表面活性劑（Surfactants）是一類獨特的兩親性分子，其結(jié)構(gòu)中同時包含親水性頭部基團(tuán)和疏水性（親脂性）尾部基團(tuán)。這種特殊的分子結(jié)構(gòu)使其能夠在兩種不相溶的物相（如油-水、固-液）界面處富集，顯著降低界面張力或界面能。正是這一基本物理化學(xué)性質(zhì)，賦予了表面活性劑在藥物制劑中扮演多種關(guān)鍵角色的能力，包括增溶、乳化、潤濕、穩(wěn)定、增滲等，從而有效解決藥物開發(fā)中普遍存在的溶解度低、生物利用度差、制劑不穩(wěn)定等核心挑戰(zhàn)。
圖1 表面活性劑在醫(yī)藥中的應(yīng)用（參考1）
1表面活性劑在各類藥物制劑中的功能與作用機(jī)制
1.1口服固體制劑
在片劑、膠囊等口服固體制劑中，特別是對于BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）II類和IV類的難溶性藥物，表面活性劑的作用至關(guān)重要。
潤濕與溶出促進(jìn)：許多難溶性藥物API（活性藥物成分）呈疏水性，在胃腸道液體中難以被潤濕，這是溶出的第一步限速步驟。表面活性劑通過吸附在藥物顆粒表面，降低固-液界面張力，使水性介質(zhì)能夠快速鋪展和滲透到API表面，從而極大地改善其潤濕性。這一過程直接加速了藥物的溶出速率，是提高其口服生物利用度的基礎(chǔ)。
增溶作用：當(dāng)表面活性劑在溶液中的濃度超過其臨界膠束濃度時，其分子會自發(fā)聚集形成膠束。膠束的內(nèi)核是疏水性的，可以像“微型容器”一樣將難溶性藥物分子包裹起來，而其親水性外殼則使其能夠在水性環(huán)境中穩(wěn)定存在，從而顯著提高藥物的表觀溶解度。
穩(wěn)定無定形狀態(tài)：在固體分散體技術(shù)中，表面活性劑可以作為穩(wěn)定劑。通過與藥物分子和聚合物載體相互作用，抑制藥物在儲存期間發(fā)生重結(jié)晶，從而維持藥物的無定形高能態(tài)，確保其溶出優(yōu)勢。
然而，也需注意，由于大部分表面活性劑本身為液體、半固體或蠟狀物，高比例添加會影響粉末的流動性和可壓性，給片劑生產(chǎn)帶來挑戰(zhàn)。此外，口服后藥物和輔料在胃腸道中被大量稀釋，表面活性劑濃度可能降至CMC以下，其增溶效果會減弱。
案例一：利用泊洛沙姆188穩(wěn)定和促進(jìn)固體分散體的藥物釋放
為了提高難溶性藥物的溶出度，研發(fā)團(tuán)隊采用熱熔擠出技術(shù)制備了固體分散體，將藥物以無定形狀態(tài)分散在聚合物基質(zhì)中。但面臨兩大問題：1）儲存期間藥物可能重結(jié)晶，導(dǎo)致溶出優(yōu)勢喪失；2）高分子聚合物基質(zhì)可能形成凝膠層，阻礙藥物釋放。
在固體分散體處方中加入泊洛沙姆188（Pluronic F68）。泊洛沙姆188作為一種親水性聚合物表面活性劑，在其中發(fā)揮多重作用：1）在熱熔過程中充當(dāng)增塑劑，降低加工溫度；2）作為穩(wěn)定劑，通過與藥物的相互作用抑制其結(jié)晶；3）在制劑遇水時，作為崩解/溶出促進(jìn)劑，其迅速溶解會形成微孔通道，并潤濕無定形藥物顆粒，促進(jìn)其快速釋放并形成過飽和溶液。研究表明，在辛伐他汀處方中加入泊洛沙姆，與藥物溶出呈正相關(guān)，將處方中泊洛沙姆188的濃度從4% w/w增加到12% w/w，藥物的溶解度得到了線性提升。
1.2.口服液體制劑
在溶液劑、混懸劑或乳劑等口服液體制劑中，表面活性劑是維持系統(tǒng)穩(wěn)定和確保劑量均一的關(guān)鍵。
增溶與穩(wěn)定：對于需要配制成溶液但溶解度有限的藥物，表面活性劑是首選的增溶劑。它們能夠?qū)⑺幬锶芙庠谀z束中，形成澄清、穩(wěn)定的溶液。例如，許多油溶性維生素（如維生素D、E）的口服液體制劑就依賴于表面活性劑的增溶作用。在一些過飽和制劑中，表面活性劑還能抑制藥物析出，維持亞穩(wěn)態(tài)。
混懸劑的潤濕與穩(wěn)定：在混懸劑中，表面活性劑作為潤濕劑，確保疏水性藥物粉末能夠均勻分散在液體載體中，而非漂浮或結(jié)塊。同時，它們吸附在顆粒表面，通過空間位阻或靜電排斥作用，防止顆粒聚集和沉降，提高混懸液的物理穩(wěn)定性。
乳劑的乳化：在口服乳劑（如用于脂肪吸收不良患者的營養(yǎng)液或藥物遞送系統(tǒng)）中，表面活性劑作為乳化劑，降低油-水界面張力，使油滴能夠以微小液珠的形式穩(wěn)定分散在水相中（或反之），形成穩(wěn)定的乳液。
1.3.外用半固體制劑
在乳膏、凝膠、軟膏等外用制劑中，表面活性劑不僅影響制劑的物理性質(zhì)，還直接關(guān)系到藥物的皮膚滲透和療效。
乳化與體系構(gòu)建：乳膏劑本質(zhì)上是乳劑，其基質(zhì)的形成離不開乳化劑（表面活性劑）。它們決定了乳膏是水包油（O/W）型還是油包水（W/O）型，這直接影響到制劑的膚感、鋪展性、清洗性以及藥物的釋放行為。
增溶與滲透促進(jìn)：表面活性劑可以增加藥物在基質(zhì)中的溶解度，從而提高藥物的濃度梯度，這是皮膚滲透的主要驅(qū)動力之一。一些表面活性劑還能作為滲透促進(jìn)劑，通過可逆地擾亂角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，或增加藥物在角質(zhì)層中的分配，來增強(qiáng)藥物的透皮吸收。
