近日，器審中心發(fā)布《體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)路徑?jīng)Q策技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，全文如下：
體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)路徑決策技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人為體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)的資料準(zhǔn)備，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)體外膜肺氧合系統(tǒng)是否需考慮開展臨床試驗(yàn)的決策建議，并給出具體情形臨床評(píng)價(jià)要求舉例，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
根據(jù)產(chǎn)品功能和預(yù)期用途，體外膜氧合醫(yī)療器械主要由體外膜氧合設(shè)備和體外膜氧合器具等組成，體外膜氧合設(shè)備一般由控制臺(tái)（電源、控制面板、電池組）、泵驅(qū)動(dòng)器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路、其他血管通路（如動(dòng)靜脈插管、一次性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過(guò)濾器等）等組成。
本指導(dǎo)原則適用于對(duì)用于支持成人患者6小時(shí)以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，是否需要開展臨床試驗(yàn)的判定，適用于靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-veno ECMO，VV-ECMO），靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）模式。
本文件不適用于VV-ECMO和VA-ECMO模式以外的ECMO系統(tǒng)；亦不適用于臨床定位不同的產(chǎn)品如二氧化碳去除裝置或包含人工智能輔助決策功能的ECMO系統(tǒng)等。
二、總體原則
在體外膜肺氧合系統(tǒng)設(shè)計(jì)開發(fā)過(guò)程中，可采取多種方法實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)確認(rèn)，包括臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等。申請(qǐng)人可參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件。通常情況下，產(chǎn)品的更新迭代或設(shè)計(jì)變更時(shí)，申請(qǐng)人可通過(guò)同品種比對(duì)和/或臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)，在開展了與已上市產(chǎn)品全面對(duì)比，進(jìn)行了臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，若存在非臨床不能充分證明安全有效性的情形，還需提供一定樣本量的、在境內(nèi)或境外合法開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品安全性、有效性證據(jù)。
三、決策是否需要開展臨床試驗(yàn)考慮因素
（一）體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于臨床使用具有高風(fēng)險(xiǎn)的第三類醫(yī)療器械，產(chǎn)品的更新迭代或設(shè)計(jì)變更需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，一般通過(guò)同品種比對(duì)和/或臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)，在迭代或變更存在可能影響患者氧合效果或溶血/凝血情況或血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等對(duì)患者生命維持效果產(chǎn)生影響的較大差異時(shí)，且非臨床評(píng)價(jià)資料不足以證明產(chǎn)品安全有效時(shí)，需考慮開展臨床試驗(yàn)，例如如下情況：
1. ECMO設(shè)備新增配用氧合器的情形，包括新增配用未上市氧合器或已上市但未允許與之配用的氧合器；或體外膜氧合器具新增配用的ECMO設(shè)備，包括新增配用未上市ECMO設(shè)備或已上市但未允許與之配用的ECMO設(shè)備。
2.申報(bào)產(chǎn)品適用范圍中增加應(yīng)用模式，如在已批準(zhǔn)用于VV-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VA-ECMO模式。
3.體外膜氧合器具中新增/更換氧合器材料.，其氧合器纖維膜材料為目前境內(nèi)無(wú)已上市相同氧合器纖維膜材料。
4.申報(bào)產(chǎn)品新增/更換與血液直接接觸、且在境內(nèi)無(wú)同類已上市的功能性涂層，如纖維膜涂層。
5.體外膜氧合器具中或ECMO設(shè)備配用氧合器具中，氧合器的纖維膜采用新的編織方法等工藝或新的材料牌號(hào)、供應(yīng)商，且與同品種相比主要技術(shù)參數(shù)（如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）存在差異，非臨床資料不足以證明產(chǎn)品安全有效的情形。
6.ECMO設(shè)備新增全新的臨床功能（軟件功能），且臨床功能（軟件功能）會(huì)影響患者氧合效果或溶血/凝血情況或血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等，進(jìn)而對(duì)患者生命維持效果產(chǎn)生影響的情形。
（二）當(dāng)ECMO系統(tǒng)相較于前代產(chǎn)品，僅存在較小差異，且差異可通過(guò)非臨床驗(yàn)證資料及現(xiàn)有合法臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)安全有效性時(shí)，可考慮不再開展新的臨床試驗(yàn)：
