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嘉峪檢測網 2025-11-10 20:05
近日，北京藥監(jiān)局發(fā)布《北京市膠體金體外診斷試劑生產質量管理規(guī)范檢查指南（征求意見稿）》，全文如下：
北京市膠體金體外診斷試劑生產質量管理規(guī)范檢查指南
（征求意見稿）
膠體金體外診斷試劑作為快速檢測的重要工具，在疾病診斷、疫情防控、生育檢測等領域發(fā)揮著不可替代的作用。其檢測結果的準確性、穩(wěn)定性和可靠性直接關系到臨床決策的精準性和公共衛(wèi)生安全。
為強化膠體金體外診斷試劑生產環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理，本指南依據《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范體外診斷試劑現場檢查指導原則》等文件，針對膠體金體外診斷試劑生產中的特殊要求進行細化補充，旨在幫助北京市醫(yī)療器械生產監(jiān)管人員增強對膠體金體外診斷試劑及相關生產質量管理的認知，指導和規(guī)范對膠體金體外診斷試劑注冊人、受托生產企業(yè)（以下統(tǒng)稱“生產企業(yè)”）的監(jiān)督檢查工作，同時為相關生產企業(yè)開展生產管理活動提供參考。
本指南中引用的國家相關法律、法規(guī)、規(guī)章、標準、檢查指南等版本發(fā)生變化時，以當時執(zhí)行的最新版為準。隨著法律、法規(guī)、規(guī)章、強制性標準的不斷完善，以及科技能力、認知水平的不斷發(fā)展，必要時，北京市藥品監(jiān)督管理局將重新研究修訂本指南，以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、質量保證與風險管理
（一）質量目標：企業(yè)應當履行醫(yī)療器械質量安全主體責任，建立符合醫(yī)療器械質量管理要求的質量目標，將膠體金類產品安全、有效和質量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到產品設計開發(fā)、生產、質量控制及產品放行、貯存運輸、使用等全過程，確保質量目標得到理解和實現。
（二）資源保障：企業(yè)應當為實現質量目標配備足夠并符合要求的人員、廠房設施和設備等資源。企業(yè)各級人員應當共同參與實現質量目標的各項活動并承擔相應責任。
（三）質量保證：質量保證是質量管理體系的一部分。應當建立質量保證系統(tǒng)并有完整的質量管理體系文件，以保證質量管理體系有效運行。質量保證系統(tǒng)應當確保:
1.醫(yī)療器械的設計開發(fā)、生產管理和質量控制活動符合本指南的要求：膠體金類產品的設計開發(fā)應遵循醫(yī)療器械設計開發(fā)控制程序，通過風險評估、設計輸入輸出驗證及設計轉換確認等環(huán)節(jié)，確保設計符合預期用途；生產管理需嚴格執(zhí)行經確認的工藝規(guī)程，對配液、膠體金標記、膜材處理、組裝等關鍵工序實施參數監(jiān)控；質量控制應依據產品技術要求，制定涵蓋原材料、中間產品及成品的檢驗規(guī)程，確保各環(huán)節(jié)活動符合規(guī)范要求。
2.管理職責明確：明確企業(yè)內部各部門及崗位在膠體金類產品質量管理中的職責與權限，包括但不限于研發(fā)部門負責產品設計的質量控制、生產部門負責按規(guī)程組織生產、質量部門負責全流程質量監(jiān)督與檢驗放行等，確保各項質量管理活動責任到人。
3.采購和使用的原材料正確無誤：對膠體金類產品生產所用的關鍵原材料（如氯金酸、抗原、抗體、硝酸纖維素膜等），應建立合格供應商名錄，嚴格執(zhí)行供應商審核與評估程序；每批原材料進廠時，需依據進貨檢驗規(guī)程進行全項或抽樣檢驗，合格后方可投入使用，確保原材料的質量及來源可追溯。
4.中間產品得到有效控制：針對中間產品，設定明確的質量控制指標及檢驗頻次，經檢驗合格并記錄后方可轉入下一工序，防止不合格中間產品流入后續(xù)環(huán)節(jié)。
5.確認、驗證的實施：按規(guī)定對膠體金類產品的生產工藝（如膠體金制備工藝、標記工藝、組裝工藝）、檢驗方法（如靈敏度、特異性檢測方法）及關鍵設備進行確認與驗證；定期開展再確認與再驗證，確保工藝穩(wěn)定性、方法可靠性及設備適用性持續(xù)符合要求。
6.嚴格按照規(guī)程進行生產和檢驗：制定膠體金類產品的生產操作規(guī)程及檢驗操作規(guī)程，明確各操作步驟、工藝參數及判定標準；生產及檢驗人員必須經培訓合格后方可上崗，嚴格按照規(guī)程執(zhí)行操作，嚴禁擅自變更工藝或檢驗要求。
7.每批產品經審核批準后方可放行：每批膠體金類產品生產完成后，質量部門需依據產品技術要求對成品進行全項檢驗，同時審核生產記錄、檢驗記錄及過程監(jiān)控數據的完整性與規(guī)范性，經授權人員審核批準，確認產品符合質量要求后方可放行。
