引言
目前醫(yī)療實(shí)踐中使用的含碘 X 射線造影劑（XCA）存在顯著安全隱患。5-8% 的患者使用水溶性 XCA 后出現(xiàn)副作用，0.1% 發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，致死率約為 1:40000 至 1:10000（表 1）。腎臟并發(fā)癥（如造影劑誘導(dǎo)的腎病 CIN）風(fēng)險(xiǎn)尤為突出，美國約 2000 萬慢性腎病患者及全球超 2.2 億糖尿病患者均屬高危人群。
表 1.離?型XCA X 線檢查中SE 顯影率的?較統(tǒng)計(jì)。
含碘造影劑的毒性與其水溶性密切相關(guān)：經(jīng)黏膜吸收進(jìn)入血液后，可通過腎臟排泄引發(fā)毒性。傳統(tǒng)不溶性鋇混懸液雖無全身毒性，但存在誤吸致炎癥、滯留體內(nèi)引發(fā)梗阻等風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)安全高效的新型造影劑成為重要研究方向。
稀土元素與鉭的化合物因獨(dú)特的 X 射線吸收特性成為研究熱點(diǎn)。鉭酸鹽 MTaO?（M）的 K 吸收躍變范圍廣（表 2），可通過調(diào)節(jié)成分實(shí)現(xiàn)對(duì)比度精準(zhǔn)調(diào)控，適用于胃腸道、膽道等中空器官的造影檢查。
表2.元素的К-邊能量，keV*
材料與方法
合成方法：
通過固相反應(yīng)合成稀土鉭酸鹽及固溶體。以 稀土元素鉭（純度≥99.99%）為原料，按化學(xué)計(jì)量比混合后在 1450-1500°C 高溫下退火 40 小時(shí)，中間破碎共混物以確保均勻性。固溶體粉末按比例混合制備，通過 X 射線衍射（DRON-2.0 衍射儀，圖 1）確認(rèn)固溶體形成。
圖1.TaO4(1)、TaO4 (2)的X射線衍射圖。
表征與實(shí)驗(yàn)：
體外對(duì)比：制備 0.25-30% 濃度的凝膠懸浮液（天然多糖為基質(zhì)），與 30% 泛影葡胺、標(biāo)準(zhǔn)鋇混懸液（SBS）進(jìn)行對(duì)比度測試。使用 Arman-1 裝置（63 kV, 6 mAs）拍攝 X 射線片，通過 MD 100 顯微密度計(jì)測量膠片不透明度；利用 Syntec-2000 I CT 掃描評(píng)估不同濃度制劑的斷層成像效果（圖 4 為 LaTaO?、BaSO?、Ta 的 X 射線衰減對(duì)比）。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：
大鼠胃腸道研究：25% 稀土TaO?凝膠（5 ml）灌胃后，分別在 0、1、3、6、12、24 小時(shí)拍攝 X 射線片，觀察排空速率與顯影清晰度。
犬膽道造影：通過膽囊穿刺注入 20-30% 稀土TaO?混懸液（5-8 ml），術(shù)中實(shí)時(shí)成像并取組織樣本（蘇木精 - 伊紅染色），對(duì)比泛影葡胺對(duì)黏膜的影響（圖 10、圖 11）。
納米顆粒實(shí)驗(yàn)： 稀土TaO?微粉制備納米顆粒（粒徑約 20 nm，圖 16），5% 混懸液皮下 / 肌內(nèi)注射大鼠，觀察 8 天內(nèi)的局部對(duì)比度與組織反應(yīng)（圖 17 - 圖 21）。
結(jié)果與討論
散裝 X 射線劑的性能突破
物理化學(xué)特性：
稀土TaO?（LOT）為白色無定形粉末，密度 7.63 g/cm³，熔融溫度 1930°C，在鹽酸、硫酸鈉等強(qiáng)電解質(zhì)溶液中不溶解，化學(xué)穩(wěn)定性顯著優(yōu)于含碘制劑。
晶體結(jié)構(gòu)分析顯示，稀土TaO?屬單斜晶系（空間群 P2/c），鉭離子以扭曲八面體配位，鑭離子通過層間作用連接，形成穩(wěn)定骨架（圖 2）。
圖2.稀土TaO4的晶體結(jié)構(gòu)。
對(duì)比度與成像效果：
體外數(shù)據(jù)：稀土TaO?的質(zhì)量衰減因子在 72 keV 時(shí)達(dá) 0.35 cm²/g，是碘（0.18 cm²/g）的近 2 倍（圖 3）。20% 稀土TaO?凝膠的 X 射線陰影強(qiáng)度與 30% 泛影葡胺相當(dāng)，且高于 20% 鋇混懸液（圖 5、圖 6）。
圖3.稀土TaO4衰減質(zhì)量系數(shù)與X射線能量的關(guān)系。
圖4.含有不同粉末物質(zhì)的膠片中X射線輻射衰減(μ)（μ=（I0-I）/I0；I0是照射到膠片上的輻射強(qiáng)度，I是穿過膠片的輻射強(qiáng)度）隨管電壓(U)的變化。
圖5.不同濃度的GOT凝膠懸浮液與標(biāo)準(zhǔn)鋇懸浮液的X射線對(duì)比特性比較。
圖6.不同濃度的GOT凝膠混懸液與30%尿路造影劑的X射線對(duì)比特性比較。
體內(nèi)驗(yàn)證：
