美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年9月8日發(fā)布了《ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的使用指南》。
本指南的目的是進(jìn)一步明確了國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1“醫(yī)療器械的生物評(píng)估-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)估和試驗(yàn)”的使用要求，以支持向美國食品藥品監(jiān)督管理局的申請(qǐng)。
一、背景
ISO 10993-1：2018“Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process”實(shí)施后，我國在2022年等同轉(zhuǎn)化了該標(biāo)準(zhǔn)為GB/T 16886.1-2022 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)，于2023年5月1日正式實(shí)施。美國FDA在2023年9月8日也發(fā)布該標(biāo)準(zhǔn)使用指南，對(duì)如何使用該標(biāo)準(zhǔn)給出建議。
本指南草案于2020年10月對(duì)外征求公眾意見，歷經(jīng)近三年時(shí)間正式發(fā)布，同時(shí)取代了2020年9月4日發(fā)布的相關(guān)指南。
二、主要內(nèi)容
本指南正文中主要包括以下六個(gè)方面的內(nèi)容：
（一）醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理
依據(jù)ISO10993-1，醫(yī)療器械的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理過程的框架中進(jìn)行。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的是最終成品器械，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括器械使用的材料、材料的加工、生產(chǎn)工藝（包括滅菌過程）以及加工過程中使用的助劑的殘留物等。同時(shí)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)還要考慮器械的臨床用途，如使用部位、使用時(shí)間和適用人群等。對(duì)潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估不僅包括化學(xué)毒性還包括可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)生有害反應(yīng)的物理特性。為了減少不必要的試驗(yàn)，可以考慮用已知的相關(guān)信息以識(shí)別和減輕風(fēng)險(xiǎn)，包括文獻(xiàn)和其他公開信息、臨床經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)/數(shù)據(jù)、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)、FDA已審查過醫(yī)療器械材料等。FDA建議申請(qǐng)人在CDRH或CEBR提交的生物相容性資料中，應(yīng)首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，針對(duì)任何剩余風(fēng)險(xiǎn)確定需進(jìn)行的生物相容性試驗(yàn)或其他評(píng)估，本指南的附件C提供了一個(gè)生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例。
（二）使用ISO 10993-1和FDA修改評(píng)價(jià)終點(diǎn)表（本指南的附錄A）來確定器械的生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)
生物相容性評(píng)價(jià)是針對(duì)醫(yī)療器械最終成品形式的評(píng)估，包括滅菌（如適用）。同時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)充分了解器械的每個(gè)組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的相互作用，生物相容性評(píng)價(jià)包括局部和整體的評(píng)價(jià)。
本指南通過舉例說明不同器械的評(píng)價(jià)終點(diǎn)不同，而不是要對(duì)指南中建議的全部或部分生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般來說，需要考慮的生物相容性終點(diǎn)包括：體外細(xì)胞毒性；急性、亞慢性和慢性毒性；致敏反應(yīng)；刺激或皮內(nèi)反應(yīng)；血液相容性；植入；遺傳毒性；致癌性；生殖/發(fā)育毒性；降解。選擇醫(yī)療器械生物評(píng)價(jià)的適當(dāng)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮設(shè)備材料的化學(xué)特性和應(yīng)用于身體的性質(zhì)、程度、頻率和持續(xù)時(shí)間（即預(yù)期用途），如本指南附件A所述。此外醫(yī)療器械的具體臨床應(yīng)用和制造器械所用的材料將指導(dǎo)選擇適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪栽u(píng)估終點(diǎn)。