8.在貯存、運輸和隨后的各種操作過程中有保證質量的適當措施：膠體金類產品的貯存應嚴格遵循產品說明書規(guī)定的條件，貯存環(huán)境需配備溫濕度監(jiān)控，定期記錄環(huán)境參數；運輸過程中應采用符合溫度控制要求的運輸方式，確保運輸條件符合產品質量要求；產品包裝應具備防破損、防污染能力，避免在后續(xù)操作中因包裝問題影響產品質量。
9.對委托生產、外協加工和采購服務等行為進行監(jiān)控與評估：若存在膠體金類產品的委托生產或外協加工，應與受托方簽訂質量協議，明確質量責任，定期對受托方的質量管理體系、生產條件及產品質量進行審核與評估；對采購的服務，應建立服務供應商評估機制，確保其服務質量符合產品質量管理要求。
（一）組織機構：企業(yè)應建立與膠體金類診斷試劑生產相適應的管理機構，繪制清晰的組織機構圖，明確各部門的相互關系。質量管理部門應能獨立行使職能，具備對產品質量相關事宜的決策權。生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任，查看任職文件及履行職責記錄，確保與授權一致。
（二） 人員資質與培訓：生產、技術和質量管理人員需具備醫(yī)學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與產品相關的專業(yè)知識及實踐經驗，以勝任生產、質量管理工作。從事生產操作和檢驗的人員應接受崗前專業(yè)培訓，培訓內容涵蓋崗位操作規(guī)程，并通過口試、筆試或實操考核，保留培訓記錄，并對培訓實際效果進行評估。潔凈室（區(qū)）工作人員應定期接受衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等培訓。全體生產人員，包括清潔、維修等人員，均應依據產品和生產操作進行專業(yè)和安全防護培訓。檢驗人員需具備相關專業(yè)背景或工作經歷，考核合格后由企業(yè)任命上崗，企業(yè)還應配備專職成品檢驗員。
（三）企業(yè)應確定影響醫(yī)療器械質量的崗位，規(guī)定崗位人員所必須具備的專業(yè)知識水平、工作技能、實踐經驗，保持人員相應的培訓和評價記錄。這些崗位人員包括產品設計開發(fā)人員、從事關鍵工序和特殊過程的生產人員、檢驗人員等。
（四）應當建立對人員的清潔要求、健康要求和服裝要求，人員進入潔凈室（區(qū)）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次，并建立人員健康檔案?；加袀魅拘院透腥拘约膊〉娜藛T不得從事直接接觸產品的工作。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。
企業(yè)應當具有與生產膠體金體外診斷試劑產品相適應的工作環(huán)境和基礎設施，具備與產品的生產規(guī)模和質量管理要求相適應的生產能力。
（一）生產、檢驗、倉儲的面積、照明、溫度、濕度和通風條件等應當滿足生產需要，配備防蟲、防鼠、防塵等設施。
（二）應根據生產產品的種類，設計足夠的與生產能力相匹配的包被、干燥、內包、外包等生產區(qū)域。同一區(qū)域內有多條生產線的，應有明確的物理隔離或其他防混淆措施。
生產布局與潔凈室設計需按生產流程進行合理分區(qū)：主要生產工藝包括配液、標記、包被、干燥、組裝、內包等，企業(yè)可以根據實際情況結合溫濕度、壓差等指標合理布局。
（三）倉儲區(qū)應當有足夠空間，滿足原材料、包裝材料、中間產品、成品等按照待驗、合格、不合格、退貨或者召回等情形進行合理有序存放。
（四）倉儲區(qū)應當滿足原材料、包裝材料、中間產品、成品等的儲存條件（如溫濕度、避光等）要求，有特殊儲存要求的抗原、抗體或其他活性材料應配備倉儲設備，并配備監(jiān)測系統(tǒng)，便于檢查和監(jiān)控。
（五）有毒、易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理等應當執(zhí)行國家有關規(guī)定。所涉及物料應當列出清單，并制定相應的防護規(guī)程，配備相應的防護裝備。
（六）進行危險度二級及以上病原體操作的，實驗室應當符合國務院《病原微生物實驗室生物安全管理條例》、國家標準《實驗室生物安全通用要求》的有關規(guī)定，并具備與企業(yè)生產和質量要求相適應的檢驗能力。
（七）企業(yè)應當根據膠體金體外診斷試劑產品特性、生產操作要求及外部環(huán)境等配置相應的設施，如空調凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、工藝用氣系統(tǒng)及防靜電設施等。應對相關設施進行驗證并開展日常監(jiān)測和維護，確保符合預期用途。
1.膠體金體外診斷試劑產品的配液、標記、包被、干燥、組裝及內包等生產過程，生產區(qū)域的環(huán)境控制應符合產品特性和相關法規(guī)規(guī)范要求。
