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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-11-18 16:24
文章以非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)的無菌工藝模擬試驗為主線，根據(jù)國內(nèi)外法規(guī)及指南中關(guān)于無菌工藝模擬試驗的相關(guān)規(guī)定，從無菌工藝模擬試驗的起點、批量、最差條件選擇、實施及培養(yǎng)、結(jié)果評價及運用等方面，分析無菌工藝模擬試驗的設(shè)計要點及 GMP 檢查時的關(guān)注點，并分享設(shè)計案例，以保證無菌工藝模擬試驗的有效性，科學(xué)評價非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保障水平。
無菌制劑根據(jù)生產(chǎn)工藝，分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品。對于最終滅菌產(chǎn)品，法規(guī)未強制要求模擬試驗。但對于非最終滅菌產(chǎn)品，必須進行無菌工藝模擬 (aseptic process simulation，APS) 試驗[1]。無菌工藝模擬試驗，又稱培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，是評估非最終滅菌產(chǎn)品無菌生產(chǎn)工藝的有效方法之一 [2-3]，一直是 GMP 符合性檢查的重點?！稛o菌工藝模擬試驗指南 ( 無菌制劑 )》[3] 定義無菌工藝模擬試驗如下 ：采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬制劑生產(chǎn)中無菌操作的全過程，以評價該工藝無菌保證水平的一系列活動。
無菌工藝模擬試驗應(yīng)盡量采用和實際生產(chǎn)工藝相同的條件、操作方法、生產(chǎn)環(huán)境，模擬無菌界限內(nèi)所有影響產(chǎn)品無菌性的關(guān)鍵操作 [4]，從而真實、可靠地反映工藝。本文分析無菌工藝模擬試驗設(shè)計流程，結(jié)合 GMP 檢查中的關(guān)注點，通過要點分析和案例研究，以期對無菌工藝模擬試驗的設(shè)計和實施提供一定的參考。
Part.01無菌工藝模擬試驗設(shè)計
無菌工藝模擬試驗的流程如下。識別無菌工藝模擬試驗的起點→確定模擬頻次和批量→最差條件選擇→實施→培養(yǎng)與觀察→促生長試驗→結(jié)果評價及運用。
1、無菌工藝模擬試驗的起點
《無菌工藝模擬試驗指南 ( 無菌制劑 )》[3] 明確規(guī)定，無菌工藝模擬試驗應(yīng)從無菌操作 ( 無菌工藝 )的第一步開始，直至無菌產(chǎn)品完全密封結(jié)束。若產(chǎn)品制備階段采用了無菌工藝，也應(yīng)作為模擬試驗的一部分。全程無菌生產(chǎn) ( 如配制后不能除菌過濾 )的產(chǎn)品，無菌工藝模擬試驗應(yīng)涵蓋原液配制、半成品配制等所有無菌操作過程，在某些情況下，還包括容器密封后對生產(chǎn)容器完整性產(chǎn)生不利影響的檢測或處理等步驟，如泄漏檢測、自動檢測等。因此，設(shè)計非最終滅菌產(chǎn)品無菌工藝模擬試驗的起點時，應(yīng)從產(chǎn)品特性和生產(chǎn)工藝出發(fā)。
無菌工藝的模擬試驗一般要避免對單元操作分別模擬，應(yīng)盡量進行連續(xù)工藝模擬。任何單獨的模擬均需有文件記錄，并確保所有單獨模擬的總和能持續(xù)且全面地覆蓋整個工藝 [4]。單元操作模擬的合格標準判定需來自各單元操作的累積，并應(yīng)考慮整個過程中發(fā)生的微生物總數(shù)。
2、無菌工藝模擬試驗的頻次、批量
新的無菌生產(chǎn)線，在正式生產(chǎn)之前，至少應(yīng)完成連續(xù) 3 次成功的無菌工藝模擬試驗；而正常生產(chǎn)期間，每半年進行 1 次試驗，每次至少 1 批 [5]。如因其他原因停產(chǎn)一定周期的生產(chǎn)線，在恢復(fù)正式生產(chǎn)前應(yīng)進行無菌工藝模擬試驗。例如 ：發(fā)生空氣凈化系統(tǒng)、生產(chǎn)用設(shè)備、廠房改造、無菌生產(chǎn)工藝及人員的重大變更，或設(shè)備的重大維修后，應(yīng)進行無菌工藝模擬試驗。模擬批次應(yīng)基于對無菌風(fēng)險影響的重要程度來決定，對無菌風(fēng)險造成中、高等級影響的變更或維修，建議應(yīng)進行連續(xù) 3 批無菌工藝模擬試驗。
