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摘 要： 建立高效液相色譜一測多評法同時測定紅曲中洛伐他汀酸、洛伐他汀和去羥基洛伐他汀的含量。采用Zafex Supfex JX-C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈-甲醇-0.1%磷酸溶液為流動相進行梯度洗脫，流量為1.0 mL/min，柱溫為20 ℃，檢測波長為238 nm。3種他汀類成分的質(zhì)量濃度在各自范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均為0.999 9。洛伐他汀、洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀測定結(jié)果的相對標準偏差為1.97%～2.81%（n=6），平均回收率為101.58%～106.36%。以洛伐他汀為內(nèi)參物，分別計算洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀的相對校正因子為0.622 9和1.147 9。分別采用外標法與一測多評法測定23批樣品，3種成分的測定結(jié)果無顯著性差異（p＞0.05）。該方法可用于同時測定紅曲中3種他汀類成分，為科學(xué)控制紅曲質(zhì)量提供方法學(xué)參考。

 

關(guān)鍵詞： 紅曲； 一測多評法； 洛伐他汀； 洛伐他汀酸； 去羥基洛伐他?。?nbsp;含量測定

 

紅曲為曲霉科真菌紫色紅曲霉寄生在禾本科植物稻的種仁上形成的紅色米，是我國傳統(tǒng)的具有活血化瘀、健脾消食等功效的藥食兩用常用中藥[1]。1979年，日本學(xué)者遠章藤首次從紅曲霉次級代謝產(chǎn)物中分離得到洛伐他汀 [2]，其通過抑制HMG-CoA還原酶活性有效調(diào)控膽固醇合成發(fā)揮降脂作用。紅曲現(xiàn)已成為降血脂類藥物（如血脂康、脂必妥等）和保健品的核心原料，研究證實其兼具調(diào)節(jié)血脂與保護血管內(nèi)皮功能的作用[3?5]，在防治動脈硬化、冠心病等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，紅曲產(chǎn)品的質(zhì)量一致性及穩(wěn)定性問題日益凸顯，成為制約其應(yīng)用發(fā)展的關(guān)鍵因素。有研究表明，市售的紅曲類產(chǎn)品中洛伐他汀含量波動范圍較大，含有600 mg紅曲的膳食補充劑中洛伐他汀含量相差高達40倍（0.03 mg～2.18 mg）[6]，導(dǎo)致其療效、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性難以得到保障，美國FDA建議消費者慎用紅曲產(chǎn)品[7]。

 

《中華人民共和國藥典》2020版中僅收載了用于血脂康片和膠囊的紅曲原料標準，未單獨收載紅曲藥材和飲片標準[8]。盡管浙江、江蘇、四川等地方炮制規(guī)范均對紅曲進行了質(zhì)量控制，但缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量標準，導(dǎo)致市場上的紅曲及其產(chǎn)品中洛伐他?。╩onacolin K，MK）含量差異較大[9]?，F(xiàn)行紅曲質(zhì)量評價方法主要存在以下的問題：（1）不同法定質(zhì)量標準中評價指標和限度各不相同。例如2015年版四川省炮制規(guī)范僅規(guī)定了MK的含量應(yīng)不低于0.4 mg/g [10]，而浙江省 [11]、江蘇省 [12]、山東省 [13]和河南省[14]的炮制規(guī)范則規(guī)定了MK與開環(huán)洛伐他汀總量應(yīng)不低于0.30%，其中浙江省、江蘇省和河南省的標準還對洛伐他汀與開環(huán)洛伐他汀含量的比值進行了規(guī)定；（2）質(zhì)量評價指標單一，僅以洛伐他汀或者洛伐他汀和開環(huán)洛伐他汀總量作為指標成分，未對其它他汀類成分含量進行控制。

 

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)市售不同批次紅曲飲片中MK和洛伐他汀酸含量差異較大。以質(zhì)量差異成分為質(zhì)控指標，建立紅曲中多指標含量測定方法，對于科學(xué)評價紅曲的質(zhì)量具有重要的實際應(yīng)用價值。然而，多指標含量測定方法需要較多的標準物質(zhì)，而標準物質(zhì)價格較高，顯著增加了藥品生產(chǎn)企業(yè)和檢驗機構(gòu)的檢驗成本。一測多評法（QAMS）可以解決這個問題，現(xiàn)已成功應(yīng)用于多種中藥飲片及成方制劑的質(zhì)量評價[15?16]。已有研究報道采用QAMS法測定紅曲產(chǎn)品中MK和洛伐他汀酸的含量[17?18]，但未對去羥基洛伐他汀的含量進行控制。去羥基洛伐他汀與MK結(jié)構(gòu)類似，僅比MK少了一個羥基。MK可競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶-羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，從而減少膽固醇合成[19]。洛伐他汀酸是MK經(jīng)羥基酯酶水解成的開環(huán)結(jié)構(gòu)，其活性約是內(nèi)酯閉環(huán)結(jié)構(gòu)MK的2 倍[20]。3種他汀成分化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。筆者以紅曲為試驗材料，以MK為內(nèi)參物，建立一測多評法同時測定紅曲中MK、洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀3種他汀類成分的含量。該方法準確、簡便、成本低，為科學(xué)評價紅曲的質(zhì)量提供新思路和方法學(xué)參考。