2.包被、樣品墊處理、金標墊處理等有干燥要求的生產過程，應配備獨立的干燥設施、設備，并配備排風系統(tǒng)，濕度一般控制在≤30%。不同品種試劑的干燥需分時段或分區(qū)域進行，如工位器具存在共用的情況應經驗證并做好控制，避免交叉污染。
3.干燥間需與包被等區(qū)域物理隔離，避免未干燥膜材料被污染。對于生產過程中其他存在交叉污染風險的，還應配備相關設施、設備，防止不同批次或品種間的交叉污染。
4.生產操作有致病性病原體的，應當使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。
5.膠體金體外診斷試劑產品對自制工藝用水有特殊要求的，工藝用水系統(tǒng)應包含去除金屬離子和顆粒雜質的裝置，確保滿足產品要求。
（八）生產、檢驗、儲存過程中使用的信息化系統(tǒng)，應當符合下列要求：
1.信息化系統(tǒng)與操作規(guī)程能夠證明設備及軟件性能達到設定要求。
2.建立信息化系統(tǒng)程序及記錄備份機制，并確保其有效性。
3.確保只有被授權人員才能修改系統(tǒng)程序，系統(tǒng)程序的修改應通過驗證并保留記錄。
4.應基于風險評估，確定對計算機系統(tǒng)進行驗證的范圍和程度。
四、設備
企業(yè)應當結合膠體金體外診斷試劑產品生產特點，配備與所生產產品和規(guī)模相匹配的生產設備、檢驗儀器/設備及工裝夾具等，并建立臺賬，確保有效運行。設備和儀器的設計、選型、安裝、維護和維修應當符合預定用途，便于操作、清潔和維護。
（一）企業(yè)應當建立并執(zhí)行膠體金體外診斷試劑產品生產、檢驗、儲存等所用主要設備和儀器的使用、維護和維修操作規(guī)程，如劃膜、裁切等設備應定期清潔殘留物（不同批次間需更換模具或清潔刀片），防止交叉污染。并保存相關記錄，確保相關活動可追溯。
（二）主要生產設備一般包含：離心機、超聲波清洗機、噴金儀、劃膜儀、干燥箱、切條機、壓卡機、封口機、自動貼膜貼板機、帶烘道的自動劃膜噴金儀、自動組卡裝袋機、烘道處理機等；工裝夾具一般包含：貼板工裝等。
企業(yè)如有自動化生產設備，應根據設備安裝位置及設備特點，設置工藝用氣點，工藝用氣應經凈化處理，與產品直接接觸的，應根據對產品的影響程度進行必要的驗證和控制。
（三）主要檢驗設備一般包含：pH計、紫外分光光度計、游標卡尺、量筒、秒表、配套膠體金試劑檢測設備等，其測試范圍和精度應符合要求。
五、設計開發(fā)
企業(yè)應當建立設計開發(fā)控制程序，對設計開發(fā)的階段進行劃分，規(guī)定設計開發(fā)的策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認及轉換等活動及相關文檔控制要求。
（一）設計開發(fā)策劃：企業(yè)應當根據產品特性對設計開發(fā)進行策劃，明確設計輸入、設計輸出、設計轉換、設計驗證與確認等階段需要開展的具體活動。應當制定設計開發(fā)計劃，并經過評審和批準。
（二）設計開發(fā)輸入：應當包括根據用戶需求及預期用途所確定的功能、性能、安全以及法規(guī)、標準、風險控制措施等要求。其中，預期用途應明確檢測靶標、樣本類型、適用人群等；性能指標包括檢出限、重復性、批間差等；安全包括生物安全性要求，如血源樣本處理規(guī)范等。
（三）設計開發(fā)輸出：輸出文件應滿足各階段輸入要求，內容至少應包括采購、生產、檢驗、使用和服務所需的相關信息，以及產品技術要求等，包括但不限于工藝文件、標簽說明書、風險管理報告、放行標準等。
（四）設計開發(fā)評審：企業(yè)應當在適宜階段（如原材料篩選、工藝鎖定前）開展評審，評審的參加者應包括與所評審的設計和開發(fā)階段有關的職能部門代表和其他專家；評審記錄應包含評審確認（如標記效果不達標時的改進措施）。
（五）設計開發(fā)驗證：驗證方案是否滿足設計要求，包括性能驗證（檢出限、重復性、批間差等）；穩(wěn)定性驗證（加速/實時穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等）。應當使用臨床樣本或模擬樣本進行驗證，樣本量及類型應具有代表性。
（六）設計開發(fā)確認：可以采用臨床評價（如與已上市產品對比試驗）或性能評價進行確認；試驗數據應能夠支持預期用途聲明；應考慮不同應用場景（如適用）。
（七）設計開發(fā)轉換：確保設計輸出的生產環(huán)境（如溫濕度對膜材性能的影響）、原材料控制（如納米金等關鍵原材料的質控標準）、生產工藝和質量控制等相關規(guī)程得到驗證并適用于商業(yè)化生產。應當驗證小試與規(guī)模化生產的等效性（如層析速度、包被均一性等）。
（八）設計開發(fā)變更：企業(yè)應當建立變更分類標準，對產品變更、引用文件更新、設計轉換的變更、來自外部的變更要求、強制性醫(yī)療器械標準變化引發(fā)的變更等進行有效管理（如原料供應商變更需重新驗證）。
（九）設計開發(fā)文檔：企業(yè)應當保存完整的設計歷史文檔，包括原始實驗記錄、試制批記錄；電子數據應符合要求。
