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章節(jié) 4.3 基于無菌工藝技術(shù)的 APS 設(shè)計(jì)（對(duì)應(yīng)原文 4.3 Aseptic Process Simulation Design Based on Aseptic Processing Technologies）

2025年10月23日，PDA正式發(fā)布了重磅技術(shù)文件——《TR22 培養(yǎng)基模擬灌裝指南》2025版。這份文件一經(jīng)發(fā)布，便在無菌藥品生產(chǎn)圈引發(fā)廣泛關(guān)注。作為全球無菌工藝模擬（APS）領(lǐng)域的權(quán)威指南，TR22的修訂不僅回應(yīng)了歐盟GMP附錄1的更新，更全面融入了行業(yè)最新技術(shù)、監(jiān)管趨勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)管理理念。

做無菌工藝驗(yàn)證的同行們，是不是這幾年總被新興技術(shù)的一些技術(shù)應(yīng)用難?。勘热畿囬g剛上的一次性使用系統(tǒng)（SUS），灌裝時(shí)要接好幾個(gè)無菌接口，到底哪個(gè)接口需要在 APS 里重點(diǎn)模擬？ FFS/BFS 線，連續(xù)生產(chǎn) 48 小時(shí)，APS 是不是也得硬灌 48 小時(shí)，那培養(yǎng)基和培養(yǎng)成本算下來得小幾十萬，這錢花得值不值？

這些問題，本質(zhì)上都是現(xiàn)在行業(yè)的一些APS實(shí)踐，已經(jīng)跟不上行業(yè)技術(shù)迭代造成的。

現(xiàn)在， 2025 年修訂版的TR22，很大程度上，能夠給藥企經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)，能夠解答很多我們工作過程中的疑惑。像上面提到的很多問題，在章節(jié) 4.3《基于無菌工藝技術(shù)的 APS 設(shè)計(jì)》（Aseptic Process Simulation Design Based on Aseptic Processing Technologies）都有提到—— 指南中，并不是簡(jiǎn)單地增加要求，而是針對(duì) SUS、隔離器、FFS/BFS 這些近 10 年普及的核心技術(shù)，逐個(gè)拆解 “無菌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)”，給出 “定制化、可落地、對(duì)標(biāo)國(guó)際” 的 APS 設(shè)計(jì)方案。

今天這篇文章，我就把這一章掰開揉碎了講，每個(gè)技術(shù)點(diǎn)都結(jié)合咱們車間里的實(shí)際操作場(chǎng)景，關(guān)鍵地方還會(huì)直接引用法規(guī)原文，下次做驗(yàn)證不用再翻幾百頁的法規(guī)文檔！

一、先搞懂為什么要盯著這一章？—— 舊版的坑，新版全填了

原文：“RABS, form-fill-seal (FFS), blow-fill-seal (BFS), isolation technology, and automated systems can provide a lower risk of contamination. Use of isolators and automated processes with lower-risk interventions during processing mitigate contamination risk and may allow for greater flexibility in APS design (e.g., number of vials needed, duration of fill, personnel participation, and accounting for multipleshift changes). Relative risk and unique aspects of these technologies should be taken into consideration when assessing the design of APS and the design of barrier-system studies. In general, the same criteria for a traditional APS are applicable for all aseptic filing technologies. However, the design and scope/range of the APS might be narrowed for restricted-access filling technologies based on the lower potential for contamination established by the CCS.

限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）、成型 - 充填 - 密封（FFS）技術(shù)、吹塑 - 充填 - 密封（BFS）技術(shù)、隔離技術(shù)以及自動(dòng)化系統(tǒng)，可降低污染風(fēng)險(xiǎn)。在工藝過程中使用隔離器和低干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的自動(dòng)化工藝，能夠減輕污染風(fēng)險(xiǎn)，且可能為無菌工藝模擬（APS）設(shè)計(jì)提供更高靈活性（例如，所需西林瓶數(shù)量、灌裝時(shí)長(zhǎng)、人員參與度，以及多班次輪換的考量）。在評(píng)估無菌工藝模擬（APS）設(shè)計(jì)和屏障系統(tǒng)研究設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮這些技術(shù)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及獨(dú)特特性。總體而言，適用于傳統(tǒng)無菌工藝（APS）的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，同樣適用于所有無菌灌裝技術(shù)。然而，基于污染控制策略（CCS）確定的較低污染可能性，對(duì)于限制進(jìn)入式灌裝技術(shù)，其無菌工藝模擬（APS）的設(shè)計(jì)及范圍 / 規(guī)模可適當(dāng)縮小。

