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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-11-19 20:11
摘 要： 建立高效液相色譜儀面積歸一化法測(cè)定頭孢西酮純度。采用InertSustain C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）分離，以0.02 mol/L磷酸二氫銨緩沖液-乙腈作為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)樣體積為20 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為278 nm，流量為1.1 mL/min，柱溫為32 ℃。頭孢西酮的質(zhì)量濃度在1～100 µg/mL范圍內(nèi)與色譜峰面積線(xiàn)性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為0.999 9，方法的檢出限為0.03 µg/mL。精密度試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.031%（n=6），標(biāo)準(zhǔn)樣品回收率為99.06%～100.26%。該方法可用于頭孢西酮的純度測(cè)定，為產(chǎn)品的質(zhì)量控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供技術(shù)支撐。
關(guān)鍵詞： 高效液相色譜法； 頭孢西酮； 面積歸一化法
頭孢西酮作為第一代半合成頭孢菌素類(lèi)抗生素，1979年由默克公司率先在德國(guó)上市，隨后在周邊等歐亞國(guó)家及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)上市[1]。由于其鈉鹽形式更易溶于水，穩(wěn)定性強(qiáng)，不易發(fā)生水解反應(yīng)，儲(chǔ)存和運(yùn)輸更加方便，制藥企業(yè)會(huì)將原料藥通過(guò)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鈉鹽形式，以便于醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用于臨床治療。當(dāng)藥物進(jìn)入人體后，在生理?xiàng)l件下會(huì)解離出頭孢西酮陰離子和鈉離子。頭孢西酮陰離子通過(guò)其β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。頭孢西酮具有較低的毒性和過(guò)敏反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特征良好等優(yōu)點(diǎn)[2]，常用于細(xì)菌所致的各種感染疾病的治療[3?5]。藥物純度是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是制劑生產(chǎn)時(shí)計(jì)算投料量的依據(jù)，純度高低直接影響其療效與安全性，雜質(zhì)的存在可能導(dǎo)致不良反應(yīng)增加、療效降低等問(wèn)題[6]，因此測(cè)定頭孢西酮純度對(duì)于監(jiān)控原料的質(zhì)量和制劑的生產(chǎn)非常重要。頭孢菌素類(lèi)抗生素作為一種有機(jī)物小分子，其純度測(cè)定方法主要包括高效液相色譜法[7?9]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[10]、核磁共振波譜法[11]。其中高相液相色譜（HPLC）法是測(cè)定這種有機(jī)物純度最廣泛使用的方法，優(yōu)點(diǎn)是分離效率高和分析速度快[12]。而對(duì)于結(jié)構(gòu)性雜質(zhì)一般采用廣譜檢測(cè)器面積歸一化或者雜質(zhì)扣除的方法進(jìn)行檢測(cè)，其中面積歸一化法具有選擇性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好的優(yōu)點(diǎn)[13?14]。
《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）已收載化學(xué)藥品種2712種，但至今未收錄頭孢西酮純度的測(cè)定方法。盡管已有采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[15?16]測(cè)定人或比格犬血漿中的頭孢西酮含量，但頭孢西酮純度的測(cè)定方法尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。謝復(fù)開(kāi)等[5]采用三乙胺調(diào)節(jié)的磷酸水和乙腈組成的流動(dòng)相（體積比為85∶15）進(jìn)行等度洗脫，建立的HPLC法測(cè)定了頭孢西酮鈉和注射用頭孢西酮鈉含有的11種有關(guān)物質(zhì)，并且推測(cè)了6個(gè)可能的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，但該方法采用的流動(dòng)相和洗脫方式檢測(cè)出的雜質(zhì)數(shù)量不足。頭孢西酮等頭孢菌素類(lèi)抗生素由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成較難，有較多潛在工藝雜質(zhì)，并且官能團(tuán)較多導(dǎo)致熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、酸堿穩(wěn)定性、溶液穩(wěn)定性均相對(duì)較差，對(duì)于側(cè)鏈及尾鏈中含氮原子較多結(jié)構(gòu)的頭孢化合物易氧化，所以檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相種類(lèi)、洗脫方式、色譜柱等關(guān)鍵條件的選擇對(duì)于純度測(cè)定結(jié)果影響巨大。
