建模方法和整體證據(jù)來支持最后的決策。popPK和ER分析常聯(lián)合用于指導(dǎo)劑量選擇，因此在討論中被歸為一類。
TMDD、PBPK和PK/PD模型
支持FIH劑量選擇
以PD-1抗體帕博利珠單抗為例，其臨床前藥效研究在小鼠中開展，因不與小鼠PD-1交叉結(jié)合，使用抗鼠PD-1抗體作為替代分子，通過靜脈注射給藥，劑量范圍為0.1~10 mg/kg，每周一次。主要藥效學(xué)研究中測量了藥物在血液和腫瘤中的受體占有率，以及腫瘤體積的變化。小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)特征通過兩室模型進(jìn)行描述，該模型同時(shí)考慮了米氏（Michaelis–Menten）方程和線性清除。其中，中央室采用了一個(gè)相對復(fù)雜的轉(zhuǎn)化模型。臨床前研究中還建立了腫瘤生長模型，用于描述藥物-受體復(fù)合物對腫瘤生長的抑制作用。通過將腫瘤生長抑制與動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)模型相結(jié)合，建立了E-R關(guān)系，并作為臨床劑量反應(yīng)關(guān)系的轉(zhuǎn)化依據(jù)之一。在動(dòng)物模型中，5 mg/kg的劑量可使腫瘤生長停滯。預(yù)測動(dòng)物血漿濃度≥5 mg/L時(shí)，腫瘤中的受體占有率達(dá)到≥40%。
在人體劑量反應(yīng)模擬中，小鼠參數(shù)被替換為人體參數(shù)，包括藥代動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)、單抗與PD-1及FcRn結(jié)合的結(jié)合和解離速率常數(shù)，以及PD-1受體降解的異速縮放。研究結(jié)果表明，2 mg/kg每3周一次（Q3W）或200 mg Q3W的劑量已表現(xiàn)出最大反應(yīng)。因此，模擬結(jié)果建議選擇2 mg/kg作為臨床最低劑量。
再看一款免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑——GWN323（一種激動(dòng)性GITR抗體）?；谧钚☆A(yù)期生物效應(yīng)水平（MABEL）和生物活性劑量，采用了臨床前PK/PD模型指導(dǎo)FIH起始劑量選擇和劑量爬升。與帕博利珠單抗類似，動(dòng)物藥效也是采用的鼠源替代分子開展，對可溶性配體（sGITR）的非線性PK和PK/PD關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)sGITR是一種敏感的靶點(diǎn)相關(guān)生物標(biāo)志物。基于小鼠同源腫瘤模型中最大sGITR反應(yīng)的10%所對應(yīng)的等效人體暴露量，作為MABEL計(jì)算依據(jù)，進(jìn)行了起始劑量計(jì)算。通過異速縮放預(yù)測了GWN323的人體PK參數(shù)，并模擬了GWN323的人體PK曲線。綜合考慮小鼠sGITR的PK/PD模型、預(yù)測的人體PK以及人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中的細(xì)胞因子釋放特征，確定了人體MABEL。基于抗體的激動(dòng)性特性，選擇了10 mg作為起始低劑量，并在FIH研究中證明了其安全性。
此外，基于小鼠同源腫瘤模型數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了TGD模型，并將其轉(zhuǎn)化為人體模型，以預(yù)測GWN323在人體中的生物活性劑量。通過估算小鼠中的腫瘤生長停滯濃度（TSC）和預(yù)測的人體PK，進(jìn)一步預(yù)測了人體TSC以及達(dá)到TSC所需的生物活性劑量，這些信息為FIH研究的劑量遞增提供了依據(jù)。FIH研究的臨床PK/PD模型分析了患者的PK數(shù)據(jù)和體外IL-2數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在預(yù)測的人體TSC下，70%的人群達(dá)到了最高IL-2分泌，反過來驗(yàn)證了臨床前模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。然而，I期試驗(yàn)表明，在經(jīng)過大量前線治療的患者，GWN323單藥抗腫瘤效果一般。表明，小鼠同源腫瘤模型可能無法定量地與人體腫瘤反應(yīng)直接關(guān)聯(lián)，而只能作為一種替代系統(tǒng)，用于理解和預(yù)測人體中的生物活性。
支持臨床Ⅱ和Ⅲ期劑量選擇