在之前，很多藥企做新興技術(shù)的 APS，基本都是 “摸著石頭過河”，甚至可以說是 “憑感覺”。有不少企業(yè)的驗(yàn)證方案，要么是把傳統(tǒng)不銹鋼線的 APS 流程改改就用，要么是參考其他企業(yè)的方案 “照貓畫虎”，最后要么通不過審計(jì)，要么驗(yàn)證通過了但實(shí)際生產(chǎn)還是出問題。

比如有家 CDMO 企業(yè)，主要做細(xì)胞治療產(chǎn)品的代工，2022 年引進(jìn)了兩條一次性灌裝線。他們把 “設(shè)備滅菌、灌裝、密封” 這些步驟都模擬了，卻唯獨(dú)漏了 “一次性組件的無菌連接”—— 因?yàn)榕f版里壓根沒提這個(gè)環(huán)節(jié)。結(jié)果第一次 APS 就出現(xiàn)了 3 個(gè)污染單元，后來查了半天，發(fā)現(xiàn)是操作人員在連接配液袋和過濾器時(shí)，沒按規(guī)定對(duì)齊接口，導(dǎo)致微小縫隙引入了污染。

這些坑的根源，總結(jié)下來就是傳統(tǒng)APS的局限性：

第一，技術(shù)覆蓋太窄，只講傳統(tǒng)不銹鋼灌裝線和有手套隔離器，對(duì) SUS、無手套隔離器、FFS/BFS 這些近 10 年才廣泛應(yīng)用的技術(shù) “只字不提”；

第二，設(shè)計(jì)邏輯太僵化，不管什么技術(shù)，都要求按 “最長(zhǎng)生產(chǎn)周期” 模擬，完全不考慮不同技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)差異；

第三，國(guó)際對(duì)標(biāo)性太差，跟 2022 版 EU GMP Annex 1（《無菌藥品生產(chǎn)指南》）完全脫節(jié)，很多做出口產(chǎn)品的企業(yè)，往往要準(zhǔn)備兩套 APS 方案，一套符合國(guó)內(nèi)要求，一套符合歐盟要求，既費(fèi)錢又費(fèi)力。

而 2025 版的 4.3 章節(jié)，正好把這些坑全填上了。它的核心邏輯不是 “另起爐灶”，而是 “按技術(shù)分風(fēng)險(xiǎn)，按風(fēng)險(xiǎn)定方案”——SUS 的風(fēng)險(xiǎn)在 “無菌連接和組件完整性”，所以 APS 要重點(diǎn)模擬這兩個(gè)環(huán)節(jié)；隔離器的風(fēng)險(xiǎn)在 “壓差控制和物料轉(zhuǎn)移”，所以 APS 要盯著這兩個(gè)點(diǎn)；FFS/BFS 的風(fēng)險(xiǎn)在 “長(zhǎng)周期干預(yù)和不透明容器觀察”，所以 APS 要圍繞這兩點(diǎn)設(shè)計(jì)。更重要的是，這些方案都直接對(duì)標(biāo)了 EU GMP Annex 1 的要求，咱們做出口產(chǎn)品時(shí)，不用再 “改來改去” 了。

二、分技術(shù)拆解：3 類核心技術(shù)的 APS 設(shè)計(jì)

（一）一次性使用系統(tǒng)（SUS）：別再漏了 “無菌連接”，法規(guī)里寫得很清楚

SUS 現(xiàn)在幾乎是生物藥、細(xì)胞治療、基因治療企業(yè)的 “標(biāo)配” 了 —— 一次性配液袋、一次性灌裝針、無菌接管機(jī)，這些組件不用清洗滅菌，能避免交叉污染，還能節(jié)省設(shè)備維護(hù)成本。但它的 APS 設(shè)計(jì)，卻一直是個(gè)難點(diǎn)：到底哪些步驟要模擬？組件要不要跟生產(chǎn)時(shí)用的一模一樣？