無菌工藝模擬試驗的批量在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacturing Practice for Drugs，GMP) 附錄 [5] 和美國注射劑協(xié)會 (Parenteral Drug Association，PDA) 發(fā)布的技術(shù)報告 [6] 中均有相應(yīng)描述，并且要求基本一致 ：生產(chǎn)批量小于 5 000 支，模擬支數(shù)至少應(yīng)等于生產(chǎn)批量 ；生產(chǎn)批量在 5 000 ～10 000 支，則模擬支數(shù)應(yīng)與生產(chǎn)批量相當(dāng) ；生產(chǎn)批量大于 10 000 支，模擬支數(shù)應(yīng)大于 10 000 支。在遵循上述原則的前提下，還應(yīng)考慮分裝足夠的支數(shù)以覆蓋所有干預(yù)操作。
3、最差條件選擇
無菌工藝模擬試驗應(yīng)選擇合理的“最差條件”。通過最差工藝條件對工藝流程、設(shè)備和整個體系進行挑戰(zhàn)，在最差條件下的合格結(jié)果能證明無菌操作的可靠性，從而保證產(chǎn)品的無菌可信限度達到合格標準。但最差條件并不意味著人為創(chuàng)造超出允許操作、強制系統(tǒng)失敗的條件，最差條件應(yīng)取決于影響產(chǎn)品無菌性的操作或正在考慮的風(fēng)險，包括但不限于以下 4 個方面。
人員方面
人是無菌工藝中最大的污染源，最差條件可以從最大準入人數(shù)、更衣、班次輪換、夜班疲勞狀態(tài)等因素進行設(shè)計。例如 ：通過設(shè)計灌裝間保持最大準入人數(shù)，以確認在潔凈區(qū)最大人數(shù)的情況下，人員活動對產(chǎn)品無菌性的影響。又如，無菌室操作人員的最長疲勞時間應(yīng)不少于實際生產(chǎn)時間 [7]，建議在人員最長疲勞時間的末期進行干預(yù)操作，以考察人員疲勞狀態(tài)下對產(chǎn)品無菌性造成的影響 [8]。
此外，迎檢過程應(yīng)特別關(guān)注無菌室操作人員進入無菌生產(chǎn)核心區(qū)域的細節(jié)，包括人員更衣進出潔凈區(qū)的單向流移動或分時移動 [9]，人員在潔凈區(qū)的站姿、坐姿、手消頻次、行走速度，以及物品進入B 級背景下 A 級區(qū)域的轉(zhuǎn)運、脫包和消毒 [8]。
時限挑戰(zhàn)模擬的最差條件
應(yīng)從準備階段和無菌操作過程 2 個方面去設(shè)計時限挑戰(zhàn)的最差條件。無菌生產(chǎn)過程中有關(guān)時限的規(guī)定，包括物品滅菌后最長存放時間、敞口暴露操作最長時間、除菌過濾最長時間、分裝最長時間、維修最長時間等。準備階段與可能影響產(chǎn)品的微生物負載相關(guān)，可挑戰(zhàn)房間清場清潔的最長時間、器具滅菌后存放的最長時間，不刻意在無菌工藝模擬試驗前進行潔凈室空間消毒，以及用限制進入屏障系統(tǒng) (Restricted Access Barrier System，RABS) 手套滅菌來提高無菌保障水平。在超過存放時限的情況下，若無菌工藝的驗證結(jié)果合格，則實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的可靠性更有保證。
無菌操作過程中的時限挑戰(zhàn)可考慮以下方面，如灌裝系統(tǒng)組裝的最長時間、灌裝最長時間、凍干產(chǎn)品軋蓋最長時限、故障維修最長時間、開安全門最長時間、操作人員最長疲勞時間。
灌裝速度
灌裝速度越慢，制品敞口暴露時間越長 ；灌裝速度越快，設(shè)備越易發(fā)生故障，干預(yù)操作強度 /難度越大。培養(yǎng)基模擬灌裝時應(yīng)涵蓋日常生產(chǎn)時的灌裝速度范圍，可考慮分別模擬快速和慢速 2種情況。
干預(yù)操作