在帕博利珠單抗的首次人體試驗(yàn)中，設(shè)置了低劑量治療組。在人體中給予單次低劑量（≤0.3 mg/kg）的帕博利珠單抗后，主要表現(xiàn)為非線性PK特征，并且觀察到更快速的消除，這符合TMDD的特征。有研究認(rèn)為，帕博利珠單抗0.1-0.3 mg/kg的劑量可能在外周血中實(shí)現(xiàn)超過95%的受體占有率，所以出現(xiàn)一種說法，每3周一次200 mg的劑量并非最佳。對于另外一款PD-1抗體納武利尤單抗，0.1 mg/kg的起始劑量已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)完全的PD-1受體占位。不過，用于估算PD-1受體占位的劑量或藥物濃度是基于血液中的外周暴露量，而不是腫瘤靶部位的組織或器官中的暴露量。血液中的藥物濃度通常比組織中的高數(shù)倍，這可能導(dǎo)致某種程度的誤判。
對于帕博利珠單抗，其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)選擇了2 mg/kg或每3周200 mg的較高劑量。推薦的II期劑量（RP2D）是基于PBPK模型，利用KEYNOTE-001研究的數(shù)據(jù)預(yù)測腫瘤內(nèi)靶點(diǎn)的結(jié)合情況獲得。該模型由Cao等人先前開發(fā)，將組織/器官分為兩種不同類型（緊密型和滲漏型），并增加了一個(gè)額外的腫瘤隔室，以預(yù)測腫瘤內(nèi)的帕博利珠單抗?jié)舛群蚉D-1的結(jié)合情況。靶點(diǎn)結(jié)合同時(shí)發(fā)生在外周血和腫瘤隔室中。腫瘤微環(huán)境中的靶點(diǎn)結(jié)合可以更精確、客觀反應(yīng)真實(shí)情況，得出的劑量也更為準(zhǔn)確。
另外，考慮到腫瘤的異質(zhì)性問題，進(jìn)一步模擬了帕博利珠單抗在腫瘤中的不同滲透程度，比如血管較少和血管豐富的區(qū)域。血管較少區(qū)域的帕博利珠單抗?jié)舛燃s為血液中的5%，而血管豐富區(qū)域可高達(dá)50%。因此，在0.1 mg/kg劑量下，基于第1周期谷濃度，血管豐富區(qū)域的腫瘤和血液中受體占有率可以達(dá)到90%，而血管分布較少的區(qū)域則需要200 mg才能達(dá)到相同水平的受體占有率。此外，帕博利珠單抗還利用PD標(biāo)記物（IL-2濃度）探索了E-R關(guān)系，助力每3周一次2mg/kg的臨床劑量設(shè)定。
popPK和E-R模型
支持臨床Ⅲ期劑量選擇
PD-L1抗體阿特珠單抗在1-20 mg/kg劑量范圍內(nèi)的PK特征可以通過兩室模型和線性消除來描述。PopPK分析顯示，體重、性別、抗藥抗體、白蛋白和腫瘤負(fù)荷等協(xié)變量，對劑量沒有影響。
基于II期IMvigor 210研究中1200 mg Q3W的療效數(shù)據(jù)，以及1200 mg Q3W和15 mg/kg劑量的安全性數(shù)據(jù)，再結(jié)合一些更早期數(shù)據(jù)，阿特珠單抗ER分析表明，ORR或3-5級不良事件均未顯示出暴露量與療效或安全性之間的關(guān)系。再結(jié)合其他數(shù)據(jù)，E-R分析支持阿特珠單抗1200 mg Q3W劑量的標(biāo)簽。
CTLA-4抗體伊匹木單抗在0.3-10 mg/kg劑量范圍內(nèi)的暴露量呈劑量比例關(guān)系，其PK數(shù)據(jù)通過線性兩室模型可以很好地描述。在晚期黑色素瘤患者中的popPK分析顯示，伊匹木單抗適合采用基于體重的劑量方案，且對于輕度至中度腎功能不全或輕度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。伊匹木單抗的清除率隨時(shí)間下降；在接受納武利尤單抗聯(lián)合治療的患者中，清除率下降幅度大于單獨(dú)接受伊匹木單抗治療的患者，且在有響應(yīng)的患者中下降幅度大于無響應(yīng)的患者。
在四項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的0.3-10 mg/kg劑量的晚期黑色素瘤患者中，評估了伊匹木單抗的療效和安全性E-R關(guān)系。伊匹木單抗每3周給藥一次，最多給藥4次（誘導(dǎo)期），隨后進(jìn)入維持階段（從第24周開始每12周一次）。在E-R分析中，選擇誘導(dǎo)期治療的穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin,ss）作為暴露指標(biāo)。療效的ER分析采用proportional-odds logistic regression模型描述Cmin,ss與最佳客觀緩解（BOR，如PR、CR、OS）發(fā)生率的關(guān)系，以及采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)（CPH）模型描述Cmin,ss與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。安全性的ER-分析采用proportional-odds ordinal logistic regression模型，將Cmin,ss與發(fā)生2級、3級或以上免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的概率聯(lián)系起來。分析結(jié)果表明，伊匹木單抗的高劑量Cmin,ss更高，可能與腫瘤緩解增加、生存期延長以及irAEs發(fā)生率升高有關(guān)。結(jié)果支持伊匹木單抗III期臨床試驗(yàn)中10 mg/kg的劑量選擇。