“SUS technologies are being used more commonly within the industry because, depending on the type of technology and its application, they may offer several advantages, such as a reduced need for aseptic manipulations, sterilization of components, and prevention of product cross-contamination. SUS are typically integrity-tested and sterilized prior to use; however, the APS can be a useful exercise to demonstrate the suitability of the entire system, including the aseptic connections to one or multiple SUS systems utilized in the process. 一次性使用（SUS）技術(shù)在行業(yè)內(nèi)的應(yīng)用正日益廣泛，這是因?yàn)楦鶕?jù)技術(shù)類型及其應(yīng)用場(chǎng)景的不同，該技術(shù)可能具備多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，例如減少對(duì)無菌操作的需求、實(shí)現(xiàn)組件滅菌，以及防止產(chǎn)品交叉污染。一次性使用（SUS）系統(tǒng)在使用前通常需進(jìn)行完整性測(cè)試和滅菌；然而，無菌工藝模擬（APS）仍不失為一項(xiàng)有效手段，可用于證明整個(gè)系統(tǒng)的適用性，包括工藝中所使用的一套或多套一次性使用（SUS）系統(tǒng)的無菌連接部分。”

2025 版 4.3.5 節(jié)專門講了 SUS 的 APS 要求，其中有一句話特別關(guān)鍵：“The same SUS should be used for the APS as those for the aseptic filling, except where a different system (e.g., a smaller size, different filter, etc.) is assessed and accepted through risk assessment.” 這句話的中文翻譯是 “無菌灌裝所用的一次性使用系統(tǒng)（SUS），也應(yīng)用于 APS；除非通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)并接受使用不同的系統(tǒng)（如更小尺寸、不同過濾器等）”。這句話怎么理解？簡(jiǎn)單說就是 “APS 用的 SUS 組件，要跟生產(chǎn)時(shí)一模一樣，不能隨便換”。

（二）隔離器(Isolator)技術(shù) 

隔離器是現(xiàn)在無菌生產(chǎn)的 “高端配置”，能最大限度隔絕人員污染，尤其適合生產(chǎn)高價(jià)值的無菌產(chǎn)品，比如疫苗、細(xì)胞治療產(chǎn)品。

2025 版 4.3.3 節(jié)專門講了隔離器的 APS 設(shè)計(jì)，其中有一段話明確了隔離器的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)：“Isolators eliminate direct access of personnel into the critical environment by defined mechanical and barrier systems and are intended to eliminate human-borne contamination within the aseptic environment where sterile products, containers, closures, and equipment are exposed.” 中文翻譯是 “隔離器通過特定的機(jī)械和屏障系統(tǒng)，杜絕人員直接進(jìn)入關(guān)鍵環(huán)境，旨在消除無菌產(chǎn)品、容器、密封件和設(shè)備暴露的無菌環(huán)境中的人為污染”。從這句話能看出，隔離器的核心優(yōu)勢(shì)是 “隔絕人員污染”，所以它的 APS 設(shè)計(jì)，重點(diǎn)不是模擬人員操作，而是模擬 “機(jī)械系統(tǒng)和屏障系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)”，比如壓差失控、物料轉(zhuǎn)移污染、手套破損等。

“Although the same principles of APS design apply for isolators, when evaluating worst-case conditions to simulate, the relative risk may vary, and this can lead to a different design. For example, because the aseptic process space is completely separated from the surrounding room and operators during filling, the maximum number of people allowed in the room where the isolator is located or the impact of activities occurring in those areas from operational shift changes are not relevant worst-case conditions. However, if multiple operators interact with the isolator simultaneously (using glove ports), it could represent a worst-case scenario related to pressure or air flow, for example 盡管無菌工藝模擬（APS）的設(shè)計(jì)原則同樣適用于隔離器，但在評(píng)估需模擬的最差情況條件時(shí)，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能存在差異，進(jìn)而導(dǎo)致 APS 設(shè)計(jì)有所不同。例如，由于灌裝過程中無菌工藝區(qū)域與周圍房間及操作人員完全隔離，因此隔離器所在房間允許的最大人數(shù)、或該區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)班次輪換時(shí)產(chǎn)生的活動(dòng)影響，均不屬于相關(guān)的最差情況條件。然而，若多名操作人員同時(shí)通過手套接口操作隔離器（如多人同時(shí)使用手套），則可能構(gòu)成與壓力或氣流相關(guān)的最差情況場(chǎng)景（例如壓力波動(dòng)、氣流擾動(dòng)）。”