筆者建立高效液相色譜面積歸一化法測(cè)定頭孢西酮純度并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，采用不同的流動(dòng)相和梯度洗脫方式可以檢出15個(gè)雜質(zhì)峰，有效提高了樣品純度測(cè)定的準(zhǔn)確性，為產(chǎn)品的質(zhì)量控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供技術(shù)支撐，對(duì)于保障藥品質(zhì)量、臨床用藥安全、藥物研發(fā)、環(huán)境監(jiān)測(cè)及食品安全等領(lǐng)域均具有重要意義。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 主要儀器與試劑
電子天平：MC210S型，感量為0.01 mg，德國(guó)賽多利斯科學(xué)儀器（北京）公司；
高效液相色譜儀：（1）LC-20AT型，日本島津公司；
（2）Agilent 1260型，美國(guó)安捷倫科技有限公司。
磷酸二氫銨：分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。
氫氧化鈉：優(yōu)級(jí)純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。
頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)樣品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.3%，上海源葉生物科技有限公司。
頭孢西酮樣品：批號(hào)為C15900833、C10663168，上海麥克林生化科技有限公司。
乙腈：色譜純，德國(guó)默克公司。
超純水儀：Direct-Q5型，德國(guó)默克公司。
1.2 儀器工作條件
色譜柱：InertSustain C18柱[250 mm×4.6 mm，5 μm，技爾（上海）商貿(mào)有限公司]；柱溫：32 ℃；流量：1.1 mL/min；進(jìn)樣體積：20 μL；檢測(cè)波長(zhǎng)：278 nm；流動(dòng)相：A相為0.02 mol/L磷酸二氫銨緩沖液（用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.0），B相為乙腈，洗脫方式：梯度洗脫；梯度洗脫程序見(jiàn)表1。
表1 梯度洗脫程序1
Tab. 1 Gradient elution program 1
1.3 溶液配制
磷酸二氫銨緩沖液：準(zhǔn)確稱(chēng)取2.30 g磷酸二氫銨固體，加超純水溶解于燒杯中，引流到1 000 mL容量瓶中，加超純水洗滌燒杯4～5次，繼續(xù)加入超純水至標(biāo)線(xiàn)，配制成質(zhì)量濃度為0.02 mol/L磷酸二氫銨緩沖液，再用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.0，臨用現(xiàn)配。
頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)溶液：100 μg/mL。準(zhǔn)確稱(chēng)取頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)樣品10 mg，超聲溶解于現(xiàn)配制的磷酸二氫銨緩沖液中，引流到100 mL容量瓶中，用磷酸二氫銨緩沖液洗滌燒杯4～5次，繼續(xù)加入磷酸二氫銨緩沖液至標(biāo)線(xiàn)，搖勻。采用同樣的方法制備樣品溶液。
頭孢西酮系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：用磷酸二氫銨緩沖液將頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)渲瞥少|(zhì)量濃度分別為1、5、10、20、50 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。
1.4 實(shí)驗(yàn)方法
分析方法開(kāi)發(fā)在日本島津公司 LC-20AT高效液相色譜儀上進(jìn)行，檢測(cè)波長(zhǎng)的掃描在Agilent 1260 液相色譜儀上進(jìn)行。分別取空白溶液、樣品溶液和系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液各20 μL，在1.2儀器工作條件下進(jìn)行測(cè)定。以標(biāo)準(zhǔn)溶液的質(zhì)量濃度和對(duì)應(yīng)的色譜峰面積繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(xiàn)，利用面積歸一化法計(jì)算頭孢西酮樣品純度。
2 結(jié)果與討論
2.1 波長(zhǎng)的選擇