1. 可通過(guò)非臨床研究數(shù)據(jù)充分證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效性的情形，例如：（1）在已獲證的體外膜氧合器具中增加氧合器規(guī)格、泵頭規(guī)格，新增規(guī)格在原有規(guī)格范圍內(nèi)（如尺寸等），體外膜氧合器具的工作原理、原材料、結(jié)構(gòu)組成、理化特征、適用人群、應(yīng)用場(chǎng)景、使用方法等均未發(fā)生變化，僅存在規(guī)格差異，且已有相同規(guī)格的同類產(chǎn)品已上市；（2）ECMO設(shè)備的控制、監(jiān)測(cè)、報(bào)警功能的迭代/變更，且迭代/變更部分在已上市其他同類產(chǎn)品中有過(guò)批準(zhǔn)，且不改變適用范圍（含適用人群）和應(yīng)用場(chǎng)景、使用方法的情況；（3）申請(qǐng)人擬申報(bào)或增加體外循環(huán)管路、泵頭、其他血管通路（如動(dòng)靜脈插管、一次性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過(guò)濾器等），且非臨床測(cè)試（包括臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)）顯示，血流動(dòng)力學(xué)性能，血細(xì)胞破壞，氧合性能無(wú)明顯改變的情況；（4）在前代產(chǎn)品的基礎(chǔ)上對(duì)體外循環(huán)管路進(jìn)行改進(jìn)，如增加已上市的表面涂層、改進(jìn)涂層用量，且非臨床測(cè)試（包括臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)）顯示，血流動(dòng)力學(xué)性能，血細(xì)胞破壞，氧合性能無(wú)明顯改變的情況；（5）申請(qǐng)人已取得體外膜氧合器具的注冊(cè)證，氧合器本身即配用ECMO主機(jī)情況不發(fā)生變化，僅延長(zhǎng)氧合器宣稱的最長(zhǎng)使用時(shí)間。
2. 申報(bào)產(chǎn)品（包括國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品或進(jìn)口產(chǎn)品）已在境外上市，申請(qǐng)人可提供符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提供申報(bào)產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或高質(zhì)量的登記數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)（如ELSO登記數(shù)據(jù)庫(kù)），并足以證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效性的情況。
注：前代產(chǎn)品是指與申報(bào)產(chǎn)品屬于同一注冊(cè)申請(qǐng)人、具有相同適用范圍且技術(shù)特征和生物學(xué)特性相似的產(chǎn)品，申報(bào)產(chǎn)品與前代產(chǎn)品為迭代關(guān)系。
四、臨床評(píng)價(jià)具體要求舉例
（一）需要開展臨床試驗(yàn)的情況
1.體外膜氧合器具中新增/更換境內(nèi)無(wú)相同已上市材料的氧合器材料，或新增/更換與血液直接接觸、且在境內(nèi)無(wú)同類已上市的功能性涂層，或氧合器的纖維膜采用全新的編織方法等工藝，且與同品種相比主要技術(shù)參數(shù)（如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）有較大差異的情形，一般建議參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，開展完整的臨床評(píng)價(jià)過(guò)程，即申請(qǐng)人與已上市產(chǎn)品全面對(duì)比，分析差異部分對(duì)產(chǎn)品技術(shù)參數(shù)（如流量、氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）的影響，提交相應(yīng)的非臨床驗(yàn)證資料（如關(guān)鍵工藝驗(yàn)證、性能測(cè)試、風(fēng)險(xiǎn)分析等），在進(jìn)行臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，還需提供一定樣本量的、在境內(nèi)或境外合法開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如適用范圍包括VA-ECMO模式和VV-ECMO模式的產(chǎn)品，建議臨床試驗(yàn)樣本量不低于30例，包括VA-ECMO模式不低于20例，VV-ECMO模式不低于10例。
2. ECMO設(shè)備新增配用未上市氧合器，或配用氧合器新增/更換境內(nèi)無(wú)相同已上市材料的氧合器材料，或氧合器的纖維膜采用全新的編織方法等工藝等情形，一般建議參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》與氧合器一并開展臨床試驗(yàn)，并且還需提供新配用組合的臺(tái)架測(cè)試、動(dòng)物試驗(yàn)。
3. ECMO設(shè)備/氧合器新增配用已上市但未允許與之配用的氧合器/ECMO設(shè)備的情形，在臨床評(píng)價(jià)中需提供新配用組合的臺(tái)架測(cè)試、動(dòng)物試驗(yàn)，以及可涵蓋新組合方式的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，每種組合的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不宜低于3例（VA-ECMO模式、VV-ECMO模式2:1）。
4.申報(bào)產(chǎn)品適用范圍中增加應(yīng)用模式，如在已批準(zhǔn)用于VV-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VA-ECMO模式，對(duì)于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于20例；對(duì)于ECMO設(shè)備，提供與配用氧合器應(yīng)用于VA-ECMO模式的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于16例，每種組合不低于2例。在已批準(zhǔn)用VA-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VV-ECMO模式，對(duì)于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于10例；對(duì)于ECMO設(shè)備，提供與配用氧合器應(yīng)用于VA-ECMO模式的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于8例。
