引言：
凍干結(jié)束后產(chǎn)品水分出現(xiàn)明顯變化這一情況并不常見(jiàn)，但是產(chǎn)品水分一旦出現(xiàn)明顯變化可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的其他理化性質(zhì)如性狀、顏色、復(fù)溶時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)及含量等發(fā)生改變。對(duì)于多肽、蛋白質(zhì)及細(xì)胞等生物活性物質(zhì)又需要平衡產(chǎn)品水分與產(chǎn)品生物活性的關(guān)系。對(duì)于產(chǎn)品水分出現(xiàn)的明顯變化，我們要深究其中緣由，系統(tǒng)的分析產(chǎn)品水分與處方工藝的關(guān)系、產(chǎn)品水分與其他理化性質(zhì)的關(guān)系，通過(guò)對(duì)處方工藝合理的設(shè)計(jì)，降低產(chǎn)品水分出現(xiàn)明顯變化的風(fēng)險(xiǎn)。
1、產(chǎn)品水分變化
這里主要指的是凍干產(chǎn)品在加速或長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)品的水分超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由于水分的變化引起其它指標(biāo)如性狀、顏色、復(fù)溶時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)及含量出現(xiàn)明顯變化。
水分在產(chǎn)品中屬于一種特殊的存在，既能影響產(chǎn)品的物理指標(biāo)如性狀、顏色、復(fù)溶時(shí)間等，還能影響產(chǎn)品的化學(xué)指標(biāo)如有關(guān)物質(zhì)、含量等。既可以充當(dāng)化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)物促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)，又可以充當(dāng)化學(xué)反應(yīng)的生成物抑制化學(xué)反應(yīng)。在多肽、蛋白質(zhì)及細(xì)胞等生物活性物質(zhì)里邊又可以通過(guò)影響其立體結(jié)構(gòu)從而影響其生物活性。水分在產(chǎn)品中屬于多面手的存在，既不可過(guò)多又不可過(guò)少，適中最好。
2、產(chǎn)品水分變化發(fā)生的階段
就凍干產(chǎn)品而言，在生產(chǎn)過(guò)程中，水分在預(yù)凍階段被凍實(shí)，一次干燥負(fù)責(zé)除去占全部水分的90%以上的自由水（自由水以游離狀態(tài)存在于化合物中，不與化合物中的離子或分子通過(guò)化學(xué)鍵（如氫鍵、配位鍵等）結(jié)合），解析干燥負(fù)責(zé)除去占全部水分的10%以內(nèi)的結(jié)合水（結(jié)合水通過(guò)化學(xué)鍵（如氫鍵、配位鍵）與化合物中的離子或分子結(jié)合，成為了化合物結(jié)構(gòu)的一部分）。
在儲(chǔ)存、流通過(guò)程中，處方中的物料由于結(jié)晶態(tài)的變化可能會(huì)釋放水分子對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，膠塞中的水分可能會(huì)遷移至產(chǎn)品中對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。產(chǎn)品儲(chǔ)存、流通的環(huán)境水分（濕度）過(guò)高，環(huán)境水分可能會(huì)遷移至膠塞中，膠塞中的水分增高，導(dǎo)致膠塞中的水分遷移至產(chǎn)品中對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。
3、如何避免產(chǎn)品水分變化
透過(guò)反應(yīng)機(jī)理來(lái)了解水分在產(chǎn)品中扮演的角色，如果水分在產(chǎn)品中充當(dāng)反應(yīng)劑，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，則需要在不影響產(chǎn)品理化性質(zhì)的前提下盡可能的去除產(chǎn)品中的分水，如果水分在產(chǎn)品中作為生成劑，抑制反應(yīng)進(jìn)行，或保持一定的水分有利于維持產(chǎn)品的生物活性，需要篩選出產(chǎn)品最佳的水分含量，通過(guò)處方工藝設(shè)計(jì)在不影響產(chǎn)品理化性質(zhì)的前提下維持一定比例的水分含量。
膠塞中的水分遷移至產(chǎn)品對(duì)產(chǎn)品的影響可以通過(guò)對(duì)膠塞進(jìn)行干燥來(lái)控制膠塞中的水分，減少膠塞中的水分向產(chǎn)品遷移。通過(guò)控制環(huán)境水分（濕度）在合適的范圍來(lái)降低環(huán)境水分通過(guò)膠塞向產(chǎn)品遷移的風(fēng)險(xiǎn)。凍干產(chǎn)品出箱時(shí)需要選擇合適的壓塞工藝，如充填氮?dú)馕⒇?fù)壓壓塞，相對(duì)于真空壓塞，充填氮?dú)馕⒇?fù)壓壓塞既不影響臨床復(fù)溶又可以減輕瓶?jī)?nèi)真空對(duì)膠塞水分的吸力以及避免產(chǎn)品長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中膠塞因真空度過(guò)大發(fā)生形變從而影響產(chǎn)品的密封性。
4、實(shí)例解析
（1）初始處方工藝：
處方：
工藝：
1. 配制、過(guò)濾
1.1 配制0.5mol/L鹽酸溶液和0.5mol/L氫氧化鈉溶液（臨用配制）。
1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水。
1.3向燒杯中加入20.0 g的甘露醇，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間10 min。
1.4向燒杯中加入10.0 g的API，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間20 min。