對(duì)于以上要求的解讀：

從核心定位來看，隔離器的 APS 設(shè)計(jì)雖遵循無菌工藝模擬的通用原則，但因自身 “高密封性”“低人員干預(yù)” 的特性，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與方案設(shè)計(jì)上有明顯差異。比如傳統(tǒng)無菌線需將 “最大在崗人數(shù)”“班次輪換活動(dòng)” 列為最差情況，但隔離器因無菌區(qū)域與外部完全隔絕，這類因素不再相關(guān)；反而 “多人同時(shí)通過手套接口操作” 可能引發(fā)壓力波動(dòng)、氣流擾動(dòng)，成為需重點(diǎn)模擬的風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)景 —— 這一點(diǎn)也提醒藥企在設(shè)計(jì) APS 時(shí)，需跳出傳統(tǒng)線的思維定式，聚焦隔離器的技術(shù)特性。

在 APS 的關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定上，章節(jié)也給出了明確指引。頻率方面，隔離器線仍需保持 “每半年 1 次” 的常規(guī)要求，但無需匹配班次結(jié)構(gòu)，畢竟隔離器的批量更大、灌裝時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)，無需像傳統(tǒng)線那樣按班次拆分模擬；灌裝單元數(shù)量上，得益于隔離器的精準(zhǔn)控制，培養(yǎng)基灌裝比例可低于傳統(tǒng)線，但需注意 “非小批量生產(chǎn)時(shí)，完整灌裝單元不得少于 10000 個(gè)”，若商業(yè)批量較小，則需保證 APS 單元數(shù)量能代表實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模。值得關(guān)注的是，章節(jié)還提到 “用空西林瓶模擬生產(chǎn)活動(dòng)” 的方法：通過定期讓空瓶流經(jīng)隔離器，既能還原實(shí)際生產(chǎn)中的物料添加次數(shù)與設(shè)備負(fù)荷，又能避免因培養(yǎng)基灌裝量過大導(dǎo)致檢查、培養(yǎng)壓力激增，這對(duì)大型商業(yè)批量的 APS 尤為實(shí)用。

此外，針對(duì)行業(yè)近年興起的 “疊加式 APS” （即在單次灌裝或連續(xù)批次生產(chǎn)結(jié)束時(shí)開展的 APS），章節(jié)也明確了其定位：這類在單次灌裝或連續(xù)批次末尾開展的 APS，僅能作為整體策略的一部分，不能替代獨(dú)立驗(yàn)證 —— 必須搭配 “灌裝起始階段模擬”“生產(chǎn)線設(shè)置驗(yàn)證” 等其他試驗(yàn)，才能完整覆蓋隔離器的全流程風(fēng)險(xiǎn)。這一提醒也避免了藥企陷入 “簡(jiǎn)化驗(yàn)證” 的合規(guī)誤區(qū)。

（三）FFS/BFS 技術(shù)：長(zhǎng)周期 APS 不用 “硬熬”，法規(guī)允許 “優(yōu)化方案”

FFS（成型 - 灌裝 - 密封）和 BFS（吹瓶 - 灌裝 - 密封）是口服固體制劑、小容量注射劑的 “高效選擇”—— 連續(xù)生產(chǎn)、自動(dòng)化程度高，能大幅提高產(chǎn)能。但它們的 APS 設(shè)計(jì)，一直有個(gè)爭(zhēng)議：長(zhǎng)周期生產(chǎn)應(yīng)該如何界定？不透明容器（如鋁塑泡罩、棕色玻璃瓶）的污染怎么觀察？

2025 版 4.3.1 節(jié)專門講了 FFS/BFS 的 APS 設(shè)計(jì)要求：

如何觀察半透明或不透明塑料容器內(nèi)的污染情況；

A 級(jí)關(guān)鍵灌裝區(qū)內(nèi)的干預(yù)或操作活動(dòng)，或 A 級(jí)關(guān)鍵灌裝區(qū)及 FFS/BFS 設(shè)備周圍低潔凈級(jí)別區(qū)域（B 級(jí)或 C 級(jí)）內(nèi)的操作活動(dòng) —— 包括在成型、切割、調(diào)整 / 移除區(qū)域、灌裝噴嘴暴露區(qū)域內(nèi)的人工操作干預(yù)，以及過濾后的無菌連接與操作；

