問題：請問口服固體制劑穩(wěn)定性期間，多介質溶出加速6M，溶出下降(和參比穩(wěn)定性6M一致)，但和0天差異較大(相差10%以上)，BE也通過了，這種情況下不知道CDE老師會不會接受？
答：仿制藥可以獲批的一個首要理由是其BE與參比制劑一致，臨床等效，第二個理由是仿制藥的質量在生產時可控，意味著在生產放行時，根據(jù)各國藥典要求或已批準的參比制劑建立合理的質量標準，這樣仿制藥放行時其質量應符合建立好的質量標準。
當口服固體制在穩(wěn)定性期間，多介質溶出加速6M，其溶出明顯下降，相比于初始點下降了10%，從數(shù)據(jù)分析來看，6M加速條件下，溶出產生了明顯的變化。
即使該制劑的BE已通過，但效期內的制劑在體內的數(shù)據(jù)也許會有明顯的差異。該制劑與參與制劑在擬定效期內的BE數(shù)據(jù)是否一致，值得懷疑。
溶出下降的原因需要通過調查與詳細研究找到，比如輔料組成，原料藥晶型變化，找到溶出下降的根本原因是審評時接受的前提之一；其次與參比制劑對比不同介質條件下的溶出，如它們的穩(wěn)定性趨勢表現(xiàn)是一致的，是另外一個可接受的理由。
對于難溶性化合物和窄窗內類藥，溶出下降會對臨床療效產生重大的影響，因此溶出明顯下降對于審評可接受的風險較高。
再者，長期條件效期內的制劑是否穩(wěn)定？如果穩(wěn)定性良好，在效期內長期條件下溶出曲線一致，則仿制制劑在效期內的臨床數(shù)據(jù)能保持與初始制劑一致。如果長期條件一樣出現(xiàn)了明顯的下降，則其在效期內的臨床療效也會受到影響。
所以需要剖析仿制制劑與參與制劑的穩(wěn)定性趨勢情況，除溶出曲線兩者保持一致外，其它涉及有效期和安全性的指標，比如含量和雜質，是否也是一致的，如此進行全面的對比與分析；在審評時，可能會要求進行樣品效期未的BE研究，如此才能解決有效性的疑問。
如通過研究能找到加速條件下降的根據(jù)原因，并通過調整工藝或物料，改善制劑在長期和加速條件下的穩(wěn)定性，并通過BE，這是最具有說服力的情況。
參考：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》，2022
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