圖1   3種他汀成分化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Fig. 1   The chemical structures of three statin components

 

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

高效液相色譜儀：（1）1260 Infinity Ⅱ型，美國安捷倫科技有限公司；(2)Thermo U3000 RSLC型，美國賽默飛世爾科技有限公司。

電子天平：XPE-205型，感量為0.01 mg，瑞士梅特勒-托利多有限公司。

超純水系統(tǒng)：Milli-Q Advantage A型，美國密理博公司。

超聲波清洗儀：Elmasonic P型，德國艾爾瑪公司。

洛伐他汀對照品：純度（質(zhì)量分數(shù)）為99.6%，批號為100600-202006，中國食品藥品檢定研究院。

洛伐他汀酸鈉鹽對照品：純度（質(zhì)量分數(shù)）為90.0%，批號為J28HS188558，上海源葉生物科技有限公司。

去羥基洛伐他汀對照品：純度（質(zhì)量分數(shù)）為98.0%，批號為WP24022008，四川省維克奇生物科技有限公司。

乙腈、甲醇：均為色譜純，德國默克公司。

乙醇、磷酸：均為分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司。

紅曲樣品：共23批紅曲飲片，詳細信息見表1。

表1   23批紅曲飲片詳細信息

Tab. 1   Sample information table

 

實驗用水為超純水。

1.2 色譜條件

色譜柱：Zafex Supfex JX-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm，天津萬象恒遠科技有限公司）；檢測波長：238 nm；柱溫：20 ℃；進樣體積：10 μL；流動相：A相為0.1%（體積分數(shù)）磷酸溶液，B相為乙腈，C相為甲醇；流量：1 mL/min；洗脫方式：梯度洗脫，洗脫程序見表2。

表2   梯度洗脫程序

Tab. 2   Gradient elution program

 

1.3 溶液制備

對照品儲備溶液：分別精密稱取洛伐他汀酸、MK、去羥基洛伐他汀對照品適量，置于不同容量瓶中，加入50%（體積分數(shù)）乙醇溶液溶解稀釋，配制成3種成分的質(zhì)量濃度分別為187.49、2 079.45、913.36 µg/mL的對照品儲備溶液。

混合對照品溶液：分別精密量取洛伐他汀酸、MK、去羥基洛伐他汀對照品儲備溶液10、1、1 mL，置于同一50 mL容量瓶中，加入50%（體積分數(shù)）乙醇溶液稀釋至標線，搖勻，即得3組分質(zhì)量濃度分別為37.50、41.59、18.27 μg/mL混合對照品溶液。

混合加標對照品溶液：分別精密量取MK對照品儲備溶液 2 mL 和去羥基洛伐他汀對照品儲備溶液2 mL，置于同一20 mL容量瓶中，加入50%（體積分數(shù)）乙醇溶液稀釋至標線，搖勻，即得質(zhì)量濃度分別為207.95、91.34 μg/mL混合加標對照品溶液。

樣品溶液：取紅曲樣品適量，粉碎，過孔徑為（355±13） μm的3#篩，取約0.4 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入50%乙醇溶液25 mL，密塞，搖勻，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率250 W，頻率40 kHZ）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用50%乙醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

加標樣品溶液：取已知含量的紅曲粉末（編號為S17）約0.15 g，精密稱定，分別精密加入洛伐他汀酸對照品儲備溶液2 mL、混合加標對照品溶液2 mL，按樣品溶液制備方法制備。

1.4 實驗方法

取混合對照品溶液和樣品溶液，按照1.2色譜條件分別進樣，計算色譜峰面積。采用外標法計算樣品中洛伐他汀酸、MK和去羥基洛伐他汀的含量。QAMS計算以樣品溶液中MK的含量為內(nèi)參物，根據(jù)公式（1）分別計算樣品溶液中洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀的質(zhì)量分數(shù):