改善感官特性：表面活性劑的選擇和用量對產(chǎn)品的質(zhì)地、外觀和使用感受有顯著影響，進(jìn)而影響患者的依從性。例如，在口腔護(hù)理產(chǎn)品（牙膏、漱口水）中，表面活性劑主要起到發(fā)泡、清潔去垢、增溶香精以及促進(jìn)活性成分與牙齒表面接觸的作用。
1.4.注射劑
注射劑對安全性的要求最高，因此對表面活性劑的選擇和使用也最為嚴(yán)格。
增溶難溶性藥物：許多用于靜脈注射的抗癌藥、抗真菌藥等溶解度極低，必須依賴高濃度表面活性劑將其制成可注射的溶液或乳劑。這是實現(xiàn)靜脈給藥的唯一途徑。
穩(wěn)定生物大分子：對于蛋白質(zhì)、抗體等生物制品，表面活性劑（通常是低濃度的非離子型）扮演著至關(guān)重要的穩(wěn)定劑角色。它們優(yōu)先吸附在氣-液、液-固界面，防止蛋白質(zhì)因界面應(yīng)力而發(fā)生變性、聚集和沉淀，從而在生產(chǎn)、運輸和儲存過程中保護(hù)生物大分子的活性和結(jié)構(gòu)完整性。
乳劑與納米制劑：在靜脈注射脂肪乳（如丙泊酚注射液、腸外營養(yǎng)液）和靶向納米制劑（如脂質(zhì)體、納米粒）中，表面活性劑是構(gòu)建和穩(wěn)定這些復(fù)雜遞送系統(tǒng)的核心輔料。
但注射用表面活性劑也面臨挑戰(zhàn)，如潛在的溶血性、過敏反應(yīng)（如某些聚氧乙烯蓖麻油衍生物），以及在輸液過程中被稀釋時可能導(dǎo)致藥物析出的風(fēng)險。
案例二：利用Cremophor EL實現(xiàn)抗癌藥的靜脈給藥
經(jīng)典抗癌藥紫杉醇（Paclitaxel）幾乎不溶于水，無法制備成常規(guī)的靜脈注射用水溶液。開發(fā)人員采用了一種大膽的增溶策略，使用高濃度的非離子表面活性劑Cremophor EL（聚氧乙烯35蓖麻油）與無水乙醇作為溶劑系統(tǒng)。Cremophor EL在水性環(huán)境中形成巨大的膠束，其疏水內(nèi)核能夠高效地包裹和溶解紫杉醇分子，最終形成澄清、透明、可用于靜脈輸注的濃縮液（使用前需稀釋）。
這種基于Cremophor EL的制劑（經(jīng)典產(chǎn)品如Taxol®）使紫杉醇的臨床應(yīng)用成為可能。處方中Cremophor EL的濃度極高，與乙醇的比例約為1:1。然而，這種策略也帶來了副作用，Cremophor EL本身可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，需要患者在輸注前進(jìn)行預(yù)處理。一項關(guān)于依托泊苷的研究表明，Cremophor EL能夠顯著改變藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC和清除率），證明其在體內(nèi)的強(qiáng)大生理效應(yīng)。這一案例完美展示了表面活性劑在解決“不可能”的遞送難題中的威力，同時也揭示了其潛在的安全性風(fēng)險，推動了后續(xù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇等新型制劑的開發(fā)。
2.常用藥用表面活性劑分類與實例
藥用表面活性劑根據(jù)其親水頭基在水中的解離性質(zhì)，可分為四大類，具體見表1。
表1 常用表面活性劑分類（參考5）
確定表面活性劑在處方中允許用量受到多種因素制約：①給藥途徑:口服<外用<注射，安全性要求依次遞增，因此最大允許用量通常遞減。②表面活性劑的安全性：不同表面活性劑的毒理學(xué)數(shù)據(jù)（如溶血性、細(xì)胞毒性、致敏性）差異巨大。③劑型和功能：作為潤濕劑使用時濃度通常很低（如<0.5%），而作為主要增溶劑時濃度可能非常高（如>10%）。④法規(guī)批準(zhǔn)狀態(tài)：最權(quán)威的參考依據(jù)是美國FDA的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(Inactive Ingredient Database,IID)。該數(shù)據(jù)庫記錄了已批準(zhǔn)上市藥品中各種輔料在特定給藥途徑下的最高使用量（Maximum Potency）。制劑科學(xué)家在開發(fā)新藥時，通常會以此作為重要的參考上限。常用表面活性劑在不同劑型中的典型濃度范圍，以供參考，具體見表2。
表2 常用表面活性劑用量（主要參考5/6）
總結(jié)
表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用，就如同硬幣的兩面，一面“天使”，一面“魔鬼”。用得好，如虎添翼；用得不好，事倍功半。正如馬克思原理所說的那樣，具體問題具體分析。
參考文獻(xiàn)
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3The role of surfactants in preserving the stability of amorphous solid dispersions: A review
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6.Getting Drugs across Biological Barriers
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