FDA 同意ISO 10993-1中可通過優(yōu)先考慮體外模型和化學(xué)、物理、形態(tài)學(xué)、結(jié)構(gòu)等特征試驗(yàn)，而盡量減少“試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量和暴露”。 ISO 10993-1的評(píng)價(jià)方法包含了七項(xiàng)基本原則，如材料的選擇及使用信息、材料/終產(chǎn)品/可能釋放的物質(zhì)與器械生物相容性的相關(guān)性、評(píng)價(jià)終點(diǎn)需考慮的相關(guān)因素（如與人體接觸的部位、程度、頻率、持續(xù)時(shí)間等）、試驗(yàn)和試驗(yàn)的能力要求（符合GLP規(guī)定）、數(shù)據(jù)的完整性、額外進(jìn)行的生物相容性試驗(yàn)以及評(píng)價(jià)所需的所有可用的相關(guān)信息。
FDA在ISO 10993-1附錄A的基礎(chǔ)加入了FDA建議考慮的其他終點(diǎn)，見指南附件A。同時(shí)在附件D中解釋了何時(shí)可能需要推薦ISO 10993-1以外的生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)。
（三）生物相容性試驗(yàn)需考慮的一般因素
供試品制備是進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的關(guān)鍵因素。因此，了解供試品與最終成品醫(yī)療器械（如無菌，如適用）的異同非常重要，附件F中的示例詳細(xì)說明兩者間的差異是否會(huì)對(duì)最終成品醫(yī)療器械的生物相容性產(chǎn)生影響。供試品制備一般需考慮以下因素：
1.供試品的選擇。生物相容性試驗(yàn)通常為最終產(chǎn)品，但是如果最終產(chǎn)品不能用于試驗(yàn)時(shí)，可考慮使用試驗(yàn)品（如試樣或代表性組件）。試驗(yàn)品應(yīng)經(jīng)過相同的制造和消毒過程，具有相同的化學(xué)、物理和表面特性，并且與最終成品形式的醫(yī)療器械具有相同的成分材料比例。如果最終產(chǎn)品與試驗(yàn)品之間存在差異，則應(yīng)提供額外信息，說明這些差異如何影響研究結(jié)果以及有助于確定所選試驗(yàn)品的適當(dāng)性。
2.原位聚合和/或可吸收材料制成的器械。對(duì)于由原位聚合和/或可吸收材料制成的裝置，本指南建議供試品為終產(chǎn)品。
3.器械的機(jī)械故障引起的生物危害。在進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)時(shí)需考慮器械機(jī)械故障引起的生物反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于某些器械，其機(jī)械故障可能會(huì)改變對(duì)器械的生物反應(yīng)。如器械釋放了涂層顆?；蚰p碎片，這些顆?？赡軙?huì)因其材料特性而引起生物反應(yīng)。若器械的表面形貌會(huì)隨著機(jī)械載荷而變化，也會(huì)引起生物反應(yīng)的變化，如鎳鈦類器械的表面處理不足可能會(huì)導(dǎo)致鈍化層未得到優(yōu)化，而鈍化層在機(jī)械載荷下會(huì)進(jìn)一步受損，導(dǎo)致鎳的釋放，鎳是一種已知的腎毒素、敏化劑、基因毒素和可能的共致癌物，其釋放水平可能是有毒的。
4.亞微米（< 1微米）或納米技術(shù)的器械進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)時(shí)可能需要專門的技術(shù)。
5.使用提取物進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的供試品制備。本指南建議申請(qǐng)人根據(jù)ISO 10993-12或其他FDA認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)（例如ASTM F619）確定適當(dāng)?shù)墓┰嚻妨浚褂帽砻娣e與提取體積比。若無法計(jì)算表面積，或使用質(zhì)量會(huì)導(dǎo)致供試品具有比ISO 10993-12推薦的表面積與提取體積比更大的表面積與提取體積比時(shí)，才應(yīng)使用質(zhì)量與提取體積比。如果需要替代提取比，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)睦碛?。同時(shí)，本指南還對(duì)浸提溶劑、浸提條件（浸提時(shí)間和溫度等）、提取物是否需要格外處理以及未立即使用等情形都給出相關(guān)建議。
6.對(duì)單個(gè)試驗(yàn)樣品中含有多種成分或材料的器械，本指南建議單獨(dú)進(jìn)行任何基于提取物的生物相容性測試。如建議將植入物與輸送系統(tǒng)或其他試劑盒組件分開進(jìn)行測試。對(duì)于含有不同表面積或不同人體接觸的材料的器械或組件，如果一種或多種材料是新的（即，在具有相同類型和接觸時(shí)間的設(shè)備中以前未使用過），也可能需要單獨(dú)測試新的材料組件，以進(jìn)一步了解該組件的潛在毒性。
（四）生物相容性試驗(yàn)需考慮的因素
對(duì)需要進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的器械，在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)需注意以下事項(xiàng)：
1.細(xì)胞毒性。本指南對(duì)毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)品制備的浸提條件（時(shí)間和溫度）給出了建議。對(duì)于新材料（即以前未在具有相同類型和接觸時(shí)間的合法上市醫(yī)療器械中使用的材料），建議考慮直接接觸和洗脫方法。對(duì)于本身具有細(xì)胞毒性的材料，可能需要使用不同稀釋度的測試溶液進(jìn)行額外測試，以確定不再發(fā)生細(xì)胞毒性的水平。對(duì)于某些器械，可能需要使用合法上市的醫(yī)療器械進(jìn)行額外的比較細(xì)胞毒性測試，以證明申報(bào)器械與具有相同類型和接觸時(shí)間的已上市器械相比沒有更多的細(xì)胞毒性。