式中:wi——樣品溶液中洛伐他汀酸或去羥基洛伐他汀的質(zhì)量分數(shù),%；Ai——樣品溶液中洛伐他汀酸或去羥基洛伐他汀的色譜峰面積；AS——樣品溶液中MK的色譜峰面積；w——外標法測得的樣品溶液中洛伐他汀的質(zhì)量分數(shù)，%；fi/s——校正因子，洛伐他汀酸的fi/s值為0.622 9，去羥基洛伐他汀的fi/s值為1.147 9。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 專屬性試驗

取混合對照品溶液、樣品溶液和加標樣品溶液，在1.2儀器工作條件下分別測定，色譜圖如圖2所示。結(jié)果表明樣品溶液和加標樣品溶液與混合對照溶液相應(yīng)的保留時間出現(xiàn)相同的色譜峰，并且3個色譜峰分離度良好，雜質(zhì)無干擾，表明該方法專屬性良好。

圖2   混合對照品溶液、樣品溶液和加標樣品溶液色譜圖

Fig. 2   Chromatograms of mixed reference substance solution，sample solution and spiked sample solution

1—洛伐他汀酸； 2—洛伐他汀； 3—去羥基洛伐他汀

2.2 色譜柱的選擇

針對3個目標成分的化學(xué)性質(zhì)，分別考察了Zafex Supfex JX-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）、Cosmosil 5 C18-MS-II（250 mm×4.6 mm，5 μm） 、Phenomenex luna C18（250 mm×4.6 mm，5 μm） 3個品牌色譜柱對分離度的影響。結(jié)果顯示，3根色譜柱分離度均較好，該方法具有較好的色譜柱耐用性。綜合考慮，選擇Zafex Supfex JX-C18柱進行方法學(xué)驗證。

2.3 流動相的選擇

分別考察了以甲醇-水、乙腈-水、甲醇-0.1%磷酸溶液、乙腈-0.1%磷酸溶液、乙腈-0.05%磷酸溶液和乙腈-甲醇-0.1%磷酸溶液為流動相時對3個成分分離度的影響。結(jié)果表明，采用乙腈-甲醇-0.1%磷酸溶液為流動相時，3種他汀類成分分離度好，雜質(zhì)無干擾，而以其余溶劑為流動相時洛伐他汀有雜質(zhì)干擾，調(diào)整流動相比例仍無改善，故選擇乙腈-甲醇-0.1%磷酸溶液為流動相。

2.4 檢測波長的選擇

取混合對照品溶液在200～400 nm范圍內(nèi)進行光譜掃描。結(jié)果表明，3種目標物均在238 nm處有最大吸收，故選擇檢測波長為238 nm。

2.5 線性方程與檢出限

按照1.2色譜條件，精密吸取混合對照品溶液分別進樣1、2、4、8、10、15、20、25、30 μL，記錄色譜峰面積。以色譜峰面積（y）為縱坐標、目標組分的質(zhì)量濃度（x）為橫坐標，計算線性方程和相關(guān)系數(shù)。取混合對照品溶液適量，加50%乙醇稀釋至適量，在1.2儀器工作條件下測定，以信噪比為3時對應(yīng)的質(zhì)量分數(shù)計算方法檢出限，以信噪比為10時對應(yīng)的質(zhì)量分數(shù)計算方法定量限。3種成分質(zhì)量濃度的線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限及定量限見表3。由表3可知，3種成分的質(zhì)量濃度在各自范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均為0.999 9，檢出限為0.000 8～0.003 µg/kg，定量限為0.003～0.008 µg/kg。

表3   3種成分質(zhì)量濃度的線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限及定量限

Tab. 3   Results of linear relationships, detection limits, and quantification limits for the three components

 

2.6 精密度試驗

取紅曲樣品（編號為S17），各6份，精密稱定，按照1.3方法制備樣品溶液，在1.2儀器工作條件下測定，結(jié)果見表4。由表4可知，洛伐他汀酸、MK和去羥基洛伐他汀質(zhì)量分數(shù)的相對標準偏差（RSD）均小于3.0%，表明方法精密度良好。

表4   精密度試驗結(jié)果

Tab. 4   Results of precision test

 

2.7 穩(wěn)定性試驗

精密吸取同一份紅曲樣品溶液（編號為S17），在1.2儀器工作條件下，分別在樣品溶液制備后第0、4、8、12、42、48、64 h 進樣測定，結(jié)果見表5。由表5可知，3種成分色譜峰面積的RSD均小于3%，表明樣品溶液在64 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