干預(yù)是指操作人員按照相關(guān)規(guī)定參與無菌工藝生產(chǎn)的所有操作活動，可分為固有干預(yù)和糾正性干預(yù) [8]。固有干預(yù)是指日常生產(chǎn)中常規(guī)、有計劃的無菌操作，如灌裝系統(tǒng)組裝、添加膠塞、裝量檢測等 ；糾正性干預(yù)是指對無菌生產(chǎn)過程的調(diào)整，如處理倒瓶、清除被卡膠塞、設(shè)備故障維修等。干預(yù)頻次的設(shè)計應(yīng)考慮生產(chǎn)過程，按比例覆蓋模擬試驗的全過程，不能在短時間內(nèi)集中完成。
無菌工藝模擬試驗中的干預(yù)設(shè)計應(yīng)基于日常生產(chǎn)時的干預(yù)項目和次數(shù)的統(tǒng)計。通常情況下，常發(fā)生的干預(yù)應(yīng)每次模擬，不常發(fā)生的干預(yù)可定期模擬。干預(yù)模擬的次數(shù)應(yīng)不低于實際生產(chǎn)中干預(yù)發(fā)生的次數(shù)，但也不應(yīng)過度模擬。
4、無菌工藝模擬試驗的實施
所有參與無菌工藝模擬的實施人員，包括維修人員均應(yīng)經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)和考核，并能按規(guī)定程序?qū)嵤o菌操作，操作條件不應(yīng)優(yōu)于日常生產(chǎn)的操作條件。同時，應(yīng)進行環(huán)境監(jiān)測，監(jiān)測頻次或數(shù)量可比日常生產(chǎn)更高，以評估干預(yù)操作對無菌環(huán)境的影響。
另外，環(huán)境監(jiān)測本身也是一個干預(yù)，可通過模擬灌裝來判斷環(huán)境監(jiān)測的有效性和科學(xué)性，后期也可通過環(huán)境監(jiān)測判斷模擬灌裝失敗的原因。例如，培養(yǎng)基模擬灌裝時發(fā)生粒子報警，應(yīng)按照日常生產(chǎn)時的報警處理方式進行調(diào)查和說明，并進行記錄。因模擬各種干預(yù)操作，可接受懸浮粒子報警的頻次高于日常生產(chǎn)。對于人員進入 A 級區(qū)進行干預(yù)操作的情況，除對人員五指進行取樣外，還應(yīng)對其他部位進行表面微生物取樣。
5、無菌工藝模擬試驗的培養(yǎng)與觀察
無菌工藝模擬試驗結(jié)果的可靠性依賴于灌裝后培養(yǎng)基的培養(yǎng)與觀察，應(yīng)重點關(guān)注試驗樣品、剔廢樣品和剩余培養(yǎng)基的培養(yǎng) [7]。所有灌裝完整的培養(yǎng)基均應(yīng)進行培養(yǎng)，實際工藝中如明確規(guī)定受干預(yù)影響的產(chǎn)品 ( 容器 ) 應(yīng)從生產(chǎn)線上剔除，在模擬試驗時也可剔除，但不培養(yǎng)的容器應(yīng)予以記錄，并評估合理性。培養(yǎng)基模擬灌裝時的廢棄數(shù)量不應(yīng)高于實際生產(chǎn)時的廢棄數(shù)量，應(yīng)盡可能保證培養(yǎng)基的保留與培養(yǎng)。
無菌工藝模擬試驗結(jié)束后，應(yīng)對所有與培養(yǎng)基接觸的設(shè)備、容器、部件及環(huán)境進行有效清潔，防止培養(yǎng)基殘留造成的微生物滋生，并對設(shè)備進行清潔效果確認。灌有培養(yǎng)基的容器可用于微生物侵入試驗，以證明容器密閉完整性。培養(yǎng)基灌裝后容器具清洗效果的確認頻次以及容器密封性的確認頻次，僅需在非最終滅菌產(chǎn)品的首次無菌工藝模擬試驗中進行，后續(xù)無需每次都進行周期性驗證。若清洗程序或包材組合發(fā)生變更，則需再次確認。例如 ：清洗條件、流程、方法發(fā)生變化時，應(yīng)進行清洗效果確認 ；內(nèi)包材規(guī)格、廠家、組合形式發(fā)生變化，應(yīng)進行微生物侵入試驗。
灌裝的培養(yǎng)基在培養(yǎng)前應(yīng)進行倒置或相關(guān)操作，以確保培養(yǎng)基接觸到密閉容器系統(tǒng)的所有內(nèi)表面，培養(yǎng)時間至少為 14 d，溫度應(yīng)保證微生物能夠繁殖，一般在 20 ～ 25 和 30 ～ 35 ℃環(huán)境中分別培養(yǎng)不少于 7 d，期間對溫度進行控制和連續(xù)監(jiān)測。由經(jīng)過培訓(xùn)且具有資質(zhì)的人員對所有無菌工藝模擬試驗中灌裝的培養(yǎng)基逐支進行無菌性檢查 [4]，若在培養(yǎng)期間發(fā)現(xiàn)異常情況 ( 如瓶身破裂、長菌等 )，應(yīng)記錄并做進一步調(diào)查。每次無菌工藝模擬試驗均應(yīng)錄制視頻并妥善保存，視頻監(jiān)控錄像屬于文件記錄的一部分，需包含所有高風(fēng)險操作和關(guān)鍵信息 [4]。作為歷次檢查的重點，檢查員異常關(guān)注高風(fēng)險操作人員無菌操作的規(guī)范性、模擬試驗與產(chǎn)品實際生產(chǎn)工藝的一致性、視頻和記錄的一致性等。另外，若無菌工藝模擬試驗失敗，監(jiān)控視頻是調(diào)查失敗原因的重要途徑。