采用Agilent 1260型高效液相色譜儀在190～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)對(duì)頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)溶液掃描，得紫外吸收光譜圖。頭孢西酮在209、278、396、456、463、468、483 nm 7個(gè)波長(zhǎng)下有吸收，但是在209 nm和278 nm兩處的吸收較強(qiáng)。觀察主成分和雜質(zhì)峰在209 nm和278 nm兩個(gè)波長(zhǎng)條件下的分離效果和響應(yīng)情況，同時(shí)計(jì)算主成分含量。頭孢西酮在不同檢測(cè)波長(zhǎng)下的色譜圖如圖1所示，從圖1中可以看出，樣品在兩個(gè)波長(zhǎng)下，主峰與各雜質(zhì)峰均能實(shí)現(xiàn)有效分離，各峰之間的分離度都大于1.5。當(dāng)檢測(cè)波長(zhǎng)為278 nm時(shí)，檢測(cè)出的主峰后的雜質(zhì)峰個(gè)數(shù)比波長(zhǎng)為209 nm時(shí)多，并且基線(xiàn)較為平穩(wěn)。采用梯度洗脫，當(dāng)檢測(cè)波長(zhǎng)為209 nm時(shí)，基線(xiàn)出現(xiàn)較大漂移，影響積分的準(zhǔn)確性?？紤]有機(jī)相乙腈的截止波長(zhǎng)為190 nm，當(dāng)檢測(cè)波長(zhǎng)為209 nm時(shí)，色譜圖可能會(huì)被乙腈的紫外吸收信號(hào)干擾，選擇遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于乙腈截止波長(zhǎng)的檢測(cè)信號(hào)更加準(zhǔn)確，因此選擇檢測(cè)波長(zhǎng)為278 nm。
圖1 頭孢西酮樣品在不同檢測(cè)波長(zhǎng)下的色譜圖
Fig. 1 Chromatogram of cefazedone samples on different detection wavelengths
2.2 流動(dòng)相選擇
磷酸鹽緩沖試劑、離子對(duì)試劑等不揮發(fā)性緩沖鹽廣泛應(yīng)用于藥品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，其中磷酸鹽緩沖體系因其背景吸收比較低、可調(diào)節(jié)的pH范圍較廣及對(duì)化合物峰形影響較大等優(yōu)勢(shì)，更加廣泛應(yīng)用于化合物的純度檢測(cè)。比較了乙睛和磷酸二氫銨緩沖液的比例對(duì)色譜分離的影響。在等度洗脫條件下，比較磷酸二氫銨緩沖溶液和乙腈不同比例時(shí)，主成分與雜質(zhì)的分離情況。結(jié)果表明，當(dāng)磷酸二氫銨緩沖液與乙腈的體積比為82∶18時(shí)，主成分的保留時(shí)間為4.982 min，色譜保留能力較弱，出峰個(gè)數(shù)最少且主峰之前的各雜質(zhì)峰未完全分開(kāi)；當(dāng)磷酸二氫銨緩沖液與乙腈的體積比為84∶16時(shí)，出峰個(gè)數(shù)略有增加，但主峰前各雜質(zhì)峰依然未能很好的分離；當(dāng)磷酸二氫銨緩沖液與乙腈的體積比為87∶13時(shí)，主成分的保留時(shí)間為11.302 min，雜質(zhì)峰個(gè)數(shù)依然較少，色譜保留能力有部分提升，但主峰前各雜質(zhì)峰依然未能實(shí)現(xiàn)完全洗脫和有效分離，并且隨著有機(jī)相比例的逐漸減少，主峰保留時(shí)間逐漸變長(zhǎng)。梯度洗脫比較了兩種梯度洗脫程序，分別見(jiàn)表1、表2。
結(jié)果表明，當(dāng)采用梯度洗脫程序2時(shí)，主成分的保留時(shí)間為14.829 min，檢測(cè)出的雜質(zhì)峰個(gè)數(shù)增多，雖然多數(shù)雜質(zhì)峰能實(shí)現(xiàn)有效分離，但是主峰之前的一個(gè)雜質(zhì)峰未能實(shí)現(xiàn)分離，被主峰完全覆蓋，造成主峰的檢測(cè)值偏大；當(dāng)采用梯度洗脫程序1時(shí)，主成分的保留時(shí)間為15.090 min，檢測(cè)出的雜質(zhì)峰個(gè)數(shù)最多為15個(gè)，各雜質(zhì)峰能被完全洗脫出來(lái)，各峰之間的分離度均大于1.5，分離效果最好。綜合考慮分離效果、出峰個(gè)數(shù)等因素，選擇梯度洗脫程序1為最優(yōu)洗脫條件。
表2 梯度洗脫程序2
Tab. 2 Gradient elution procedure 2
2.3 色譜柱選擇
分別考察了Agilent ZORBAX SB C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、InertSustain C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）、InertSustain C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）3種色譜柱對(duì)頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)溶液的分離效果。結(jié)果表明，當(dāng)使用Agilent ZORBAX SB C18柱和InertSustain C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）兩個(gè)色譜柱時(shí)，主成分峰和雜質(zhì)峰均不能實(shí)現(xiàn)有效分離，并且主峰之前的各雜質(zhì)峰也沒(méi)有實(shí)現(xiàn)有效分離和完全洗脫。而使用InertSustain C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）時(shí)，主成分峰和雜質(zhì)峰能達(dá)到最好的分離效果，色譜峰形良好，基線(xiàn)平穩(wěn)，同時(shí)有更多的雜質(zhì)響應(yīng)，因此最終選擇InertSustain C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）。
2.4 溶液濃度的選擇