培養(yǎng)基的起泡特性（該特性可能影響容器的密封效果）；

灌裝體積（包括低于常規(guī)的灌裝體積，此類體積可能影響容器的成型質(zhì)量）；

培養(yǎng)基暴露于熱源的情況及容器開口后的放置時(shí)間；

（通常情況下）更長(zhǎng)的連續(xù)生產(chǎn)周期；

若適用，A 級(jí)區(qū)域內(nèi)的環(huán)境監(jiān)測(cè)（EM）取樣。

從以上能看出，F(xiàn)FS/BFS 的 APS 重點(diǎn)是 “干預(yù)操作”—— 要把高風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)操作都模擬到，就不用硬灌長(zhǎng)周期。這對(duì)企業(yè)來說是個(gè)好消息，能大幅降低培養(yǎng)基、培養(yǎng)和檢測(cè)成本。下面跟大家詳細(xì)說 FFS/BFS 的 APS 設(shè)計(jì)要點(diǎn)：

FFS/BFS 線的干預(yù)操作，主要包括 “模具調(diào)整、在線取樣、設(shè)備清潔、灌裝噴嘴更換” 等，這些操作是污染高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，必須在 APS 里完整模擬。2025 版 4.3.1 節(jié)要求，干預(yù)操作的 “頻率、時(shí)長(zhǎng)、步驟” 要和實(shí)際生產(chǎn)一致。比如某 FFS 線生產(chǎn)鋁塑泡罩包裝的片劑，實(shí)際生產(chǎn)中每 8 小時(shí)要調(diào)整一次模具（因?yàn)槟＞邷囟茸兓瘯?huì)影響泡罩成型），APS 就要每 8 小時(shí)模擬一次模具調(diào)整。具體步驟包括：停線→用無菌抹布擦拭模具表面→用 70% 異丙醇消毒→等 30 秒干燥→重啟設(shè)備→灌裝。每次干預(yù)后，要在操作點(diǎn)附近放 BI，培養(yǎng)后 BI 回收率≥50%—— 這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比 SUS 低，因?yàn)?FFS/BFS 的干預(yù)操作大多在 “非關(guān)鍵區(qū)”，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

FFS/BFS 線常用來生產(chǎn)不透明容器的產(chǎn)品，比如鋁塑泡罩、棕色玻璃瓶，這些容器肉眼看不到培養(yǎng)基是否長(zhǎng)菌，因此，不透明容器的 APS 必須做 “破壞性檢測(cè)”。

對(duì)于FFS/BFS 線，APS 設(shè)計(jì)需針對(duì) “長(zhǎng)周期” 的特有風(fēng)險(xiǎn)匹配模擬時(shí)長(zhǎng)：例如，需模擬 “設(shè)備長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行的穩(wěn)定性”（如成型模具磨損、密封性能衰減）、“環(huán)境微生物積累”（如 A 級(jí)區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)）、“人員操作疲勞導(dǎo)致的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)增加” 等，確保 APS 時(shí)長(zhǎng)能覆蓋 Campaign 中 “風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)間段”（如 Campaign 中后期）。

三、最后說兩句：2025 版 TR22 的核心不是 “加要求”，而是 “幫你做對(duì)”

很多同行看到新版法規(guī)，第一反應(yīng)是 “又要多干活了”，但實(shí)際上，4.3 章節(jié)的核心不是 “加要求”，而是 “幫你做對(duì)”。它告訴你，SUS 的 APS 不用跟不銹鋼線一樣模擬全周期，重點(diǎn)在連接；隔離器的壓差不用設(shè)到 20Pa，15Pa 就夠；FFS 的 APS 不用硬熬 48 小時(shí)，覆蓋干預(yù)操作就行。這些要求不是為了 “為難企業(yè)”，而是為了讓 APS 真正起到 “驗(yàn)證無菌保證水平” 的作用，避免 “過度驗(yàn)證” 或 “驗(yàn)證不到位”。

對(duì)于我們制藥人來說，合規(guī)從來不是 “應(yīng)付審計(jì)”，而是 “保證產(chǎn)品無菌，最終保護(hù)患者”。2025 版 TR22 給的這些方案，既是 “標(biāo)準(zhǔn)答案”，也是 “操作指南”—— 把它用透，既能少走彎路，又能真正控制住無菌風(fēng)險(xiǎn)。

如果你在落地中遇到具體問題，可以在評(píng)論區(qū)留言，我們后續(xù)再展開講。

也歡迎轉(zhuǎn)發(fā)給身邊做驗(yàn)證的同事，一起把新版法規(guī)用起來，讓無菌工藝驗(yàn)證更高效、更合規(guī)！