01產(chǎn)品發(fā)展概況
近年來，醫(yī)美市場持續(xù)火熱，產(chǎn)品不斷推陳出新。我國醫(yī)美器械行業(yè)市場規(guī)模呈現(xiàn)穩(wěn)定增長趨勢。伴隨著醫(yī)美產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，醫(yī)美器械產(chǎn)品逐漸被市場所接受認可，非手術(shù)類醫(yī)美項目憑借操作簡便、效果顯著、恢復(fù)期短等優(yōu)勢，越來越受到消費者青睞。其中注射類醫(yī)美器械市場需求旺盛，注射類醫(yī)療器械注冊申報日益成為行業(yè)關(guān)注焦點。發(fā)展至今日已有多種不同形態(tài)的產(chǎn)品上市，并逐漸形成穩(wěn)定的產(chǎn)品類型。以注射類為代表的非手術(shù)醫(yī)美項目因其低侵入性和恢復(fù)快的特點被消費者更廣泛地接受。注射類醫(yī)美器械在國內(nèi)醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，其市場規(guī)模占比也不斷增長，國家藥監(jiān)部門也針對注射類醫(yī)療美容器械發(fā)布了相關(guān)的法律法規(guī)。
02產(chǎn)品概述及分類
1. 器械定義
注射類醫(yī)美項目是通過針劑注射方式實現(xiàn)微創(chuàng)美容的治療手段，主要是指整形用注射類產(chǎn)品，通常由注射器以及預(yù)裝在注射器中的填充材料組成，用于注射到真皮層和/或皮下組織，以填充增加組織容積。
2. 器械種類及原理
2.1透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料
透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料是指用于面部組織注射填充以糾正皺紋的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品的主要成分是經(jīng)化學(xué)交聯(lián)或未經(jīng)化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與水形成的均一相凝膠或凝膠微?；鞈乙海赡芴砑悠疠o助作用的藥物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。通過注射填充材料，如交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，可以增強皮膚的結(jié)構(gòu)支撐作用，從而改善老化皮膚中的成纖維細胞功能。
2.2注射用重組膠原蛋白填充劑
根據(jù)國家局發(fā)布的《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》，重組膠原蛋白分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白三類。
膠原蛋白填充的原理是通過注射補充皮膚流失的膠原，直接支撐凹陷部位，同時刺激自身膠原再生，達到改善皺紋、恢復(fù)彈性的雙重效果。注射的膠原蛋白會像“支架”一樣，立即填補皮下組織缺失的容積，改善淚溝、法令紋等靜態(tài)凹陷，尤其適合眼周等皮膚較薄的區(qū)域，是一種物理填充。膠原蛋白可以激活成纖維細胞活性，促進自身膠原、彈性纖維的合成，能夠提升皮膚緊致度，效果通?？梢猿掷m(xù)6-12個月，但具體效果因人而異。
2.3透明質(zhì)酸鈉與羥丙基甲基纖維素復(fù)合填充劑
其核心成分為透明質(zhì)酸（HA）+羥丙基甲基纖維素（HPMC），醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉-羥丙基甲基纖維素凝膠，主要由交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉顆粒、羥丙基甲基纖維素、磷酸鹽氯化鈉緩沖溶液及注射用水組成。用于皮膚皮下淺層至深層之間的填充，以糾正中重度額部皺紋和中重度鼻唇溝皺紋。
2.4以可吸收聚酯類材料制成微球并添加輔料制成的填充劑
●聚乳酸面部填充劑
該產(chǎn)品為聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纖維素鈉組成的凍干粉，使用前需經(jīng)0.9%氯化鈉注射液復(fù)溶為混懸液。適用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。
●注射用聚己內(nèi)酯微球面部填充劑
由人工合成的聚己內(nèi)酯（PCL）微球、甘油、羥甲基纖維素、磷酸鹽緩沖溶液組成。用于皮下層植入，以糾正中到重度鼻唇溝皺紋。
●含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠
主要由交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、左旋乳酸-乙二醇共聚物微球、鹽酸利多卡因、磷酸鹽緩沖體系組成。適用于真皮深層、皮下淺層及深層注射填充糾正中、重度鼻唇溝皺紋。
2.5含不可降解成分的注射填充劑
含不可降解成分的注射填充劑是用于面部或身體組織填充、塑形的醫(yī)療器械，其核心成分無法被人體代謝吸收，需通過手術(shù)等方式取出。主要有效成分（如聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯微球等）在體內(nèi)長期留存，無自然降解能力。填充效果通常為長期或永久性，無需頻繁補打，但效果不可逆（非手術(shù)方式無法消除）。 常見類型有：聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球填充劑、聚乙烯醇（PVA）水凝膠填充劑等。
3. 產(chǎn)品分類編碼
按照《醫(yī)療器械分類目錄》，整形用注射類產(chǎn)品注冊分類為Ⅲ類醫(yī)療器械，分類編碼為13-無源植入器械-09-整形及普通外科植入物-02-整形用注射填充物，主要包括注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠、注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠、膠原蛋白植入劑、注射用聚左旋乳酸填充劑、重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維等產(chǎn)品。
03技術(shù)審評要點及常見問題分析
1. 注冊單元劃分
可以分為以下幾種不同注冊單元的情況：
|
可以分為以下幾種不同注冊單元的情況：
|
可考慮劃分為同一注冊單元的情況舉例：
|
|
（1） 不同的化學(xué)成分；
（2） 不同的濃度；
（3） 不同交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；
（4） 不同的凝膠顆粒尺寸及其分布；
（5） 不同的透明質(zhì)酸鈉制備方式。
|
（1） 不同裝量；
（2） 不同包裝，如不同類型的注射器；
（3） 搭配不同的注射針類型及數(shù)量；
（4） 相同的型號規(guī)格適用多種適用范圍/適應(yīng)癥。
|