六、采購與原材料管理
（一）企業(yè)應當建立采購管理程序，確保采購的原材料或者服務符合規(guī)定要求，且不低于法律法規(guī)和強制性標準的相關要求。
（二）企業(yè)應當根據采購原材料或者服務對產品的影響程度，對采購原材料或者服務以及供應商進行分類管理。對高風險物料（如標準品、生物活性物質）應評估供應商資質，留存供應商提供的病毒/病原體陰性報告及安全證明。
（三）企業(yè)應當與主要原材料和服務供應商簽訂質量協議，明確采購原材料或者服務的技術要求、驗收標準和雙方的質量責任。
主要原材料的技術指標（如生物活性、純度、濃度等）應有明確要求。
（四）企業(yè)應當明確采購信息和采購要求，明確物料名稱、規(guī)格、分類等級及技術指標。涉及校準品、質控品時，需提供溯源證明及配制方法。
（五）企業(yè)應當建立原材料進貨驗收制度，對采購原材料進行檢查、檢驗或者驗證，確保滿足要求。原材料進貨驗收應當在相應的環(huán)境下遵循抽樣規(guī)則，并符合驗收準則要求。對主要原材料（如抗原、抗體等）應制定符合其特點的檢驗程序。
（六）企業(yè)應當建立相應的管理制度，確保原材料、中間產品及成品等能夠正確貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止交叉污染、混淆和差錯。相關活動應當有記錄。對易燃、毒性或傳染性物料（如氰化鉀、陽性血清）應專區(qū)存放并標識，專人管理，處理流程符合相關法規(guī)要求。
（七）企業(yè)原材料的發(fā)放和使用一般應當遵循先進先出原則。超過貯存期的原材料應當進行復驗，經評估符合規(guī)定后方可使用。
七、驗證與確認
企業(yè)應當結合膠體金產品特性及生產工藝特點，基于風險評估確定驗證或者確認的范圍和程度，以證明相關設施設備、操作以及產品實現過程中的關鍵要素能夠得到有效控制。
（一）企業(yè)應當制定驗證或者確認計劃，并根據驗證或者確認的對象制定驗證或者確認方案。一般應當對廠房設施和設備、生產工藝、清潔效果、計算機軟件等開展驗證或者確認。驗證或者確認方案應當經過審核和批準，至少包括：驗證或者確認的對象、部門和人員職責、實施環(huán)境、方法、取樣要求、接收準則等。
（二）首次驗證或者確認后，企業(yè)應當根據產品質量回顧分析情況，對膠體金溶液制備、干燥等涉及的設備設施、生產工藝等進行再驗證或者再確認，確保其能夠達到預期結果。如使用歷史數據開展回顧性驗證或者確認，應當確保所使用數據適當且充分。
（三）主要原材料、生產環(huán)境、生產工藝、主要生產設備、檢驗方法等影響產品質量的主要因素發(fā)生變更時，企業(yè)應當進行驗證或者確認。連續(xù)停產一年以上且無免疫層析類產品在產的，重新生產時應當進行必要的驗證或者確認。需要進行注冊變更批準、備案或者生產事項變更報告的，應當按相關要求進行辦理。
（四）企業(yè)對廠房設施及主要設備進行驗證或者確認時，應當重點關注以下方面：
1.應對潔凈區(qū)進行設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認，持續(xù)監(jiān)控懸浮粒子、沉降菌/浮游菌、壓差、溫濕度等，確保符合法規(guī)要求和生產需求。
2.應對提供干燥功能的設施或設備進行確認，持續(xù)監(jiān)控相對濕度，確保滿足工藝要求。
3.對于需低溫貯存生物活性物料或產品的冰箱或冷庫，應確認其溫度滿足物料與產品的貯存要求，必要時，對溫度分布進行確認。
4.應對用于特殊生產過程的設備進行確認。例如應對封口機的封口溫度、速度等關鍵參數進行確認。
5.應對用于關鍵生產過程的設備進行驗證。關鍵設備及需要驗證的指標一般包括：
（1）配液系統(tǒng)：應驗證攪拌速度、時間對溶液均勻性的影響，并對配液罐清潔殘留進行驗證。管路設計應避免死角，材質需耐受試劑成分（如蛋白溶液）。
（2）劃膜、噴膜/噴金設備：應驗證劃膜速度、噴膜量等關鍵參數對膜條均勻性的影響。設備材質需與試劑成分相容（如避免蛋白析出影響蛋白穩(wěn)定性）。
（五）企業(yè)開展產品生產工藝驗證或者確認時，一般通過對連續(xù)生產批開展驗證或者確認，證明生產過程按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合強制性標準、產品技術要求和預期用途的產品。關鍵工序、特殊過程應當經過驗證或確認。膠體金產品需要驗證的生產工藝一般包括：
1.膠體金溶液制備工藝：對還原劑用量、反應溫度與時間等進行驗證，確保制備的膠體金溶液符合質量標準要求。
2.標記工藝：對標記pH、抗體/抗原用量、封閉條件等參數進行驗證，確保標記物活性與穩(wěn)定性。
3.包被工藝：對包被濃度、劃膜速度等進行驗證，確保C/T線位置準確、線條均勻。
4.組裝工藝：對各部件（樣品墊、結合墊、NC膜、吸水紙等）的搭接量與壓合進行驗證，確保層析速度一致、無滲漏。