利用面積歸一化法測(cè)定頭孢西酮的純度，如果溶液濃度過(guò)低，部分痕量雜質(zhì)低于檢出限，會(huì)造成檢測(cè)值高于實(shí)際純度值；如果溶液濃度過(guò)高，由于頭孢西酮極微溶于流動(dòng)相，會(huì)造成溶解不充分或藥品析出，因此需對(duì)溶液濃度進(jìn)行優(yōu)化。考察3個(gè)不同濃度的溶液（10、100、200 μg/mL）的分離情況。結(jié)果表明，當(dāng)樣品溶液質(zhì)量濃度為10 μg/mL時(shí)，樣品未能實(shí)現(xiàn)有效分離和完全洗脫，部分雜質(zhì)無(wú)響應(yīng)；當(dāng)樣品溶液質(zhì)量濃度為100 μg/mL時(shí)，主峰之前的各雜質(zhì)峰能被完全洗脫出來(lái)，各雜質(zhì)峰也能實(shí)現(xiàn)有效分離，各雜質(zhì)峰之間及主峰與其前面雜質(zhì)峰之間的分離度均大于1.5，分離效果最好；當(dāng)樣品溶液質(zhì)量濃度為200 μg/mL時(shí)，并未洗脫出新的雜質(zhì)峰，但是緊挨著主峰之前的一個(gè)雜質(zhì)峰未能洗脫出來(lái)，雜質(zhì)峰被主峰完全覆蓋，并且在主峰后基線(xiàn)不穩(wěn)，因此選擇樣品溶液濃度為100 μg/mL。
2.5 柱溫的選擇
分別考察了樣品在25、30、32、35、40 ℃ 5個(gè)不同柱溫下的分離效果。結(jié)果表明，隨著柱溫的升高，組分保留時(shí)間縮短。由于采用面積歸一化法進(jìn)行定量分析，柱溫變化對(duì)于峰面積信號(hào)結(jié)果的影響不顯著，綜合考慮，選擇柱溫為實(shí)驗(yàn)溫度中位值32 ℃。
2.6 流動(dòng)相流量的選擇
流動(dòng)相流量對(duì)于樣品的保留時(shí)間有較大的影響，適宜的流量能有效的減少保留時(shí)間，提高分離效率。分別考察了流動(dòng)相流量為0.9、1.0、1.1和1.2 mL/min 4個(gè)不同流量對(duì)分離效果的影響。結(jié)果表明，隨著流量的增加，頭孢西酮樣品主成分峰的保留時(shí)間呈現(xiàn)縮短趨勢(shì)，由0.9 mL/min時(shí)的16.983 min縮短至1.2 mL/min時(shí)的14.000 min，同時(shí)分離度也逐漸減小。在流動(dòng)相流量為0.9和1.0 mL/min時(shí)，出峰個(gè)數(shù)相同，但是兩種流量條件下，主峰前雜質(zhì)均未洗脫出來(lái)，雜質(zhì)峰被主峰完全覆蓋，各雜質(zhì)峰之間的分離效果也比較差。若流量過(guò)大，色譜柱的柱壓會(huì)升高，儀器的穩(wěn)定性會(huì)變差，并且長(zhǎng)時(shí)間的高柱壓工作會(huì)影響色譜柱的使用壽命。綜合考慮色譜峰分離與柱壓情況，最終選擇流動(dòng)相流量為1.1 mL/min。
2.7 線(xiàn)性方程和檢出限
在1.2色譜條件下，對(duì)頭孢西酮系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液進(jìn)行測(cè)定，以頭孢西酮的質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)的色譜峰面積（y）為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(xiàn)，計(jì)算線(xiàn)性方程和相關(guān)系數(shù)。將現(xiàn)配制好的頭孢西酮樣品溶液（10 µg/mL）用磷酸二氫銨緩沖液稀釋至0.1 µg/mL，測(cè)定色譜峰的高度，同時(shí)采集其附近的基線(xiàn)噪聲數(shù)據(jù)，取最大峰峰高的3倍對(duì)應(yīng)的質(zhì)量濃度作為檢出限。結(jié)果表明，頭孢西酮樣品的質(zhì)量濃度在1～100 µg/mL范圍內(nèi)與色譜峰面積呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，線(xiàn)性方程為y=22 168x+5 949，相關(guān)系數(shù)為0.999 9，方法的檢出限為0.03 µg/mL。
2.8 精密度試驗(yàn)
選取同一批次樣品，平行配制頭孢西酮樣品溶液6份，在1.2儀器工作條件下進(jìn)行純度檢測(cè)，精密度試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，頭孢西酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.031%，表明該方法精密度良好。
表3 精密度試驗(yàn)結(jié)果
Tab. 3 Results of precision test
2.9 標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)定
按照1.3標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液配制方法，分別制備60、80和100 µg/mL 3個(gè)不同濃度的頭孢西酮標(biāo)準(zhǔn)溶液，每個(gè)濃度溶液平行配制3份，在1.2 儀器工作條件下進(jìn)行分析，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，頭孢西酮回收率為99.06%～100.26%，平均回收率為99.36%。
表4 標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)定結(jié)果
Tab. 4 Standard sample determination result
3 結(jié)語(yǔ)
建立了高效液相色譜面積歸一化法測(cè)定頭孢西酮純度。該方法準(zhǔn)確度和精密度均滿(mǎn)足測(cè)定要求、方法檢出限低、操作簡(jiǎn)便、易于推廣，可用于頭孢西酮純度分析和定量檢測(cè)，為企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供技術(shù)支撐，并為完善頭孢西酮原料及相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供一定的實(shí)踐基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。
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