標(biāo)簽中劑量調(diào)整
納武利尤單抗從3 mg/kg Q2W改為240 mg Q2W的標(biāo)簽變更本質(zhì)上是基于療效和安全性相對平坦的E-R關(guān)系，即暴露量在一定范圍內(nèi)的波動(dòng)對療效或安全性影響較小。盡管在不同腫瘤類型患者中，按體重給藥（3 mg/kg Q2W）和固定劑量給藥（240 mg Q2W）的納武利尤單抗首次給藥平均濃度（Cavg1）表現(xiàn)出相反的趨勢（固定劑量在體重較輕的患者中暴露更高，而在體重較重的患者中暴露更低，按體重給藥則相反），但兩種給藥方案的暴露分布相似，預(yù)計(jì)240 mg Q2W和3 mg/kg Q2W的風(fēng)險(xiǎn)-收益相當(dāng)。通過定量臨床藥理學(xué)方法，無需額外開展獨(dú)立臨床試驗(yàn)，即可證明標(biāo)簽變更的合理性。
帕博利珠單抗標(biāo)簽中劑量調(diào)整也是基于類似的原理。E-R分析顯示，200 mg和2 mg/kg的劑量在療效和安全性方面均表現(xiàn)出相近的最大效應(yīng)和可接受的安全性。PopPK模型顯示，固定劑量和按體重給藥的暴露分布相似。帕博利珠單抗從200 mg和2 mg/kg Q3W改為400 mg Q6W的標(biāo)簽變更也是基于定量藥理方法，并補(bǔ)充了一項(xiàng)旨在評估Q6W給藥方案的臨床試驗(yàn)。比較Q3W和Q6W方案的6周總暴露量。分析結(jié)果表明帕博利珠單抗在這兩種給藥頻率下的暴露相似，預(yù)計(jì)不會(huì)影響療效或安全性。
腫瘤生長動(dòng)力學(xué)（TGD）模型
TGD模型已被用于評估單抗PK與腫瘤動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系。在KEYNOTE-001、002和006試驗(yàn)中，報(bào)道過針對帕博利珠單抗治療黑色素瘤患者的腫瘤生長模型。其中，KEYNOTE-001是一項(xiàng)不分瘤種的“all-comer”研究（NCT01295827），KEYNOTE-002比較了2 mg/kg和10 mg/kg Q3W的帕博利珠單抗與研究者選擇的化療方案在伊匹木單抗耐藥的黑色素瘤患者中的療效；KEYNOTE-006則比較了10 mg/kg Q2W或Q3W的帕博利珠單抗與3 mg/kg Q3W的伊匹木單抗在初治的晚期黑色素瘤患者中的療效。兩項(xiàng)研究均顯示帕博利珠單抗具有優(yōu)勢。最初使用的模型為混合模型，將患者的響應(yīng)分為“無響應(yīng)者”、“緩慢響應(yīng)者”、“快速響應(yīng)者”和“雙相型”幾類。后來使用了更簡化的整合模型，結(jié)果表明帕博利珠單抗的療效和安全性E-R關(guān)系相對平坦。總體E-R分析未顯示2 mg/kg Q3W和10 mg/kg Q3W或Q2W之間存在差異。分析結(jié)果支持帕博利珠單抗在黑色素瘤采用2 mg/kg Q3W的劑量作為上市劑量。
帕博利珠單抗的劑量選擇和論證采用了多方面的建模方法。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化模型確定，5 mg/kg的劑量可實(shí)現(xiàn)腫瘤生長停滯。藥物-受體復(fù)合物對腫瘤生長的抑制作用通過TGD模型描述。PBPK模型表明，帕博利珠單抗在腫瘤微環(huán)境中的藥物濃度僅為血液中藥物濃度的5%，且需要2 mg/kg的劑量才能在血管化不佳的腫瘤環(huán)境中實(shí)現(xiàn)超過90%受體占有率。TGD模型用于表征患者的緩解特征，E-R分析用于論證2 mg/kg劑量的最優(yōu)性。
再看下PD-L1抗體阿特珠單抗的例子?；趦身?xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)，評估了阿特珠單抗治療晚期經(jīng)治NSCLC患者的ORR和OS，這些研究將阿特珠單抗與多西他賽進(jìn)行了對比。多西他賽治療組在治療初期的腫瘤縮小程度大于阿特珠單抗組。然而，阿特珠單抗組在大約25周時(shí)超過了多西他賽組。盡管如此，基于TGD模型，阿特珠單抗治療組觀察到更慢的腫瘤生長速率常數(shù)（KG）。此外，KG被確定為預(yù)測總?cè)巳阂约安煌€PD-L1表達(dá)水平亞組患者OS風(fēng)險(xiǎn)比的指標(biāo)，因此可能為免疫治療臨床開發(fā)中的早期決策提供支持。