6、無菌工藝模擬試驗中的促生長試驗
培養(yǎng)結(jié)束后應(yīng)進行培養(yǎng)基促生長試驗 [4]。促生長試驗應(yīng)包括藥典規(guī)定的污染菌以及環(huán)境監(jiān)控和無菌檢查中的分離菌，以代表實際生產(chǎn)中可能遇到的污染菌 ；接種量應(yīng)不超過 100 CFU。若促生長試驗失敗，應(yīng)調(diào)查并重復(fù)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
7、結(jié)果評價、運用
結(jié)果評價
歐盟 GMP 附錄 1《無菌藥品生產(chǎn)》[10] 中規(guī)定，無菌工藝模擬試驗的合格標準為無微生物生長，任何被污染的單元應(yīng)判定無菌工藝模擬失敗，需調(diào)查后再驗證。建議無菌工藝模擬試驗方案中明確規(guī)定無菌工藝模擬試驗出現(xiàn)污染時的調(diào)查和處理措施。若出現(xiàn)任何污染，均應(yīng)進行徹底、規(guī)范的調(diào)查，并評估自上次成功的無菌工藝模擬試驗以來的生產(chǎn)批次的潛在風(fēng)險，所有未上市的批次均應(yīng)納入調(diào)查范圍，任何有關(guān)其放行狀態(tài)的決定均應(yīng)考慮調(diào)查結(jié)果。
雖然通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗可評估無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，但當(dāng)產(chǎn)品無菌檢查時發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，不能以模擬灌裝試驗結(jié)果排除生產(chǎn)過程帶來污染的可能性。
結(jié)果運用
結(jié)果運用主要體現(xiàn)在無菌工藝模擬試驗后，輸出日常干預(yù)清單和無菌生產(chǎn)人員資質(zhì)。無菌工藝模擬試驗合格后，可根據(jù)模擬的干預(yù)項目制定下一階段生產(chǎn)的干預(yù)清單，將無菌工藝模擬試驗中模擬的最大干預(yù)次數(shù)作為日常生產(chǎn)時允許的干預(yù)最大限度值，并考慮對糾正性干預(yù)制定警戒限。在日常生產(chǎn)中，發(fā)生超出干預(yù)最大限度或發(fā)生新的糾正性干預(yù)等情況，應(yīng)進行分析、評估 ；若新發(fā)生的干預(yù)與先前的模擬干預(yù)類似，且可采用適當(dāng)?shù)臒o菌技術(shù)執(zhí)行，則可接受。這類干預(yù)的評估包括無菌工藝模擬灌裝產(chǎn)生干預(yù)的繼發(fā)結(jié)果，應(yīng)有風(fēng)險評估予以支持。在下一次無菌工藝模擬試驗時，可考慮對新發(fā)生的干預(yù)進行模擬。
對于無菌生產(chǎn)人員，企業(yè)應(yīng)建立資質(zhì)獲取和取消流程，獲取資質(zhì)需滿足潔凈室更衣標準要求，完成相關(guān)的培訓(xùn)，參與一次成功的無菌工藝模擬試驗。通過無菌工藝模擬試驗結(jié)果確認每位參與者可進入的區(qū)域及其允許的無菌操作項目 [11]。對于不符合無菌室工藝操作流程或職能相關(guān)要求的，或者因自身行為導(dǎo)致其參與的無菌工藝模擬試驗失敗，應(yīng)取消無菌操作資質(zhì)，相關(guān)人員在克服問題、重新培訓(xùn)直至表明具備無菌生產(chǎn)能力后方可重新獲取資質(zhì)。
Part.02無菌工藝模擬試驗的設(shè)計示例
以某一凍干產(chǎn)品為例，對無菌工藝模擬試驗的關(guān)鍵設(shè)計要點進行說明。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程如圖 1所示。