表5   穩(wěn)定性試驗結(jié)果

Tab. 5   Results of stability test

 

2.8 樣品加標回收試驗

取已知含量的紅曲樣品溶液（編號為S17），精密稱取6份，每份約0.2 g，分別加入洛伐他汀酸儲備液2 mL、混合加標對照品溶液2 mL，按樣品溶液制備方法制備，在1.2儀器工作條件下測定，結(jié)果見表6。由表6可知，洛伐他汀酸、MK和去羥基洛伐他汀的平均回收率分別為101.58%、106.38%和104.69%，表明該方法準確度較好。

表6   樣品加標回收試驗結(jié)果

Tab. 6   Results of sample spiked recovery test

 

2.9 一測多評法的建立

2.9.1 內(nèi)參化合物的選擇

洛伐他汀酸、MK和去羥基洛伐他汀3種成分具有類似的母核結(jié)構(gòu)和紫外吸收圖譜，均適用于 QAMS 方法的開發(fā)。鑒于MK在色譜圖中保留時間適中、分離度好，且在樣品中含量較高，同時其對照品易獲得、成本低、穩(wěn)定性好，因此選擇MK作為內(nèi)參化合物。

2.9.2 相對校正因子的計算

取混合對照品溶液，分別進樣0.5、1、5、10、15、20、30、40 µL，注入液相色譜儀，在1.2儀器工作條件下測定，記錄色譜峰面積。以MK為參照物，分別采用多點校正法計算各濃度下洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀相對校正因子，結(jié)果見表7。結(jié)果顯示洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀相對校正因子分別為0.622 9和1.147 9，測定結(jié)果的RSD分別為0.46%和0.39%。

表7   校正因子計算結(jié)果

Tab. 7   Results of correction factor calculation

 

2.9.3 柱溫對校正因子的影響

取混合對照品溶液，采用賽默飛U3000液相色譜儀在Zafex Supfex JX-C18色譜柱上考察不同柱溫（20、25、30、35 ℃）對各成分fi/s的影響，結(jié)果見表8。由表8可知，兩個他汀類成分fi/s的RSD均小于2.0%，表明不同柱溫對成分的fi/s無顯著影響。

表8   不同柱溫時的相對校正因子

Tab. 8   Relative correction factors at different column temperatures

 

2.9.4 色譜峰定位

色譜峰定位的準確性是QAMS法應(yīng)用的關(guān)鍵前提。取混合對照品溶液，在1.2儀器工作條件下測定，以MK為參照，分別計算洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀在不同色譜柱、不同儀器上的相對保留時間（ri/s），結(jié)果見表9。

表9   不同儀器和色譜柱的相對保留時間

Tab. 9   Relative retention times of different instruments and chromatographic columns

 

經(jīng)計算得洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀相對保留時間的RSD分別為0.79%和1.32%，表明采用待測成分的相對保留時間作為各組分定位科學(xué)可行。

2.10 外標法和一測多評法結(jié)果對比

采用建立的QAMS法測定5家企業(yè)共23批次紅曲中MK、洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀的含量，并與外標法（ESM）測定結(jié)果進行比較，外標法和QAMS含量測定值經(jīng)t檢驗比較差異，結(jié)果見表10。由表10可知，洛伐他汀酸和去羥基洛伐他汀p值分別為0.996 0和0.876 2，兩種方法的測定結(jié)果無顯著性差異，表明所建立的 QAMS 法結(jié)果準確，可以替代 ESM 法用于紅曲中 3種成分的測定。

 

3 結(jié)語

建立了高效液相色譜一測多評法測定紅曲中洛伐他汀酸、洛伐他汀和去羥基洛伐他汀。以價廉易得、含量適中的洛伐他汀為內(nèi)參物建立QAMS法，顯著降低對照品成本，且測定結(jié)果與傳統(tǒng)的ESM法無顯著差異。該方法準確、簡便、重現(xiàn)性好，為紅曲中3種他汀類成分的質(zhì)控提供新思路和方法學(xué)參考。基于23批樣品測定結(jié)果，不同企業(yè)紅曲的3種他汀類成分含量存在顯著差異，推測其質(zhì)量差異與發(fā)酵工藝的不同有關(guān)，需規(guī)范生產(chǎn)流程以保障穩(wěn)定性。然而，該方法僅驗證了QAMS法在紅曲飲片中的適用性，后續(xù)將重點考察該方法在紅曲制劑（如血脂康膠囊/片劑）中的適用性，以拓展其應(yīng)用范圍。

 

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