（六）企業(yè)應對直接接觸產品的設備、容器具等進行清潔驗證，通過選取適宜的取樣方法、頻次、位置、面積等，以證實清潔方法應能有效去除蛋白質、膠體金溶液等的殘留，有效防止污染和交叉污染。直接接觸產品的設備、容器具一般包括膠體金溶液制備容器具，標記反應容器具，劃膜、噴膜/噴金儀的液體管路、噴嘴/噴頭，干燥制具等。
（七）生產、檢驗過程中采用的計算機軟件對產品質量有影響的，企業(yè)應當進行確認并保留記錄和結論。計算機軟件一般包括生產過程中控制劃膜儀、噴膜/噴金儀、內包組裝設備的嵌入式軟件或獨立控制軟件；檢驗過程中讀條儀/判讀儀，用于圖像采集、結果判讀與輸出等的軟件。必要時，應進行權限管理，確認不同級別的訪問與控制權限，防止未經授權的操作或參數修改。當軟件發(fā)生任何可能影響產品質量的變更時（如版本升級、安全補丁、功能配置修改等），應進行風險評估，必要時，進行再確認。
（八）連續(xù)生產膠體金體外診斷試劑的，企業(yè)應當規(guī)定最大批次數量或者最長生產時間，并驗證連續(xù)生產對環(huán)境和設備等的影響，如連續(xù)劃膜/噴金等過程對設備精度和均一性的影響、烘箱等設備連續(xù)運行對車間溫濕度的局部影響等。達到最大批次數量或者最長生產時間后，應當進行相應的清潔、維護。
八、生產管理
（一）環(huán)境控制
企業(yè)應當根據膠體金體外診斷試劑生產工藝特點，對環(huán)境進行監(jiān)測和控制，以滿足產品生產的要求。如結合膜材處理過程對環(huán)境濕度的敏感性，以及噴金過程交叉污染的風險等因素，對相關環(huán)境和生產過程管理等進行相關控制。
（二）物料管理
企業(yè)應當按照生產所需物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理，明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限（如有生物活性的物料需低溫保存，氯金酸溶液需避光保存）。物料應當在規(guī)定的使用期限內，按照先進先出的原則使用。無規(guī)定使用期限的（如部分化學試劑），應當根據物料的穩(wěn)定性數據或供方提供的信息確定儲存期限。
（三）生產工藝管理
企業(yè)應當針對關鍵工序（如標記、包被、膜材處理等）和特殊過程（如封口等），編制詳細的工藝規(guī)程和作業(yè)指導書，一般應當包含以下內容：
1.生產工藝流程圖，明確關鍵工序、特殊過程，生產潔凈度等要求；
2.所用的主要生產、檢驗設備及生產環(huán)境要求；
3.詳細的生產步驟及工藝參數，如溶液配制工藝中基礎溶液配置參數；標記工藝中標記量、標記pH值、封閉液加入量、離心參數等；包被工藝中包被濃度、溶液配比、劃膜速度等；膜材處理中噴涂或浸泡量、裁切參數、烘干參數等；組裝工藝中膜材搭接參數、內包切條參數、封口參數等。
（四）批記錄管理
每批次膠體金體外診斷試劑產品的生產記錄，應滿足追溯要求。生產記錄至少包括產品名稱、規(guī)格型號、生產批號或者產品編號（醫(yī)療器械唯一標識）、生產日期、數量、關鍵原材料批號、中間產品批號、主要設備、工藝參數、操作人員等內容，并體現物料平衡或者記錄關鍵原材料使用情況。
（五）清場管理
企業(yè)應當結合產品特性和生產實際建立清場管理制度，防止生產涉及的原材料、中間產品和成品污染與混用、相關文件差錯使用。生產開始前，企業(yè)應當對前次清場情況進行確認。清場記錄和確認應當納入批生產記錄。存在多品種生產時，應重點關注樣品墊、NC膜、金墊等膜材處理及烘干后的清場；內包生產結束，裁切機周邊、組裝線等位置應當完成清場，防止混料。
（六）不合格品控制
企業(yè)應當建立不合格品控制程序，對生產過程中的不合格原材料、中間產品和成品等進行及時有效的標識、記錄、隔離并開展評審。返工和降級使用應當符合相關法規(guī)規(guī)定以及顧客要求。
不合格品進行返工的，企業(yè)應當建立返工控制程序，包括作業(yè)指導書、重新檢驗和重新驗證要求等。應當對返工帶來的風險進行評估。
（七）共線生產
膠體金體外診斷試劑生產時與其他產品共用生產車間、生產線或者生產設備的，企業(yè)應當基于產品質量風險管理原則，建立相應管理制度，防止可能產生的原材料、中間產品或者成品混淆、交叉污染、工藝參數誤用等風險。當多種膠體金產品共同生產時，可采用不同顏色標識帶/標識牌/標識卡做物料區(qū)分，可采用帶有不同顏色或標識信息的手柄紙做產品區(qū)分；使用自動化設備時，應當增加CCD監(jiān)測等防止混淆的措施。
九、質量控制與產品放行
（一）質量控制總要求
企業(yè)應當建立質量控制程序，規(guī)定產品質量管理組織機構、檢驗人員、檢驗操作規(guī)程及取樣、檢驗設備、產品放行及留樣等要求，確保物料或者產品在放行前完成必要的檢驗，質量符合要求。
（二）檢驗人員
檢驗人員的健康、技術能力和數量應當與產品檢驗檢測工作相匹配。檢驗人員的健康評估，至少應包括視力要求。通過人工目測判讀結果的試劑盒檢驗人員，不應為色弱、色盲人員。檢驗人員的技術能力評估，至少應包括熟悉試劑盒檢驗方法原理，熟練掌握檢測操作技能，獨立執(zhí)行測試程序，還應具備識別檢測過程中可能出現的問題、分析并解決問題以及報告和結果分析的能力。