大鼠胃內(nèi)給藥后，30% 稀土TaO?凝膠在 24 小時(shí)內(nèi)完全排泄，食管、胃、小腸輪廓清晰，對(duì)比度維持時(shí)間優(yōu)于鋇混懸液（圖 7）。
圖7.含30%膠狀LOT (a)、標(biāo)準(zhǔn)鋇懸浮液(b)和30%尿素(c)的大鼠食道、胃和十二指腸對(duì)比研究。
犬膽道造影中，30% 稀土TaO?可清晰顯示直徑≥7 mm 的結(jié)石，肝內(nèi)膽管分支顯影分辨率達(dá) 0.5 mm（圖 9）。相比之下，泛影葡胺組黏膜出現(xiàn)大面積壞死，而 稀土TaO?組僅見輕度淋巴細(xì)胞浸潤（圖 10、圖 11）。
圖9.使用10% (a，b）、20% (c，d）和30 % (e，f）placeLOT凝膠混懸液對(duì)犬進(jìn)行術(shù)中膽囊膽管造影。相同圖像放大4倍（b，d，f）。
圖10.犬膽囊注射LOT 30 %凝膠混懸液后，蘇木精和伊紅染色，100倍放大。
圖11.狗的膽囊在注射尿路造影劑后。蘇木精和伊紅染色。100倍放大。
固溶體的可調(diào)諧特性
成分 - 性能關(guān)系：
固溶體 稀土TaO?的晶格參數(shù)隨 Gd 含量增加線性收縮（表 3），證實(shí)形成均相體系（圖 12）。當(dāng) x=0.18 時(shí)，X 射線膠片不透明度（S 值）達(dá) 0.025，較純 TaO?提升 15%（圖 15）。
表3.稀土TaO4固溶體的晶胞參數(shù)。
圖12.固溶體稀土TaO4的X射線衍射圖。
圖13.TaO4(a)、稀土TaO4(b)的電子顯微鏡圖像。
圖14.稀土TaO4的質(zhì)量衰減系數(shù)與X射線輻射能量之間的關(guān)系。
圖15.含有稀土TaO4的試管X射線膠片圖像平均不透明度與成分、顆粒平均尺寸及物理技術(shù)條件的關(guān)系：40 kV，40 mA，0.12秒(a)，52 kV，40 mA，0.12秒(b)。TaO4顆粒平均尺寸與其成分之間的關(guān)系(c)。
顆粒尺寸影響顯著：平均粒徑從 2.6 μm 降至 0.5 μm 時(shí)，S 值增加 30%，表明納米化可增強(qiáng)散射效率（圖 15c）。
電壓響應(yīng)特性：
當(dāng) X 射線管電壓從 40 kV 升至 52 kV 時(shí)，稀土TaO?的不透明度下降 20%，提示可通過調(diào)節(jié)成像參數(shù)優(yōu)化對(duì)比度（圖 15a、b）。這一特性為多能譜 CT 成像提供了潛在應(yīng)用場景。
納米制劑的局部應(yīng)用潛力
納米顆粒特性：
制備的稀土TaO?納米顆粒呈準(zhǔn)球形，粒徑分布 20-50 nm，雖存在團(tuán)聚現(xiàn)象，但在二甲基甘油硅基質(zhì)中分散均勻（圖 16、圖 17）。
圖16.基于稀土TaO4 的納米顆粒TEM快照。
圖17.含有液體樣品的玻璃瓶的射線照相：左邊是蒸餾水，底部和壁上含有不溶于水的不透射線物質(zhì)顆粒。
大鼠皮下注射實(shí)驗(yàn)顯示，5%納米混懸液在45分鐘內(nèi)形成清晰不透射線區(qū)域，8 天后仍可檢測到顆粒沉積，且無紅腫、纖維化等炎癥反應(yīng)（圖18-圖21）。
圖18.皮下給藥后45-60分鐘的登記。
圖19.皮下給藥后8天的登記。
圖20.左股骨區(qū)域的肌肉注射。
圖21.給藥后8天的登記。
安全性評(píng)估：
急性毒性實(shí)驗(yàn)中，小鼠腹腔注射 LD??＞5000 mg/kg，屬實(shí)際無毒級(jí)別；兔眼刺激實(shí)驗(yàn)顯示角膜、結(jié)膜無損傷。
長期毒性實(shí)驗(yàn)（28天）未見肝腎功能異常，組織切片顯示注射部位僅有少量巨噬細(xì)胞浸潤，證實(shí)生物相容性優(yōu)異。
結(jié)論
本研究開發(fā)的稀土鉭酸鹽及其固溶體凝膠造影劑，兼具高安全性與優(yōu)異成像性能：相比含碘制劑，其不溶于水的特性避免了全身毒性，且對(duì)膽道黏膜無刺激；對(duì)比度方面，稀土TaO?的X射線吸收能力顯著優(yōu)于鋇和碘，尤其在膽道造影中可實(shí)現(xiàn)肝管分支與微小病變的高分辨率顯影（分辨率達(dá) 0.5 mm）。通過固溶體成分調(diào)控與顆粒尺寸優(yōu)化，可連續(xù)調(diào)節(jié)造影劑的比效力，適配不同器官與成像技術(shù)的需求。納米制劑在局部造影（如皮下、肌內(nèi)注射）中表現(xiàn)出長期對(duì)比度維持能力與生物相容性，拓展了其應(yīng)用場景。未來研究需聚焦于制劑穩(wěn)定性提升與臨床前毒理學(xué)驗(yàn)證，推動(dòng)該類新型造影劑向臨床轉(zhuǎn)化，為腎功能不全、碘過敏等高?；颊咛峁┌踩行У脑\斷選擇。
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