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在醫(yī)療器械領(lǐng)域，創(chuàng)新不僅體現(xiàn)在新產(chǎn)品的開發(fā)上，更體現(xiàn)在如何科學(xué)地證明新產(chǎn)品至少與現(xiàn)有解決方案同樣有效。非劣效試驗設(shè)計在這一過程中扮演著至關(guān)重要的角色，它幫助制造商在確保安全性和有效性的前提下，加速新產(chǎn)品的市場推廣。本文將深入探討定性資料的非劣效試驗中的兩平行組設(shè)計類型及其在醫(yī)療器械臨床試驗中的應(yīng)用，旨在為醫(yī)療器械研發(fā)人員和臨床試驗設(shè)計者提供參考。

一、非劣效試驗的定義和意義

（一）非劣效試驗的定義

非劣效試驗（Non-Inferiority Trial）是一種統(tǒng)計方法，用于證明試驗器械（T）的效果不低于已有的對照器械（C）。具體而言，試驗器械的療效在臨床意義上不劣于對照器械C，即試驗器械T與對照器械的療效差異在預(yù)先設(shè)定的非劣效界值L=-Δ（Δ＞0），即L＜0）范圍內(nèi)。與傳統(tǒng)的優(yōu)效性試驗不同，非劣效試驗的目標(biāo)并非證明試驗器械T優(yōu)于對照器械C，而是證明其療效不會顯著低于對照器械C。

（二）非劣效試驗的應(yīng)用價值

1.成本效益：與優(yōu)效性試驗相比，非劣效試驗通常需要的樣本量較少，從而降低了研究的整體成本。

2.時間效率：通過減少所需的參與者數(shù)量和研究持續(xù)時間，非劣效試驗可以加速產(chǎn)品的市場進(jìn)入。

3.市場競爭力：證明新產(chǎn)品至少與現(xiàn)有產(chǎn)品同樣有效，有助于企業(yè)在競爭激烈的市場中占據(jù)一席之地

二、非劣效試驗的假設(shè)檢驗

非劣效試驗的假設(shè)檢驗分為高優(yōu)指標(biāo)和低優(yōu)指標(biāo)兩種情況。假設(shè)檢驗公式如下表所示：

■無效假設(shè)（H0）：試驗器械T與對照器械C的療效差異的絕對值大于非劣效界值的絕對值。

■備擇假設(shè)（H1）：試驗器械T的療效雖稍劣于對照器械C，但其差異的絕對值小于非劣效界值的絕對值。

注：

1.非劣效試驗只需進(jìn)行一次單側(cè)檢驗（One-Sided Test）。若檢驗結(jié)果拒絕H0，則可推論試驗器械T非劣效于對照器械C；若不拒絕H0，則不能認(rèn)為試驗器械T非劣效于對照器械C。

2.α（顯著性水平）表示當(dāng)試驗器械T的療效實際上劣于對照器械C時，錯誤地得出試驗器械T非劣效于對照器械C的概率。

3.成功的非劣效試驗可以在方案中預(yù)先指明后進(jìn)行優(yōu)效性檢驗，但失敗的優(yōu)效性試驗不允許再進(jìn)行非劣效檢驗。

三、樣本量估算

（一）定義：

當(dāng)試驗器械T和對照器械C按照r：1隨機化分組，主要評價指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，樣本量估算公式為：

注：根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》，使用該公式計算樣本量為Z值計算的結(jié)果，小樣本時宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

（二）延拓：

考慮到定性非劣效試驗設(shè)計的通用性，在α=0.025、β=0.2、r=1、L=-10%、試驗器械與對照器械療效相當(dāng)情況下，將90%-99%的有效率在考慮10%和20%脫落率后的樣本量總結(jié)如下：

四、案例分析

（一）樣本量估算

以某膠原蛋白敷料的臨床試驗為例，假設(shè)對照產(chǎn)品的療效為96%，試驗產(chǎn)品的療效與對照產(chǎn)品相當(dāng)，且試驗產(chǎn)品的療效比對照產(chǎn)品最多差10%可以接受。假設(shè)單側(cè)檢驗水準(zhǔn)，第二類錯誤，按1:1的比例估算樣本量。

◆按樣本量估算公式計算：

試驗組和對照組各需61例樣本量?？紤]20%的脫落率后，每組需77例，總樣本至少為154例。根據(jù)指導(dǎo)原則建議，總樣本至少為156-157例。

◆按精確概率法計算：

試驗組和對照組各需62例樣本量。考慮20%的脫落率后，每組需78例，總樣本至少為156例。

（二）統(tǒng)計分析

◇當(dāng)兩組事件發(fā)生率都為100%時：

可選擇“Miettinen_Nurminen法（MN法）”、“Newcombe_Wilson法（NW法）”、或“Newcombe_Wilson_連續(xù)校正法（NWC法）”進(jìn)行分析。計算的95%置信區(qū)間分別為：

?MN法：0%[-4.72%,4.72%]

? NW法： 0%[-4.69%,4.69%]

?NWC法：0%[-5.85%,5.85%]

置信區(qū)間的下限都大于-10%，非劣效結(jié)論成立。

注：Newcombe_Wilson法（NW法）在覆蓋率上表現(xiàn)出較好的統(tǒng)計性能，在n較小或較大時都可以應(yīng)用，被美國FDA及相關(guān)組織的有關(guān)指南中予以推薦！

◇當(dāng)兩組事件發(fā)生率不均為100%時：

假設(shè)試驗組無效3例，對照組無效2例，統(tǒng)計分析結(jié)果如下表所示：

統(tǒng)計結(jié)論：就研究參與者的“治療療效(FAS)”而言，非劣效統(tǒng)計

量： Z=3.093, P=0.001<0.025,-1.28[-6.81%,4.24%]，按照單側(cè)檢驗水準(zhǔn)：α=0.025 和非劣效界值：L=-10.00%，拒絕H0，接受H1，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)結(jié)論可認(rèn)為“試驗器械”非劣效于“對照器械”。

統(tǒng)計結(jié)論：就研究參與者的“治療療效(FAS)”而言，非劣效統(tǒng)計量： t=3.093, P=0.0012<0.025,-1.28%[-6.85%,4.29%]，按照單側(cè)檢驗水準(zhǔn)：α=0.025 和非劣效界值：L=-10.00%，拒絕H0，接受H1，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)結(jié)論可認(rèn)為“試驗器械”非劣效于“對照器械”。

五、總結(jié)

定性非劣效兩平行組試驗設(shè)計在醫(yī)療器械臨床試驗中具有重要的應(yīng)用價值。通過科學(xué)合理的試驗設(shè)計、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計分析和準(zhǔn)確的樣本量估算，可以有效證明試驗器械的非劣效性，為新產(chǎn)品的市場推廣提供有力支持。未來，隨著醫(yī)療器械技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床試驗方法學(xué)的持續(xù)完善，非劣效試驗設(shè)計將在醫(yī)療器械的研發(fā)和應(yīng)用中發(fā)揮更加重要的作用。