（三）檢驗操作規(guī)程
企業(yè)應當依據法規(guī)、產品技術要求，基于風險管理原則和產品質量保證能力等制定進貨檢驗規(guī)程、過程檢驗規(guī)程和成品檢驗規(guī)程等文件。檢驗規(guī)程應當確認試劑配套儀器型號及輔助設備(如孵育器、混勻器等)；人工目測判讀產品應避免主觀偏見；若產品配備經驗證過的結果判定工具，例如比色卡,則應按說明使用。
（四）檢驗方法
檢驗方法的制定應當與相應產品的性能指標相適應，必要時開展驗證或者確認。
對開展檢驗工作所需的標準品（參考品）應當根據其控制特點建立管理文件，確保滿足檢驗要求并滿足生物安全相關管理規(guī)定。
（五）檢驗樣品管理
企業(yè)應當建立檢驗樣品管理規(guī)程，根據產品特點規(guī)定取樣方法、樣本量、標識、儲存條件等要求，確保樣品在取樣、分發(fā)、接收、儲存、返回或者報廢過程中受控。檢驗樣品的抽樣應隨機，能充分代表批次的性能，包括不同生產方法（例如人工或機器組卡），不同生產場地等。
（六）檢驗活動與記錄
企業(yè)應當按照檢驗規(guī)程開展檢驗檢測活動。每批產品均應當有檢驗記錄，并滿足可追溯的要求。檢測過程記錄包括但不限于檢測時間、檢測人員、檢測地點、設備編號、儀器使用、溶液配制、檢測結果、參考品批號。
所有檢測過程中的記錄應作為檢測報告附件保存，禁止隨意剔除或挑選數據。
（七）環(huán)境監(jiān)測與控制
環(huán)境的溫度、濕度對該類產品檢測結果影響較大,實驗室需配備相應監(jiān)測設備,并嚴格依據產品說明書的要求控制檢測溫度、濕度。
（八）不合格處理
企業(yè)應當根據產品特點制定檢驗結果不合格調查處理規(guī)程。任何檢驗檢測不合格都必須按照規(guī)程進行調查處理，并保留記錄。檢測中遇到的上樣外溢、背景高、檢測線和質控線顯示不完整,液體移行中止等各種情況，應分析原因并記錄。
（九）放行要求
企業(yè)應當建立產品放行工作程序，明確產品放行條件、審核和批準要求等。
（十）產品留樣
企業(yè)應當根據產品和工藝特點制定留樣管理規(guī)程，按規(guī)定進行留樣并保持留樣觀察記錄。
（十一）委托檢驗
需要常規(guī)控制的進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗項目不得進行委托檢驗。對于檢驗條件和設備要求較高，確需委托檢驗的項目，可以委托具有資質的機構進行檢驗。
委托檢驗的，企業(yè)應當簽訂質量協議，明確規(guī)定雙方責任和委托檢驗要求。委托方應當對受托檢驗機構的檢驗能力開展評價，確保委托檢驗結果準確、可靠。
十、委托生產與外協加工
（一）委托生產膠體金產品的，委托方的質量管理體系應當覆蓋膠體金產品全生命周期。受托生產企業(yè)質量管理體系應當包括與受托生產活動相關的內容（包括生物活性物料管理、環(huán)境控制等）。委托雙方應當建立有效的溝通機制，確保雙方質量管理體系有效銜接與運行。
1.委托雙方應當簽訂質量協議，明確雙方在產品生產全過程中各自的權利、義務和責任，包括但不限于原材料管理、不同設備生產參數控制等。委托方不得通過協議轉移依法應當由其履行的義務和責任。受托生產企業(yè)不得將受托生產的產品再次委托生產。
2.委托生產前，委托方應當對受托方的膠體金產品生產能力、質量保證能力和風險管理能力進行現場評估，重點評估其金標制備、膜材處理、環(huán)境控制、檢驗等能力，確認其具有完成委托生產的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求；委托生產后，應當定期對受托方質量管理體系進行現場審核和評估，重點關注批間一致性、變更管理等。受托方應當接受委托方的審核和監(jiān)督，并及時采取措施落實整改要求。
3.委托方應當設置相適應的管理機構，配備足夠數量和能力的專職質量管理人員，以及熟悉膠體金產品特性、具有相應專業(yè)知識的技術人員，對委托生產活動進行有效的指導和監(jiān)督。受托方的管理者代表、生產管理負責人、質量管理負責人、生產放行審核人等關鍵崗位人員應當熟悉受托生產產品的生產和質量管理情況。
4.委托方應當與受托方共同策劃并完成膠體金產品生產轉換活動，確保產品技術要求、生產工藝（如膠體金溶液制備、標記工藝、包被工藝等）、原材料要求及說明書和標簽等能有效轉移到受托方。應當開展試生產及工藝驗證與確認活動，試生產應當包括所轉移的全部生產過程及質量控制過程。
5.委托方的設計變更（如工藝參數調整等）、采購（如原材料供方變更）變更等應當及時通知受托方，并監(jiān)督其變更執(zhí)行情況；應當確保能及時獲知受托方發(fā)生的可能影響產品質量的質量管理體系變更，并開展聯合評估。受托方應當落實委托方的變更要求，并結合生產質量管理情況向委托方反饋變更的需求。