2.致敏反應(yīng)。通常有兩種類型的致敏試驗(yàn)：豚鼠最大化試驗(yàn)和局部淋巴結(jié)試驗(yàn)。豚鼠最大化試驗(yàn)（GPMT）應(yīng)使用雄性和/或雌性健康年輕成年動(dòng)物，如果使用雌性動(dòng)物，建議在試驗(yàn)報(bào)告確認(rèn)動(dòng)物未產(chǎn)且未懷孕，因?yàn)閼言袝?huì)降低雌性動(dòng)物檢測致敏反應(yīng)的能力。局部淋巴結(jié)試驗(yàn)（LLNA）可用于測試金屬化合物（鎳和含鎳金屬除外）、在水溶液中測試的器械材料，除非這些材料（如納米材料）具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，可能會(huì)干擾LLNA檢測致敏化學(xué)物質(zhì)的能力。如果采用LLNA試驗(yàn)，建議使用經(jīng)過充分驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化方法，目前唯一獲得FDA認(rèn)可的驗(yàn)證方法是按照ASTM F2148標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐進(jìn)行放射性LLNA測試，該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用小鼠局部淋巴結(jié)檢測（LLNA）評(píng)估遲發(fā)型接觸性超敏反應(yīng)。
對(duì)于由新材料制成的器械（即以前未在合法銷售的醫(yī)療器械中使用過），或“當(dāng)測試不滲透皮膚但用于接觸深層組織或破裂表面的設(shè)備中的物質(zhì)時(shí)”[根據(jù)ASTM F2148-18第1.2節(jié)]，建議使用GPMT試驗(yàn)。
3.血液相容性。對(duì)于與循環(huán)血液直接接觸的器械（無論接觸時(shí)間的長短），建議考慮溶血、補(bǔ)體活化和血栓形成測試；對(duì)于與循環(huán)血液間接接觸的器械（無論接觸時(shí)間的長短），建議只考慮溶血測試。對(duì)于以前未在合法上市的心臟或血管器械中使用的新型材料，或用于向循環(huán)血液中釋放化學(xué)物質(zhì)的器械，可能還需要一些體外血栓形成評(píng)估（例如，可提取物和可浸出物對(duì)血小板和凝血系統(tǒng)的影響）。
4.致熱原性。植入物（由于其與淋巴系統(tǒng)的接觸），以及與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液（CSF）直接或間接接觸的無菌裝置（無論接觸時(shí)間的長短）和標(biāo)記為“非致熱原”的裝置，應(yīng)符合致熱原限制規(guī)范。同時(shí)對(duì)熱原性試驗(yàn)的試驗(yàn)條件給出了建議。
5.植入試驗(yàn)。闡述了植入試驗(yàn)的試驗(yàn)品的選擇原則，臨床相關(guān)植入試驗(yàn)的情況（如適用的器械、試驗(yàn)結(jié)果的應(yīng)用），可降解器械的植入試驗(yàn)的要求等。
6.遺傳毒性。闡述了豁免遺傳毒性試驗(yàn)的情形；強(qiáng)調(diào)對(duì)于與血液、骨骼、黏膜或其他組織長期接觸（>24h至30天）或持久接觸（>30天）的器械，或未在已上市產(chǎn)品中使用的任何材料，通常需開展遺傳毒性試驗(yàn)，對(duì)某些接觸時(shí)間<24h的體外循環(huán)血路，建議進(jìn)性遺傳毒性評(píng)價(jià)；介紹不同遺傳毒性試驗(yàn)檢測的遺傳毒性類型等內(nèi)容。
7.致癌性。建議對(duì)持久接觸（>30天）的器械需進(jìn)行致癌性評(píng)估（通常采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估），同時(shí)闡述了如何開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及對(duì)評(píng)估資料的要求。
8.生殖/發(fā)育毒性。對(duì)生物相容性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)已知或潛在的生殖/發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，和/或文獻(xiàn)中沒有足夠的生殖/發(fā)育毒性信息來應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，則可能需要進(jìn)行試驗(yàn)和/或在標(biāo)簽中予以明示，如新型植入材料、可吸收材料等。
9.降解試驗(yàn)。指南指出對(duì)可吸收器械，建議在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)降解試驗(yàn)。
（五）化學(xué)評(píng)估建議
對(duì)與患者接觸的部分可能含有潛在有毒化學(xué)物質(zhì)的器械，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（及毒理學(xué)關(guān)注水平）、暴露的類型和時(shí)間。闡述了需額外提供化學(xué)信息用于確定暴露類型和時(shí)間，和/或全面了解毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)情形，如未在已上市產(chǎn)品中使用的新型材料制成的器械、使用新化學(xué)品改變材料配方的器械、具有已知毒性化學(xué)品的器械（如組合產(chǎn)品的藥物或生物制品）、由隨時(shí)間變化材料制成的器械（如組合產(chǎn)品或可吸收/可降解產(chǎn)品）、某些在生物相容性研究中觀察到意外發(fā)現(xiàn)的器械等。以及提交的化學(xué)信息的資料要求。
（六）器械標(biāo)簽中標(biāo)記“無”的要求
對(duì)于申請(qǐng)人在器械標(biāo)簽中標(biāo)注無潛在過敏或有毒化合物時(shí)，如“不含乳膠”、“不含BPA”，本指南建議基于使用材料，可聲明“非天然橡膠乳膠制造”或“非BPA制造”。若申請(qǐng)人在產(chǎn)品標(biāo)簽中要標(biāo)注“無-”的聲明，則建議提交數(shù)據(jù)證明該器械中不含該物質(zhì)。
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