不要混淆由設(shè)計引起的產(chǎn)品性能“不同”和質(zhì)量控制引起的產(chǎn)品性能“不同”。設(shè)計引起——假設(shè)有兩種濃度設(shè)計：40 mg/mL和46 mg/mL，這是出于臨床上需要兩種不同的濃度以用在不同的情況則為不同產(chǎn)品。質(zhì)量控制引起——例如濃度設(shè)計為40mg/mL，但實際上產(chǎn)品的濃度有一定允差，不同批次，甚至同一批次的不同樣品的實際檢測值均有不同。若允差是臨床使用及質(zhì)量控制可接受的則為同一產(chǎn)品。
2. 申報資料
2.1產(chǎn)品命名
參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等文件要求確定產(chǎn)品核心用詞，如“注射填充劑”等，除此之外，還需規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉”“含鹽酸利多卡因”等。
2.2作用原理
詳述產(chǎn)品作用原理，表明預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間、配用器械信息（名稱、注冊證號及型號規(guī)格）、注射劑量及注射頻率。
2.3原材料
表明（包括交聯(lián)劑以及生產(chǎn)過程中成分）中文化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料代號/牌號等在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商，提交質(zhì)量控制標準、檢驗報告和證明文件。若原材料為自產(chǎn)，需闡述生產(chǎn)質(zhì)量控制標準并提交檢測報告。
2.4性能結(jié)構(gòu)組成
列出預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組分和材料；
列出終產(chǎn)品中所有成分及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱及其含量；
明確注射針規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），并給出針頭局部細節(jié)圖示，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示等，明確產(chǎn)品貨架有效期；
對于化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，需要詳細描述交聯(lián)原理。
2.5性能要求
●產(chǎn)品性能
外觀、有效使用量、滲透壓、pH值、含量、推擠力、紫外吸收、動力黏度、特性黏數(shù)、重均分子量及分子量分布系數(shù)、蛋白質(zhì)含量、重金屬總量、無菌、細菌內(nèi)毒素等。
●注射器性能
外觀、刻度標尺、器身密合性、活塞與外套及推桿的配合性等。
2.6研究資料
●對產(chǎn)品的粘彈性能、推注性能、體外降解性能、使用劑量/頻率等性能進行研究：
提供透明質(zhì)酸鈉分子量和分子量分布的研究資料；
終產(chǎn)品中凝膠粒徑分布的研究資料和質(zhì)控資料（包括制粒工藝各參數(shù)對最終凝膠粒徑分布的影響程度和最終確定依據(jù)）；
凝膠注射后達到膨脹平衡所需時間以和膨脹倍數(shù)的研究資料以及顯微鏡下粒狀凝膠與非粒狀凝膠（溶液）膨脹后的對比照片；
交聯(lián)前透明質(zhì)酸鈉中間品的質(zhì)控資料；
凝膠與添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉溶液比例的研究資料。
提供降解周期和降解產(chǎn)物及體內(nèi)代謝情況的相關(guān)研究資料。降解周期指產(chǎn)品在人體內(nèi)降解的整個周期?？赏ㄟ^產(chǎn)品在動物體內(nèi)的降解試驗來間接研究產(chǎn)品在人體內(nèi)的降解周期，但需提供相關(guān)依據(jù)。
●若通過體外的降解試驗反應(yīng)體內(nèi)降解性能，需提供相關(guān)依據(jù)和研究資料：
生物安全性研究重點關(guān)注動物源性材料的病毒滅活/去除驗證，重組人源化膠原蛋白的免疫原性研究，微生物發(fā)酵法的菌株等安全性資料；
以無菌形式提供的產(chǎn)品，需明確滅菌方式，提供滅菌確認報告。
提供產(chǎn)品有效期的確定依據(jù)（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗證資料。對于進行化學(xué)交聯(lián)或半交聯(lián)（修飾）的透明質(zhì)酸鈉，穩(wěn)定性驗證資料中還應(yīng)包括交聯(lián)程度、推擠力和粒徑分布的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
●對于進行化學(xué)交聯(lián)或半交聯(lián)（修飾）的透明質(zhì)酸鈉，至少提供：
交聯(lián)原理、交聯(lián)程度的研究資料（包括交聯(lián)工藝各參數(shù)如溫度、pH值、交聯(lián)劑加入比例、透明質(zhì)酸鈉初始濃度、初始分子量等對最終交聯(lián)程度的影響程度和最終確定依據(jù)。）和質(zhì)控資料（包括具體交聯(lián)工藝參數(shù)的實施以及實施后至少連續(xù)三批的驗證結(jié)果。）；
殘留交聯(lián)劑的人體代謝途徑，證明交聯(lián)劑殘留量可接受的支持性資料；
對于交聯(lián)劑去除工藝的描述及其質(zhì)控資料（包括該工藝對凝膠應(yīng)用的均勻性）。
2.7生物相容性
產(chǎn)品屬于無源植入器械，通過注射方式植入人體皮膚真皮組織，與人體的組織持久接觸。需依據(jù)GB/T 16886系列標準進行生物相容性評價，生物學(xué)評價終點包括：細胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急毒、亞急毒、亞慢、慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性等。
2.8生產(chǎn)工藝
詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。
04法規(guī)依據(jù)
●透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則。
●質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則。
●重組人源化膠原蛋白原材料評價指導(dǎo)原則。
●整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料技術(shù)審評要點。
●YY T 0962整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。
●YY/T 1888 重組人源化膠原蛋白。
●YY/T 0484 外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠。
●YY/T 0308 醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