1.5測(cè)定pH值，攪拌狀態(tài)下用0.5mol/L鹽酸溶液或0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.7.±0.2，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間5min。
1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間10min。
1.7 藥液過(guò)0.22μmPES濾膜。
2. 灌裝、半加塞
2.1將過(guò)濾后的藥液灌裝至15ml注射劑瓶中，裝量5ml，半加塞推入凍干機(jī)。
3. 凍干
3.1根據(jù)以下凍干曲線進(jìn)行真空冷凍干燥。
4. 軋蓋
4.1將出箱的制品軋蓋、檢測(cè)。
理化性質(zhì)檢測(cè)：
0天，自制制品1與參比制劑的性狀、水分、pH值、復(fù)溶時(shí)間及含量無(wú)明顯差異，均符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
60℃10天，自制制品1與參比制劑的性狀、pH值、復(fù)溶時(shí)間及含量無(wú)明顯差異，符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參比制劑水分無(wú)明顯變化，自制制品1的水分由0天的1.5 %增長(zhǎng)至4.1%，超出制劑成品水分（≤4%）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
0天，自制制品1的水分為1.5%，較為合理，60℃10天，自制制品1的水分由0天的1.5%增長(zhǎng)至4.1%，通過(guò)分析，水分增長(zhǎng)跟凍干工藝（壓塞工藝除外）關(guān)系不大，自制制品1使用的膠塞干燥工藝為真空干燥1循環(huán)，膠塞干燥不充分，膠塞中的水分遷移至產(chǎn)品導(dǎo)致的水分增長(zhǎng)，下一步準(zhǔn)備優(yōu)化膠塞干燥工藝，并將真空壓塞改為充氮?dú)馕⒇?fù)壓壓塞，以降低膠塞干燥不充分及壓塞工藝不合理對(duì)產(chǎn)品水分的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）優(yōu)化處方工藝：
處方（保持不變）：
工藝：
1. 配制、過(guò)濾
1.1 配制0.5mol/L鹽酸溶液和0.5mol/L氫氧化鈉溶液（臨用配制）。
1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水。
1.3向燒杯中加入20.0 g的甘露醇，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間10 min。
1.4向燒杯中加入10.0 g的API，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間20 min。
1.5測(cè)定pH值，攪拌狀態(tài)下用0.5mol/L鹽酸溶液或0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.7.±0.2，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間5min。
1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉(zhuǎn)速250 r/min，攪拌時(shí)間10min。
1.7 藥液過(guò)0.22μmPES濾膜。
2. 灌裝、半加塞
2.1將過(guò)濾后的藥液灌裝至15ml注射劑瓶中，裝量5ml，半加塞推入凍干機(jī)。
3. 凍干
3.1根據(jù)以下凍干曲線進(jìn)行真空冷凍干燥。
4. 軋蓋
4.1將出箱的制品軋蓋、檢測(cè)。
理化性質(zhì)檢測(cè)：
0天，自制制品1、 2、3、4與參比制劑的性狀、水分、pH值、復(fù)溶時(shí)間及含量無(wú)明顯差異，均符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
60℃10天，自制制品1、 2、3、4與參比制劑的性狀、pH值、復(fù)溶時(shí)間及含量無(wú)明顯差異，符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參比制劑水分無(wú)明顯變化，自制制品1的水分由0天的1.5 %增長(zhǎng)至4.1%，超出制劑成品水分（≤4%）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，自制制品2的水分由0天的1.3 %增長(zhǎng)至2.6%，雖然符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是水分出現(xiàn)了明顯的增長(zhǎng)，自制制品3和4的水分未出現(xiàn)明顯變化，與參比制劑的水分亦無(wú)明顯差異，均符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
通過(guò)優(yōu)化膠塞干燥工藝，有效的降低了膠塞的含水量，再通過(guò)將真空壓塞改為充氮?dú)馕⒇?fù)壓壓塞，進(jìn)一步降低了膠塞中的水分遷移至產(chǎn)品中的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)優(yōu)化膠塞干燥工藝和壓塞工藝使得產(chǎn)品水分穩(wěn)定可控，自制制品產(chǎn)品質(zhì)量與參比制劑無(wú)明顯差異，均符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
5、總結(jié)：
產(chǎn)品的水分由于產(chǎn)品性質(zhì)的不同未有高低之別，我們要學(xué)著透過(guò)反應(yīng)機(jī)理來(lái)了解水分，如果水分充當(dāng)反應(yīng)劑，則需要在不影響產(chǎn)品理化性質(zhì)的前提下盡可能的去除產(chǎn)品中的分水，如果水分作為生成劑，或保持一定的水分有利于維持產(chǎn)品的生物活性，則需要篩選出產(chǎn)品最佳的水分含量，通過(guò)處方工藝設(shè)計(jì)在不影響產(chǎn)品理化性質(zhì)的前提下維持一定的水分含量。
6、參考文獻(xiàn)
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