Durvalumab也是一款PD-L1抗體，本品開發(fā)了一個(gè)與OS相關(guān)的腫瘤生長人群模型，用于描述接受Durvalumab治療的尿路上皮癌患者的腫瘤大小變化。該模型通過parametric hazard模型對死亡和脫落時(shí)間進(jìn)行建模，其中腫瘤大小變化作為模型的協(xié)變量。分析未發(fā)現(xiàn)Durvalumab暴露是模型中顯著的協(xié)變量。模型識(shí)別出肝轉(zhuǎn)移、PD-L1表達(dá)和基線腫瘤負(fù)荷是影響腫瘤殺傷的協(xié)變量，而PD-L1表達(dá)、肝轉(zhuǎn)移、基線血紅蛋白和白蛋白水平是OS的顯著協(xié)變量。
TGD模型也被用于描述伊匹木單抗的腫瘤動(dòng)力學(xué)，并與OS相關(guān)聯(lián)，以評估早期腫瘤響應(yīng)與OS之間的關(guān)系。該TGD模型通過三種亞人群（無生長、中等生長和快速生長）的混合來描述患者腫瘤響應(yīng)的異質(zhì)性。在無生長和中等生長亞人群中觀察到劑量/暴露與反應(yīng)之間的正相關(guān)性。腫瘤無生長和中等生長亞人群的OS顯著優(yōu)于快速生長亞人群。
定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型
闡明復(fù)雜的免疫反應(yīng)
為了理解T細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)及其相互作用，針對抗GITR激動(dòng)劑抗體DTA-1.mIgG2a開發(fā)了一個(gè)QSP模型，用于描述小鼠腫瘤模型中腫瘤微環(huán)境中T-regs和T-effs的動(dòng)力學(xué)。該模型捕捉了T-eff免疫檢查點(diǎn)、通過抗體依賴性細(xì)胞吞噬介導(dǎo)的T-reg耗竭，以及T-eff增殖和分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的過程。該模型提供了T-reg耗竭與T-eff激動(dòng)之間的定量理解?；谌梭w中GITR表達(dá)和免疫細(xì)胞腫瘤浸潤的知識(shí)，類似的模型可以幫助探索GITR在人體中的劑量可行性。
指導(dǎo)聯(lián)合用藥的化合物和劑量選擇
鑒于只有不到50%的實(shí)體瘤患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后顯著延長生存期，仍有很大改進(jìn)空間?？紤]到ICIs在臨床相關(guān)劑量范圍內(nèi)存在相對平緩的E-R關(guān)系，進(jìn)一步的劑量優(yōu)化可能無法為患者帶來額外益處。然而，聯(lián)合治療有可能改善患者的生存期。不過，開發(fā)聯(lián)合治療面臨一些挑戰(zhàn)，包括：i）選擇哪些療法和化合物進(jìn)行聯(lián)合；ii）如何優(yōu)化所選療法的劑量（包括劑量方案和給藥順序）；iii）選擇哪些患者群體。
Milberg等人開發(fā)了一個(gè)QSP模型，用于黑色素瘤中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，定量描述了淋巴結(jié)和腫瘤中細(xì)胞和分子層面的相互作用。該模型模擬了針對CTLA-4、PD-1和PD-L1的單藥、聯(lián)合和序貫治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并捕捉了多種與免疫治療相關(guān)的反應(yīng)，如延遲響應(yīng)、non-monotonic響應(yīng)以及從無響應(yīng)者到完全和部分響應(yīng)者的多樣性變化。模型還展示了抗PD-1和抗CTLA-4聯(lián)合治療的不同順序?qū)π?yīng)T細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和腫瘤反應(yīng)的影響。該模型的另一個(gè)有趣之處在于，它說明了不同類型腫瘤可能具有不同的免疫檢查點(diǎn)受體表達(dá)水平，患者對不同療法的反應(yīng)可能依賴于受體表達(dá)水平的差異。不過，QSP模型要解決的問題和應(yīng)用的場景太復(fù)雜，還有很多問題待解決，例如協(xié)同作用與相加作用的區(qū)別、Treg和髓系來源的抑制細(xì)胞如何通過非免疫檢查點(diǎn)途徑抑制效應(yīng)T細(xì)胞以及成熟的抗原呈遞細(xì)胞的功能，以及腫瘤微環(huán)境如何隨時(shí)間變化。目前，聯(lián)合治療的劑量選擇大多基于單藥治療的臨床數(shù)據(jù)，模型的應(yīng)用仍然有限。
引自：Utility and impact of quantitative pharmacology on dose selection and clinical development of immuno?oncology therapy.
來源：藥理毒理開發(fā)
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