6.委托方應當建立產品上市放行規(guī)程，明確放行標準、條件，對膠體金產品生產過程記錄、質量檢驗結果和受托生產企業(yè)生產放行文件進行審核，符合標準和條件的，經授權的放行人員簽字后方可上市。產品上市放行由注冊人自行完成，不得委托其他企業(yè)進行。
受托生產企業(yè)應當建立生產放行規(guī)程，明確生產放行的標準、條件，對膠體金制備、組裝、內包裝等生產全過程進行審核，對產品進行檢驗，確認符合標準、條件的，方可出廠。
7.受托方對于受托生產過程中出現可能影響產品質量的偏差、變更、異常情況（如金標聚集、層析不均、背景偏高、性能波動等）應當及時向委托方報告，保留處理記錄。
8.委托設計開發(fā)膠體金產品的，委托方應當對受托方研發(fā)與持續(xù)技術支持的能力進行評估；應當與受托方簽訂協議，明確委托設計開發(fā)活動的范圍、責任及設計開發(fā)文檔轉移的要求；應當對委托設計開發(fā)的過程和結果進行管理并承擔相應責任，確保設計開發(fā)過程滿足法規(guī)和協議要求。
（二）產品實現過程中涉及外協加工的（如灌裝、外包等），企業(yè)應當建立外協加工控制程序，對外協過程實施控制，并滿足相關法規(guī)要求。
外協加工方應按照供應商進行管理，并保持相關記錄。應對外協加工方的加工能力、質量保證能力、風險管理能力等進行評估，雙方應當簽訂外協加工質量協議，明確外協加工的內容、質量標準或者技術要求、驗收準則及雙方責任等，協議內容中應當明確相關工藝、驗證與確認、放行條件、變更及溝通機制等要求。
十一、銷售和售后服務
（一）產品銷售或投標前，企業(yè)應對與產品有關的要求（包括顧客、法規(guī)和附加的其他要求）進行評審，應保存評審記錄。與產品有關的要求應形成文件，如合同、標書、訂單或產品信息等。電話訂貨時，應保存包含產品要求的電話訂貨記錄。產品要求發(fā)生變更時，應進行再評審，保存評審記錄，將變更后的信息通知相關人員。
（三）企業(yè)應制定顧客投訴接收和處理程序文件。一般應包括以下內容：接收和處理的職責；評價并確定投訴的主要原因；采取糾正及糾正措施；識別、處置顧客返回的產品；轉入糾正措施路徑。企業(yè)應執(zhí)行顧客投訴接收和處理程序，保持顧客抱怨處理的記錄。
（四）企業(yè)應當要求其代理商或經銷商保存醫(yī)療器械分銷記錄以便追溯，并保存貨運包裝收件人的名字和地址的記錄。
十二、分析與改進
企業(yè)應當開展產品和質量管理體系監(jiān)測、分析和改進活動，確保產品質量安全有效、質量管理體系持續(xù)有效運行。
（一）企業(yè)應當建立產品質量投訴和顧客反饋處理程序，及不良事件監(jiān)測制度，明確相關部門的職責，對膠體金體外診斷試劑產品上市后出現的假陽性/假陰性、不層析、層析拖尾等影響判讀的情形，以及缺組分、漏液等投訴及不良事件及時調查、分析、評價并采取措施控制風險，及時發(fā)布風險信息，并保持相關記錄。當出現產品批量失效或其他重大質量問題，應按規(guī)定報告有關部門。
（二）企業(yè)應當按照相關法規(guī)要求建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度和程序文件，指定專門機構并配備專職人員負責管理（如制定醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測崗位說明書，組織機構圖，明確監(jiān)測部門及人員主要責任等）。企業(yè)應按照相關法規(guī)的規(guī)定，及時收集、調查、分析、評價和采取措施控制上市后的產品出現如假陽性、假陰性、檢測線不清晰、無顯示結果等醫(yī)療器械不良事件，向藥品監(jiān)督管理部門報告不良事件及產品風險控制等情況，并保存相關工作記錄和檔案。
（三）企業(yè)應當建立產品信息告知程序及召回管理制度，將與產品安全有關的變化信息通知相關企業(yè)、使用單位或者消費者，當出現質量缺陷時，應當采取暫停銷售、召回、銷毀等相應風險控制措施，并按規(guī)定報告有關部門。
（四）企業(yè)應通過內審、管理評審、糾正預防措施等，對企業(yè)質量體系運行情況進行監(jiān)測，及時發(fā)現問題并改進。應當建立數據分析程序，定期對與產品質量、不良事件、顧客反饋和質量管理體系運行有關的數據進行回顧分析，評價產品安全性和有效性，按要求形成風險評價報告，并將數據分析結果作為改進輸入的內容。
參考資料1：
既往對膠體金體外診斷試劑產品檢測監(jiān)管過程中發(fā)現問題及監(jiān)管工作提示
經對既往在膠體金體外診斷試劑產品抽驗工作和日常監(jiān)管工作的梳理，對免疫層析類產品容易出現的問題及監(jiān)管工作做出以下提示。
一、試條寬度未按照技術要求達到相應寬度。膜條越寬成本越高。
二、液體移行速度，過慢、過快或者爬板中止，爬行速度不符合要求。原因可以考慮控流的粘貼膠紙貼合不合適或試條外殼壓得過緊，甚至可能出現不爬。