（二）可通過(guò)同品種比對(duì)開展臨床評(píng)價(jià)的情況
1.體外膜氧合器具擬變更增加氧合器規(guī)格、泵頭規(guī)格，新增規(guī)格在原有規(guī)格范圍內(nèi)（如尺寸等），體外膜氧合器具的工作原理、原材料、結(jié)構(gòu)組成、理化特征等均未發(fā)生變化，僅存在規(guī)格差異，且已有相同規(guī)格的同類產(chǎn)品已上市?？赏ㄟ^(guò)同品種比對(duì)開展臨床評(píng)價(jià)。臨床評(píng)價(jià)部分重點(diǎn)關(guān)注與同品種產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)的差異是否對(duì)ECMO系統(tǒng)的性能產(chǎn)生影響，可通過(guò)臺(tái)架的實(shí)測(cè)對(duì)比試驗(yàn)等予以確認(rèn)，例如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等。
2. ECMO設(shè)備主要功能是提供循環(huán)動(dòng)力的控制與監(jiān)測(cè)報(bào)警功能的性能參數(shù)變更，一般可通過(guò)選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對(duì)比開展臨床評(píng)價(jià)?？刂乒δ艿男阅軈?shù)的變更，需關(guān)注與同品種產(chǎn)品的差異部分的設(shè)置范圍、步進(jìn)、誤差、默認(rèn)值設(shè)定依據(jù)能否滿足臨床需求，以及通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)和/或動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)對(duì)于ECMO系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、血細(xì)胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等的影響；其中，流速、流量、泵壓差、泵溫升等參數(shù)的顯著提升一般建議開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與報(bào)警參數(shù)的變更，需關(guān)注監(jiān)測(cè)范圍，報(bào)警設(shè)置的范圍、默認(rèn)值、報(bào)警類型（如視覺(jué)報(bào)警、聽(tīng)覺(jué)報(bào)警）等是否滿足臨床需求，并確認(rèn)監(jiān)測(cè)精度、報(bào)警靈敏度（如適用），通?？赏ㄟ^(guò)臺(tái)架測(cè)試予以確認(rèn)。
3. 申請(qǐng)人擬變更增加體外循環(huán)管路、泵頭、其他血管通路（如動(dòng)靜脈插管、一次性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過(guò)濾器等），可通過(guò)選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對(duì)比開展臨床評(píng)價(jià)。需重點(diǎn)關(guān)注與同品種的差異部分對(duì)于ECMO系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、血細(xì)胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等性能的影響，可通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)和/或動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)；其中泵頭的外形、表面材質(zhì)、轉(zhuǎn)速、泵內(nèi)血液通路等的變化，一般建議開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，相應(yīng)測(cè)試報(bào)告應(yīng)考慮所有組合情況的典型性。
4. 申請(qǐng)人已取得體外膜氧合器具的注冊(cè)證，在前代產(chǎn)品的基礎(chǔ)上對(duì)體外循環(huán)管路進(jìn)行改進(jìn)，如增加表面涂層、改進(jìn)涂層用量，可通過(guò)選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對(duì)比開展臨床評(píng)價(jià)。重點(diǎn)關(guān)注涂層性能（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性）血細(xì)胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等的影響，可通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)和/或動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行模擬確認(rèn)；其中增加新的涂層材料，一般建議開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。
5. 申請(qǐng)人已取得體外膜氧合器具的注冊(cè)證，氧合器本身即配用ECMO主機(jī)情況不發(fā)生變化，僅變更（延長(zhǎng)）氧合器宣稱的最長(zhǎng)使用時(shí)間（如最長(zhǎng)可提供7天的體外循環(huán)支持變更為最長(zhǎng)可提供14天的體外循環(huán)支持），可通過(guò)選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對(duì)比開展臨床評(píng)價(jià)。一般需通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)（大型動(dòng)物，如成年綿羊）進(jìn)行確認(rèn)。動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《體外膜肺氧合（ECMO）設(shè)備注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》開展完整的動(dòng)物試驗(yàn)研究，其觀察時(shí)間建議至少達(dá)到宣稱的最長(zhǎng)體外循環(huán)支持時(shí)間的2倍。
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