該產(chǎn)品在原液制備階段也有除菌過濾操作，且有取樣進行無菌檢查的步驟。根據(jù)現(xiàn)有檢查的趨勢，將產(chǎn)品原液制備階段也納入無菌工藝模擬試驗的范圍。因此，該產(chǎn)品的無菌工藝模擬試驗是從單次病毒收獲液合并這一步開始模擬。
原液制備和半成品配制的無菌工藝模擬試驗操作流程按照產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程進行，包括過濾和取樣的操作步驟。以下以制劑分裝階段為例，從模擬條件和干預(yù)項進行方案設(shè)計。
1、模擬條件
表 1 為該非最終滅菌產(chǎn)品分裝車間無菌工藝模擬試驗方案的模擬條件。根據(jù)前文描述的“最差條件”進行設(shè)計。其中，滅菌后存放最長時限、組裝最長時限和維修最長時間的模擬是檢查時的關(guān)注重點 ；尤其是日常生產(chǎn)過程中發(fā)生設(shè)備故障維修的情況，可通過偏差中記錄的維修過程，對照查看無菌工藝模擬試驗中是否模擬了維修操作，模擬的時長是否大于實際生產(chǎn)時的維修時長，是否進行了開安全門等維修操作，開安全門的最長時間是否經(jīng)過了模擬挑戰(zhàn)等。
2、干預(yù)項目
分裝開始前的準備工作，如滅菌物品轉(zhuǎn)運、灌裝器具組裝、管道連接等操作過程，按照日常產(chǎn)品生產(chǎn)時的操作流程進行，分裝過程中的干預(yù)次數(shù)設(shè)計基于日常生產(chǎn)時的干預(yù)統(tǒng)計，具體如表 2 所示。以添加膠塞的缺陷為例。若模擬次數(shù)少于日常生產(chǎn)，則存在未模擬實際生產(chǎn)時最差條件的風(fēng)險 ；若模擬次數(shù)遠大于實際生產(chǎn)，則存在過度模擬的風(fēng)險，導(dǎo)致放大輸出到下一階段生產(chǎn)允許的最大干預(yù)次數(shù)，不利于日常生產(chǎn)時干預(yù)次數(shù)的約束。
針對此類問題，本研究制定干預(yù)操作管理文件，對干預(yù)項目的設(shè)計原則進行規(guī)定。要求每次無菌工藝模擬試驗前，統(tǒng)計自上一次成功的無菌工藝模擬試驗以來，生產(chǎn)過程中發(fā)生的所有干預(yù)。對于生產(chǎn)時發(fā)生超出上一次模擬次數(shù)的情況，進行原因說明和風(fēng)險分析。若是因包材質(zhì)量問題或人為操作問題造成的干預(yù)次數(shù)超標的情況，制定預(yù)防糾正措施，但不納入新一次模擬的次數(shù)增加，以避免過度模擬 ；若在正常、合理的情況下，干預(yù)次數(shù)超出上一次模擬次數(shù)，則在上一次干預(yù)模擬次數(shù)的基礎(chǔ)上增加 10％左右，作為新一次的無菌工藝模擬試驗干預(yù)次數(shù)模擬值。本研究按照該原則進行干預(yù)項目和次數(shù)設(shè)計，在外部審計時也得到認可，期望為相關(guān)企業(yè)提供一定的參考。
目前，我國已正式申請加入國際藥品檢查合作計劃(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S)[12]，對我國的藥品檢查制度和標準提出了更高要求。為更好地適應(yīng)未來新形勢下無菌藥品 GMP檢查工作，有效提升非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，一方面，企業(yè)在實際生產(chǎn)過程中應(yīng)深入學(xué)習(xí)和理解相關(guān)法規(guī)，持續(xù)更新管理理念，以縮小在無菌保障方面存在的差距 ；另一方面，應(yīng)更全面、科學(xué)地設(shè)計無菌工藝模擬試驗，提升產(chǎn)品的無菌保障水平。建議企業(yè)對日常生產(chǎn)過程中發(fā)生的干預(yù)情況進行統(tǒng)計和分析，通過最差條件模擬，更客觀地評價工藝的無菌保障水平，從而完善無菌工藝控制策略，提高無菌保障水平，保證產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性 [13]。
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來源：Internet
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