三、檢出限、陽性符合率和陰性符合率不符合要求。原因有多方面，需要具體分析。通常在原材料，生產工藝不改變的情況下，不容易出現問題。但是原材料本身的質量會影響產品質量，比如抗體的濃度和純度；膠體金顆粒制備過程中受操作環(huán)境和容器具潔凈度的影響較大，容易出現金顆粒聚集情況造成假陽性等。在關注產品質量的同時也要關注企業(yè)參考品本身的質量。
四、包裝標識信息未按規(guī)定正確標識。
五、液體試劑裝量不夠。有可能是出現漏液或者密封不嚴。
六、檢測過程中發(fā)現的其他質量問題。
此外，在檢測過程中還發(fā)現以下問題，這些問題反映著企業(yè)生產工藝的不穩(wěn)定，有些問題甚至影響產品正常使用：
1.質控C線未顯示，可考慮流速過快，未充分反應，包被的C線中特異性成分不足。對此，企業(yè)要包被足量的特異性成分，包被后要徹底干燥。
2.有產品加樣孔不齊整，有綠色或藍色膜/膠露出加樣孔或NC膜處。如圖1、圖2中產品的試條，吸樣區(qū)、硝酸纖維素膜區(qū)、吸水紙區(qū)等各部位長度不一，并且樣本反應后，對照線顏色深淺不一致（如圖3）；有產品試紙條的寬度不一致，肉眼可看出有的試紙條寬，有的試紙條窄。窄試紙條寬度甚至在技術要求規(guī)定的邊緣值附近（如圖3）；產品外殼未壓好，殼內試紙條明顯歪斜（如圖4）。
圖1 綠色膜露出圖
圖2藍色膜露出NC膜區(qū)
圖3試條各部位長度不一及對照線顏色不均
圖4 試條裝卡歪斜
原因分析：出現綠色或藍色膜/膠露出、試紙條各部位長度不一的現象，說明企業(yè)生產工藝不穩(wěn)定；對照線顏色不均與檢測線和對照線包被捕獲抗體的量、結合抗體的特性不均有關，也與膠體金制備工藝有關。
在對相關生產企業(yè)的監(jiān)管工作中，要關注企業(yè)是否存在上述相關問題，督促企業(yè)做好產品質量控制。
參考資料2：
膠體金體外診斷試生產環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查關注要點
開展對膠體金體外診斷試劑生產環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查時，結合產品特點，可重點關注以下內容：
一、企業(yè)應當根據生產產品的種類，設計足夠的與生產能力相匹配包被、干燥、內包、外包等生產區(qū)域。同一區(qū)域內有多條生產線的，應有明確的物理隔離或其他防混淆措施。
二、企業(yè)主要原材料（如抗體、硝酸纖維素膜等）的廠家、貨號等要與注冊的技術要求一致，重點檢查企業(yè)對重要指標的自檢報告或供貨方的檢驗報告是否符合要求。
三、檢查企業(yè)質量控制情況，企業(yè)規(guī)定的抽樣頻次和抽樣量應與產量匹配，特別是對企業(yè)擴大產能后，可通過等比例增加抽樣頻次，加大抽樣量等方式加強質量控制。
四、關注包裝上印制的信息是否與獲批產品一致，包括但不限于產品名稱，注冊證號，生產地址、產品組成、使用方法等。委托生產的還應該按法規(guī)要求增加受托生產企業(yè)相關信息。
五、關注參考品的使用情況。如企業(yè)開展大規(guī)模生產，會使用大量的企業(yè)參考品，企業(yè)參考品的組成和來源要與獲批的產品技術要求一致。要重點關注參考品的生物風險，如使用的參考品是臨床樣本或者滅活的臨床樣本，要根據相關實驗室規(guī)定做好防護，實驗廢物要按照相關規(guī)定處理。
六、對存在委托生產的企業(yè)，要關注注冊人對受托方的質量管理情況。對部分生產工序委托其他企業(yè)外協加工的生產企業(yè)，要督促委托方對受托生產活動加強管理，按照外協加工實際，細化落實生產質量管理體系中對外協加工的要求，制定與受托方在物料交接，工藝要求，人員管理，場地要求，質量控制等方面相關規(guī)定，并在相關合同中予以明確。要關注受托方與委托方在原材料、中間品、半成品的運輸（包被好的大板要密封、干燥）、生產過程中用的儀器設備驗證、生產環(huán)境應當符合委托方的體系要求。
七、產品的生產批號管理制度要根據生產場地變化、產品生產情況和產品質量安全風險等因素及時調整，做到對每個生產環(huán)境和地址等關鍵要素均可實現追溯，外協加工的還要能夠追溯到每個受托方。
八、企業(yè)擴大產能，增加生產場地時，如涉及《醫(yī)療器械生產許可證》變更的要督促企業(yè)按法規(guī)要求及時辦理相關變更；如涉及原材料供應商、生產工藝、主要設備等重大變化的企業(yè)，要督促相關企業(yè)按要求報告并做好評估有關驗證工作，同時及時更新相應的生產質量管理體系文件。
九、對短時間擴大生產規(guī)模的企業(yè)，應當督促企業(yè)加強對人員的管理，避免人員過度聚集，加強相關人員的健康管理，以及衛(wèi)生和業(yè)務知識的培訓，同時留存相關培訓記錄。
十、應當督促企業(yè)加強安全生產管理，加大對危險品管理，尤其是人員密集的工序要加大管理力度。
十一、重點關注企業(yè)不良事件和客戶反饋監(jiān)測和管理，督促企業(yè)嚴格按照相關規(guī)定及時報告并妥善處置。
來源：北京藥監(jiān)局
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